AT343105B - Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-derivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen tricyclischen Verbindungen. 



  Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenderivaten und ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit zumindest einem der 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenderivate und ihren nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salzen als einem aktiven Ingrediens, und die Verwendung 
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    Aminoalkyl-9, 10-dihydro-9, lO-methanoanthracenderivateführt,   doch erschien weder ein Bericht über die Synthese von 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenderivaten   noch   die pharmakologische Untersuchung von 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracenderivaten. 



   Man fand nun, dass neue   9-Aminoalkyl-9,   10-dihydro-9, 10-methanoanthracenderivate der folgenden Formel (I) und ihre nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze charakteristisch verschiedene pharmazeutische Eigenschaften besitzen : 
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 worin 
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    CC4) alkyl   bedeuten, oder, wenn sie mit dem angrenzenden Stickstoffatom zusammen genommen werden, bedeuten sie einen   5- bis 7-gliedrigen,   Stickstoff enthaltenden heteroeyelischen Ring, der ein zusätzliches Hetero-Atom enthalten kann. 
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    Bezeichnungen"Ct-C-Alkyl"bedeutet   eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen   (z. B.   Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,   n-Butyl,     sek. Butyl,   Isobutyl).

   Der Ausdruck "C3-C4-Alkenyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Propenyl oder Butenyl. 



   Der Ausdruck "C3-C4-Alkinyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl. Der Ausdruck "C3-C6-Cycloalkyl (C1-C3)alkyl" bedeutet eine gerade oderver- 
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 z. B.heterocyclischen Ring sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Thiomorpholin. 



   Die nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze der 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenderivate (I) können die organischen und anorganischen Säureadditionssalze davon umfassen, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Acetat, Oxalat, Citrat, Tartrat,   Succinat,   Fumarat und Lactat. 



   Die 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenderivate (in der Folge als   9- Aminoalkylmethano-   anthracenderivate bezeichnet) (I) sind gekennzeichnet durch ihre an der 9-Position des   9, 10-Dihydro-9, 10-     - methanoanthracenskelettes   vorhandene Aminoalkyl-Seitenkette. 



   Obwohl viele dibenzotricyclische Verbindungen bekannt sind und einige davon nun in der Klinik als Medikamente, insbesondere als psychotrope Drogen Verwendung finden, wurde keine dibenzotricyclische Ver- 

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 bindung mit einem 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracenring als das dibenzotricyclische Skelett für einen solchen Zweck verwendet.   DerZugang   zu den 9-Aminoalkylmethanoanthracenderivaten (1) konnte durch die erfolgreiche Synthese des Zwischenproduktes mit Schlüsselfunktion   erreicht werden :

   9-Formyl-9, 10-dihydro-     - 9, 10-methanoanthracen   mit folgender Formel 
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Die 9-Aminoalkyl-methanoanthracenderivate (I) sind neu und zeigen charakteristischerweise eine grosse Vielzahl von wertvollen pharmakologischen Aktivitäten, insbesondere auf das Zentralnervensystem und auf das autonome Nervensystem. Insbesondere die 9-Aminoalkyl-methanoanthracenderivate   (I),   worin A Methylen ist, das durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert werden kann, zeigen eine verstärkende 
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 auch als bedeutende Tranquilizer. 



   Die 9-Aminoalkyl-methanoanthracenderivate (I), worin A Äthylen ist, das durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert werden kann, zeigen potente anti-histamine,   anti-cholinergische-und   anti-Seroto-   nin-Aktivitäten.   Sie zeigen auch anti-Tetrabenazin-Aktivität. Daher sind sie als   Anti-Histamin-Drogen   und Anti-Allergie-Drogen geeignet. 



   Die 9-Aminoalkyl-methanoanthracenderivate   (I),   worin A C3-C4-Alkylen oder C3-C4-Alkenylen bedeutet, zeigen eine kräftige anti-Tetrabenazin-Aktivität. Sie zeigen auch eine   Norepinephrin-potenzierende   Wir- 
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 erpin-, anti-Histamin-, anti-cholinergische und anti-Serotonin-Aktivitäten. Weiters er-deutet, bevorzugt. Insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen der Formel   (1),   worin   R1   und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl bedeuten und A Propylen oder Propenylen ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, worin A Propylen, Ri Wasserstoff oder Methyl und   R2   Methyl bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Aminoalkyl-methanoanthracenderivate (1) und   ihrenicht-toxischen   pharmazeutisch akzeptablen Salze können oral oder parenteral bei einer Dosierung von im allgemeinen 5 bis 500   mg/menschlichem   Körper, vorzugsweise 25 bis 500 mg/menschlichem Körper (etwa 60 kg Kdrpergewicht/Tag) in Form von konventionellen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. 
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 xischen pharmazeutisch akzeptablen Salze entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Adjuvantia   (z. B. Stärke,   Lactose, Talk) auf herkömmliche Art hergestellt werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein   9, 10-Dihydro-9, 10-methanoanthracen-De-   rivat der allgemeinen Formel 

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 worin A die obige Bedeutung hat und X eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
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 worin R1 und   R2   jeweils die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Äther   (z. B. Diathylather, Dlisopropylather,   Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyl-   äther), Alkohole (z. B.   Methanol, Äthanol, Isopropanol),   aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B.   Benzol, Toluol), Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Pyridin in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basischen Reak- 
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   B.carbonate   (z. B. Natriumbicarbonat), Natriumamid,   usw. Die Reaktionstemperatur kann von Eiskühlung bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionssystems in einem geschlossenen oder offenen System variiert werden. 



   Vorzugsweise wird ein Methanoanthracen-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin A und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel   (IM,   in welcher   R1   und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz übergeführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert :   EineMischungvon 9-'y-Chlorpropyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracen   (50 mg) und   Piperidin (0, 1   ml) wurde bei 100 C 3 h lang erhitzt.   Die R eaktions mischung   wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, was   9-y-piperidinopropyl-     - 9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracen   ergab, das in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde. 



   Fp. 280 bis   283 C.   



   Das   Ausgangs-9-y-chlorpropyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracen   wurde durch   Umsetzung von 9-y-     - hydroxypropyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracen   mit Thionylchlorid in Benzol hergestellt. 



   Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt :   9- Aminomethyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp.    > 3000C ;  
9-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid, Fp. 281, 5 bis   283 C ;  
9-Dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid, Fp. 257 bis 2590C ; 
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10-dihydro-9, 10-methanoanfhracenhydrochlorid,9-Cyclopropylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid, Fp. 240, 5 bis 243, 50C ; 
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    10-dihydro-9, 10-methanoanthracenhydrochlorid,9-3-N,     N-Dicyclopropylmethyl-aminoäthyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 137   bis 1400C ;

     
9-ss-Allylaminoäthyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid, Fp. 242 bis 2430C ;   9-ss-Benzylaminoäthyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 233 bis 2350C ;   9- ss- Morpholinoäthyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 263 bis 2640C ;   9-&gamma;-Aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 2750C ;   9-&gamma;-Methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydroxhlorid,   Fp. 259 bis 2600C ;   9-&gamma;-Methylamino-&alpha;-propenyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 244 bis 246 C ;

     9-&gamma;-Dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 247 bis   247, 5 C ;   
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    10-dihydro-9, 10-methanoanthracenhydrochlorid,9-&gamma;-sek.Butylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid,   Fp. 217 bis 2190C ;   9-&gamma;-N-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid,   
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 ;PATENTANSPRÜCHE- 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   9-Aminoalkyl-9, 10-dihydro-9, 10-methanoanthracenderivatender   allgemeinen Formel 
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 und ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin A   -C-Alkylen   oder C3-C4-Alkeny- 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> mel EMI5.1 worin A die obige Bedeutung hat und X ein Halogen- oder Sulfonyloxygruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI5.2 EMI5.3