DE2157424A1

DE2157424A1 - N,n'-disubstituierte cyclische diamine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2157424A1
Application number: DE2157424A
Authority: DE
Inventors: Istvan Dr Boksay; Alfons Dr Dipl Chem Soeder; Rolf-Ortwin Dr Weber
Original assignee: Chemische Werke Albert
Current assignee: Hoechst AG Werk Kalle Albert
Priority date: 1971-11-19
Filing date: 1971-11-19
Publication date: 1973-05-24
Also published as: US4374990A; DE2240665A1; NL170147C; DE2157424B2; ES408565A1; JPS5519219B2; JPS5760350B2; CH592080A5; SE408423B; CH612430A5; BE791501A; DE2157424C3; NL170147B; CH613202A5; AT327203B; DE2240665C2; CH590265A5; JPS5440555B2; JPS5253872A; GB1407854A

Description

CHEMISCHE WERKE ALBERT, Wiesbaden-Biebrich, Alberts tr .10-14

PATENTANMELDUNG

Ν,Ν'-disubstituierte cyclische Diamine und Verfahren zu deren Herstellung

Einige monoacylierte cyclische Diamine und ihre chemotherapeutische Wirksamkeit sind bekannt. Sie haben z. B. gegen Parasiten Bedeutung erlangt. So wird 4-MethylpiperazincarbonsSure-(l)-diäthylamid-citrat mit -Erfolg gegen Filarien- und Dictyocaulus-Infektionen, das Methyl-4-(ß, ß, ß-tris-(4-chlor-phenyl)-propionyl)-piperazin gegen Lanzettegelinfektionen und die PiperazindithiooarbonsMure-(l) gegen Ascariden eingesetzt.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Basis an N,N'-disubstitulerten cyclischen Diaminen für therapeutische Zwecke durch therapeutisch wirksame N,N'-disubstituierte cyclische Diamine der Formel (I) erweitern l*ißt (siehe Formelblatt), worin _

hydrierten

R^ einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls'heterocyclischen Rest mit 4 bis io C-Atomen im Ringsystem, das gegebenenfalls mindestens teilweise hydriert und/oder durch Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-,-Nitro-,

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— P —

Amino- oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist und in dem ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom vorhanden ist,

X Sauerstoff, Sohwefel, oder eine NH-Gruppe,

Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengruppe auch gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,

Rp einen ein- oder mehrkernigen carbo- oder heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, wobei der Rest gegebenenfalls zumindest teilweise •hydriert ist und/oder mindestens einfach durch Nitro-, Halogen-, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, ferner. Trifluormethyl-. Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkoxy-, oder Aminogruppen substituiert ist,

R, ein oder zwei Substituenten in Form von Alkylgruppen mit 1 oder 2 C-Atomen oder von Phenylgruppen und

r- durch
η 2 oder 3 bedeuten,]oder/Säure-Additionssalze dieser VerbindungenJDiese Verbindungen sind vor allem wegen ihrer psychotherapeutischen Wirkung interessant.

In den Verbindungen der Formel (1) kann R, einen einkernigen, fünf- oder sechsgliedrigen Rest mit 4 oder 5 C-Atomen

BAD

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im Ring bedeuten. Sowohl die ein- als auch die mehrkernigen Reste R.. können einen oder mehrere der obengenannten Substituenten aufweisen. Geeignete Reste R-sind beispielsweise Furyl-, Dihydrofuryl-, Tetrahydrofuryl-, Benzofuryl-, Dihydrobenzofuryl-, Pyryl-, Dihydropyryl-, Tetrahydropyryl-, Pyronyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Dihydropyridyl-, Piperidyl-, Chinolyl-, Dihydrochinolyl-, Tetrahydrochinolyl-, Isochinolyl-, Dihydroisochinolyl- und Tetrahydroisochinolylreste, vorzugsweise jedoch Reste der Formel (IX) (siehe Formelblatt).

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y ein unverzweigter Alkylenrest mit einem od,er zwei C-Atomen oder ein durch eine Phenylgruppe substituierter ^: Alkylen-, vorzugsweise Methylenrest.

Der cyclische Rest R₂ kann aromatischer Natur oder cycloaliphatisch sein. Wenn Rp ein heterocyclischer Rest ist, kann er ein fünf- oder sechsgliedriger Ring sein. Geeignete Gruppierungen R₂~^Y sind beispielsweise Benzyl-, Cyclohexylmethyl-, Diphenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthyl-(2)-,Phenylpropyl-(2)-, Tetrahydronaphthylmethyl-, Indanylmethyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-,Thenyl-, Chinolylmethyl- bzw. eine Pyridylmethylgruppe, die ihrerseits die oben aufgeführten Substituenten tragen können.

Wenn die erfindungsgemäßen cyclischen Diamine in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren

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vorliegen, sind sie zweckmäßig Säureaddukte einwertiger Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, aber auch Salze mehrwertiger Säuren, z. B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure sind als Addukte geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. von deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) ein N-substituiertes cyclisches Diamin der Formel fe (III) (siehe Formelblatt) mit einer Carbon- oder

Thiocarbonsäure der Formel (IV) (siehe Formelblatt) in Gegenwart von die Carbamidbindung fördernden wasserabspaltenden Substanzen bzw. mit einem entsprechenden Säurederivat in Form von Anhydriden, -halogeniden, -estern, -amiden, -aziden ohne die wasserabspaltenden Substanzen umgesetzt wird, wobei in den Formeln (III) und (IV) Y, R₁, R₃, R, und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff, oder bei Umsetzung der Carbon- bzw. Thiocarbonsäure (IV) auch eine die Carbamidbindung aktivierende Gruppe in Form einer Phosphorigsäureestergruppe, einer Acylgruppe * oder einer Phenoxycarbonylgruppe bedeuten, oder

b) daß in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsäure bzw. deren Derivat eingesetzt wird, worin X Sauerstoff ist

und daß das in Form einer Acylverbindung erhaltene Reaktionsprodukt darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung, e. B. durch Erhitzen, zu einer Thioacylverbindung umgesetzt wird, oder

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c) daß ein Amino-Magnesiumhalogenid der Formel (V) (siehe Formelblatt) zunächst mit.einem Nitril der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einer Verbindung der Formel (I), worin X eine NH-Qruppe, Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und Y, R₁, Rp und η die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

d) daß ein N-Monoacyldiamin der Formel (VII) (siehe Formelblatt) mit einem Carbo- oder Heterocycloalkyl-halogenid der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) zu einer Verbindung der Formel (I) umge-

■ setzt wird, worin die Reste R₁, R₂, R,, X, Y und η die obengenannte Bedeutung haben, oder

e) daß ein N-substituiertes cyclischen Diamin der Formel - (III) mit einem Balogenid einer Carbonsäure der

Formel (IV) in einer Lösung von Dimethylformamid umgesetzt wird, oder

f) daß ein Salz einer Dithiocarbaminsäure der Formel (XII), wobei der an die -CSSH-Qruppe gebundene Rest der Säure identisch ist mit dem das basische Ammoniumsalz bildenden Rest, mit einem Carbonsäurenitril der Formel (XII), wobei in den Formeln (XII) und (XIII) R₁, R₂, R, und Y die obige Bedeutung haben und Z Wasserstoff ist, bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck zu einer Verbindung der Formel (I), worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt wird, oder

-6- ■

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g) daß ein Dithiocarbonsäureester der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (III), wobei in den Formeln (III) und (XIV) R₁, R₃, R₃ die obige Bedeutung haben, Z Wasserstoff und R₁. einen Alkylrest mit 2 bis 18, vorzugsweise bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 10 C-Atomen im Ringsystem bedeuten, durch Esteraminolyse unter Abspaltung des entsprechenden Mercaptane zu Verbindungen der Formel (I), worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt werden,

worauf gegebenenfalls die erhaltenen Produkte mit geeigneten Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

a)
Bei der Umsetzung* kann man als Reaktionspartner die freien Säuren und die freien Amine verwenden. In diesem Fall wird in Gegenwart der die Carbamidbindung fördernden Substanzen gearbeitet. Jedoch ist es auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner, also die Säure- oder die Aminkomponente in ihrer aktivierten Form, nämlich in Form der genannten Säure- bzw. Aminderivate zu verwenden. Bei Verwendung der Carbonsäurehalogenide wird vorteilhaft in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Picolin, bzw. mit einem äquimolekularen Überschuß des cyclischen Diamine, in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, oder Xylol, bei einer Temperatur von 15 bis 50⁰C, vorzugsweise bis 25 ⁰C gearbeitet. Die Reaktion läßt sich nach Bedarf aber auch bei höheren Temperaturen durchführen. Die als Carbon- bzw. Thiocarbonsäurederivate verwendeten Ester haben zweckmäßig Estergruppen mit bis zu Ί C-Atomen.

Nach einer Ausfuhrungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung b) in einem inerten Lösungsmittel mit Di-phosphor-

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pentasulfid, gegebenenfalls im Gemisch mit Alkali-, insbesondere Kaliumsulfid, zur Thioaeylverbindung. Dies kann beispielsweise in Toluol, Xylol oder Pyridin als Lösungsmittel erfolgen, wobei ein Zusatz von Erdalkalicarbonaten oder -oxyden die' Ausbeute erhöhen kann. Es ist auch möglich, als Schwefelverbindung z. B. Aluminiumsulfid, vorzugsweise in Gegenwart von Kristallwasser enthaltenden Salzen, zu verwenden.

Wenn das erfindungsgemäße Verfahren vom Typ d) durchgeführt wird, läßt sich die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Xylol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 80 bis 150 ° C durchführen. Auch bei dieser Ausführungsform werden zweckmäßig die obengenannten Alkalicarbonate oder tertiären Amine bzw. ein der umzusetzenden Aminmenge äquimolekularer Überschuß des zu alkylierenden Amins zum Abfangen der Säure verwendet. Es ist aber auch möglich, die Reaktion d) bei tieferen Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur durchzuführen.. Dies ist insbesondere der Fall, wenn als Verbindungen der Formel (VIII) Jodide oder Chlormethylthiophen eingesetzt werden.

Gemäß der Ausführungsform e) des erfindungsgemäßen Verfahrens, die im Hinblick auf die Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden eine spezielle Abwandlung der Ausführungsform a) darstellt, kann das Produkt auch als Säurefänger dienen, wobei in einer Stufe gleichzeitig das Hydrohalogenid gebildet wird.

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Ein weiterer Vorteil dieser Ausftlhrungsform e) ist die erhebliche Reinigungswirkung des Dimethylformamids. Die Isolierung des Produkts kann auf übliche Weise,z. B. durch Eindampfen oder Ausfällen erfolgen. Geeignete Fällungsmittel, in denen das Reaktionsprodukt schwer- bzw. unlöslich ist, sind Methyläthylketon, Diäthylather, Diisopropylather, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, ein- oder mehrwertige Alkohole mit 1 bis 9 C-Atomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, die Propanole, Butanole, Pentanole, Hexanole, Octanole und Nonanole, und gegebenenfalls auch Wasser, vorzugsweise jedoch Aceton. Je nach der chemischen Natur der eingesetzten Reaktions-■ komponenten und/oder der Reaktionsprodukte wird man diese Pällungsmittel variieren, wobei auch andere übliche Lösungsmittel als Pällungsmittel verwendbar sind, sofern die Reaktionsprodukte in diesen nur un- bzw. schwerlöslich sind.-

Als Säurehalogenide kommen vor allem die Chloride und/ oder die Bromide in Frage. Die nach der Ausfuhrungsform e) primär anfallenden Salze können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch doppelte Umsetzung, in andere Säureadditionssalze übergeführt werden.

I Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, daß weitere Anteile des Produktes aus der anfallenden Mutterlauge, z. B. durch bloßes Einengen und/oder durch Zusatz von weiterem Pällungsmittel und/ oder einer der Reaktionskomponenten gewonnen werden können.

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-Q-

Das Verfahren gemä3 der Ausführungsform f) wird im allgemeinen unter erhöhtem Druck bei etwa 100 bis 250, vorzugsweise bis zu l60° C durchgeführt. Für die Verbindungen der Formel (XII) wird Benzylpiperazin-DithiocarbaminsSure mit dem entsprechenden Amin vorzugsweise verwendet. Als bevorzugte Reaktionskomponente XIII verwendet man gewöhnlich Cumarilsäurenitril (siehe Gleichung (1) des Formelblattes).

Die Umsetzung g) wird gewöhnlich unter vermindertem Druck bei langsamer Temperatursteigerung bis auf etwa 150, vorzugsweise auf 100° C durchgeführt. Es ist aber auch möglich, unter Normaldruck zu arbeiten. Besonders vorteilhafte Ausgangsstoffe sind die Dithioester niedriger Mercaptane, insbesondere von Methylmereaptan wegen dessen leichter Flüchtigkeit. Dadurch kann das bei der Umsetzung entstehende Mercaptan besonders leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden (siehe Gleichung (2) des Formelblattes). Bevorzugte Reaktionspartner für diese Ausftihrungsform sind Dithiocumarilsäure-methylester und Benzylplperazin, die unter Methylmercaptanabspaltung miteinander umgesetzt werden.

Außer den angegebenen bevorzugten Reaktionskomponenten können jedoch auch andere Verbindungen der angegebenen Formeln zur Umsetzung kommen.

Nach dem erfindungsgemäöen Verfahren werden hohe Ausbeuten erhalten, die z. B. bis Über 95 t ansteigen können .Die Reaktionen vom Typ a) und e) sind im allgemeinen besonders leicht technisch durchführbar, weil

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sie besonders glatt und in besonders guter Ausbeut2 1 57424 verlaufen. So ist keine zusätzliche säureabfangende Substanz erforderlich, das Molverhältnis der Komponenten kann 1:1 gewählt werden - es sind jedoch auch andere Molverhältnisse, z. B. 3:1 bis 1:3, vorzugsweise 1,5*1 bis 1:1*5 möglich -, etwa vorhandene Lösungsmittel können wiederverwendet werden und die Reaktionskomponenten sind günstig verfügbar.

^: V-

Pur die Umsetzung a) unter Verwendung von Carbonsäuren der Formel (IV), worin X * 0 ist, kommen als wasserabspaltende, die Carbamidbindung fördernde Substanzen vor allem Carbodiimide, z. B. Dieyclohexylcarbodiimid, 1— Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid, N-(3-DimethylaminopropyD-N'-äthylcarbodiimid-hydrochlorid, Di-p-tolyl-earbodiimid, Diisopropylcarbodiimid sowie Diäthylcyanamid in Präge. Weiterhin sind sowohl Pyrophosphite, wie Bis-o-phenylenpyrophosphit, Tetramethylpyrophosphit, Diäthyläthylenpyrophosphit als auch Acetylene wie A* thoxy acetylen, geeignet. Diese Substanzen sind zweckmäßig im Molverhältnis 1:1 bis 1:1,5 zu dem jeweiligen Reaktionsparther, d. h. dem Diamin bzw. der Säutfekomponente, vorhanden. Dieser Bereich kann zuweilen auch Überoder unterschritten werden, jedoch liegen die optimalen 'Bedingungen innerhalb dieses Bereichs.

Gemäß der Umsetzung a) eignen sich anstelle der freien Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren auch deren Halogenide oder Ester, z. B. Alkylester, Phenylester oder Ester von N-Hydroxypyridin, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxysuccinimid. Die für die Umsetzung a) ebenfalls geeigneten Carbonsäureamide lassen sich z. B. durch Umsetzung von Carbonsäuren und Ν,Ν'-Carbonylimidazol oder Ν,Ν'-Carbonyldi-s-triazin in Gegenwart wasserabspaltender Agentien herstellen.

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Die nach der Arbeitsweise a) geeigneten cyclischen Diamine der Formel (III) sind beispielsweise N-Benzylpiperftzin bzw, -homopiperazin, N-Benzyl*- N^r-acylpiperazin, wie N-Benzyl-N'-formylpiperazin, N-Benzyl-N¹-phenoxycarbonylpiperazin, N-Benzyl-N'-phosphorigsäurediesterpiperazin sowie die jeweils entsprechenden Homopiperazinverbindungen.

Die genannten Phosphor enthaltenden Amine lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Diäthylchlorophosphonit oder Xthylenchlorophosphit und entsprechenden Aminen, die Phenoxy-carbonylamine durch Umsetzung von Benzylpipdrazin mit Bis-(2,ll-dinitrophenyl)-carbonat herstellen. Die obengenannten Phosphor enthaltenden Amine sind anhand zweier Verbindungen in Formeln (X) und (JCI) (siehe Formelblatt) dargestellt.

Ein Vorteil des Verfahrens d) ist die verhältnismäßig günstige" Eagerbeständigkeit der Piperazide.

Mit Hil-fe der Dünnschicht-Chromatographie kann die Umsatzentwicklung verfolgt und die Synthese bei optimaler Ausbeute abgeschlossen werden. Die hierbei gewonnenen R_f-Werte dienen zugleich zur Charakterisierung und Definition der neuen Diamine, wobei man unter R_f-Wert den Wert versteht, den man erhält, wenn man den Abstand zwischen dem Startpunkt der Substanz und dem Fleckenmittelpunkt durch den Abstand zwischen Startlinie und der

dividiert.

Geeignete cyclische Diamine gemäß Formel (III) sind beispielsweise Aralky lpiperazine oder Aralkylhoraopipe·* razine, wie Benzylpiperazin, Phenyläthylpiperazin, Phenyläthyl-S-pipera'zin, Phenylpropyl-2-piperazin,

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Tetrahydronaphthyl-methylpiperazin, Indanylmethylpiperazin, Diphenylmethylpiperazin, Naphthylmethylplperazin sowie die jeweils entsprechenden Homopiperazinverbindungenj ferner Cycloalkyl-alkylpiperazine, wie Cyclopentylmethylpiperazin, Cyclohexylmethylpiperazin, Cyclopentyläthylpiperazin, Cyclohexyläthylpiperazin sowie die entsprechenden Homopiperazinverbindungen; ferner Heteroalkylpiperazine bzw. -homopiperazine, wie Furfurylpiperazin, Tetrahydrofurfurylpiperazin, Thenyl-piperazln, Pyridylmethylpiperazin, Chinolylmethylpiperazin, Isochinolyl^ftp^razin, Piperidyl-methylpiperazin sov/ie die entsprechenden Homopiperazinverbindungen, ferner jeweils im aromatischen Kern halogenierte, nitrierte, alkylierte, alkoxylierte oder OH-Derivate der obengenannten Verbindungen.

Geeignete Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren der Formel (IV) sind beispielsweise Furanearbonsäure, Dihydrofurancarbonsäure, Tetrahydrofurancarbonsäure, Pyran-, Dihydropyran-, Tetrahydropyran-carbonsäure, Cumarilsäure, Dihydrocumarilsäure, Thlophencarbonsäure, Dihydrothiophencarbonsäure, Pyrrolcarbonsäure, DihydropyrrolcarbonsHure, Pyrrolidincarbonsäure, Pyridincarbonsäure, Piperidir^ ui^OT·^^ rid inc ar bons Mure bzw. die entsprechenden Thiocarbonsäuren der vorstehenden Verbindungen bzw. die Substitutionsprodukte der obengenannten Säuren mit den-unter R, beschriebenen Substituenten.

Anstelle der Säuren kann jeweils unter den gesonderten Bedingungen des Verfahrens a) auch das entsprechende

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Säurehalogenid, vorzugsweise das Bromid oder Chlorid, oder die entsprechenden Alkylester von Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl-, Äthyl-ester oder dergleichen verwendet werden.

. Als Reaktionskoraponente für die Umsetzung der Acylverbindung zur Thioacylverbindung gemäß Verfahren b) ist als Schwefelverbindung insbesondere Diphosphorpentasulfid geeignet.

Für die Arbeitsweise c) kommen als Amin-Bausteine für das Amino-magnesiumhalogenid beispielsweise die genannten Piperazine bzw. Homopiperazine in Präge. Als cyclische Amino-Magnesiumhalogenide gemäß Formel (V) eignen sich vor allem die Bromide und Chloride. Diese Reaktion ver-? läuft in der Regel in ätherischer Lösung, aus der 'anschließend auf übliche Weise die gewünschte Verbindung freigesetzt wird. Geeignete Nitrile der Formel (VI) sind beispielsweise die Nitrile der vorgenannten Säuren.

Wenn Monoacylamine der Formel (VII) gemäß der Arbeitsweise d) umgesetzt werden, wird man beispielsweise von den Piperaziden bzw. Homopiperaziden der vorgenannten Carbon- bzw. Thiocarbonsäuren ausgehen.

Wenn man z. B. als erfindungsgemäße Verbindung N-Benzylcumarilsäure-piperazid erhalten will, kann diese Substanz nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Gemäß Verfahren a) werden beispielsweise Cumarilsäure und

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Benzylpiperazin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Anstelle der Säure kann auch das entsprechende Chlorid oder der entsprechende Methylester umgesetsb werden. Nach dem Verfahren d) wird Cumarilsäurepiperazid mit Ben 2ylchlorid umgesetzt.

Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise solche gemäß Formeln 1 bis 44 (siehe Tabelle 2). Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen wurde auf verschiedene Weise, nämlich durch den Schmelzpunkt, durch Dünnschicht-Chro-natographie, UV- und IR-Spektroskopie bestimmt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls auf beigefügtem Formelblatt angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wervolle therapeutische Eigenschaften. Sie können beispielsweise als psychotherapeutische Heilmittel, welche relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen,aurch welche die therapeutische Anwendungsbreite anderer Heilmittel, elngeent wird> verwendet werden. t^f* "^Tc^d π fr" in therapeutisch interessanten Dosen weder eine Sedation noch eine zentrale Erregung. Durch diese Verbindungen wird das vegetative Nervensystem praktisch nicht beeinflußt. Herzsehädigende Wirkungen treten nicht auf. Damit unterscheiden sie sich vorteilhaft von den vergleichbaren bekannten antidepreasLven Substanzen. Hingegen weisen verschiedene Verbindungen auch schmerzstillende, entzündungshemmende, krarnpflösende, gefäßerweiternde sowie Antifieberwlrkungen auf. Ferner zeigen die Verbindungen wegen ihrer niedrigen Toxizität gute Verträglichkeit. Die Stabilität der zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen erlaubt die Herstellung von Arzeimlttelzubereitungen, z. B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung.

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Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischung passender und verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, ζ. B. Natriuiibicarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Suspensionen.

Vergleichsversuche

Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemä3en Substanzen ' wurde mittels des Reserpin-Antagonismus ■ (B. Rubin u. a.

"J. Pharmacol, exp. tferap." Band 120 (1957) Seite 125) "und durch ir

die Beeinfluiung des KampfνerhaItens von Kampfmäusen in der

Versuchsanordnung von G. Y. Yen u. a. (Arch. Int. Pharnacodyn Band 123 (1959\ Seite 179) geprüft. Dabei wurde dem Versuchstier zunächst Reserpin als Dämpfungsmittel verabreicht, -wodurch der Stoffwechsel verringert wird. Darauf wurde die Testsubstanz als Antagonist verabreicht und die Aufhebung der Reserpin-Wirkung · anhand der Veränderung der Ptosis (Augenlid) beobachtet. Die erhaltenen Werte sind der nachstehenden Tabelle 1 zu entnehmen.

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TABELLE

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- 16 -

Substanz-

Nr.

Einfluß auf Reserpin-Ptosis in I 1 h nach 25 mg/kg Substanz per os

^LD50
mg/kg i.p.
Maus

5
10

2Ü
22
43

-50

-22 -50 -54

-32 -23 -49

5-(3^f-Dimethylamino- -76

propyl)-10, ll-dihydro-5 ll-dibenz- b,f -azepin-hydrochlorid

(Vergleichssubstanz) 320

(2050 per os)

1000-1500 100-250

100-250 (1980 per os)

100-150 ' 250-500 100-250

130
(380 per os)

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Aus der Tabelle Ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ■fadex aufweisen als die Vergleichssubstanz, die zwar eine hohe Wirksamkeit, aber auch eine hohe Toxizltät zeigt.

Die erfindungsgemäSen Verbindungen wurden außerdem auf ihre Wirksamkeit In bezug auf den Koronardurchfluß, auf das Herzmeehanogramm und auf ihre spasmolytische Wirkung geprüft. Die zuletzt genannte Prüfung wurde am Isolierten Meerschweinchendarm nach R. Magnus (^MPflügers Archiv" Band 102 (1904) Seite 123) vorgenommen. Hierbei .,wurde die spasmoly tische Wirkung jeweils gegenö&efywcetylcholln-1 *

'-\ 10"⁷ g/ml Histamin und lO'^mg/ml Bariumchlor%ά ermittelt und die effektive Dosis (EDj-q) InAig/ml zusammengestellt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle la ersichtlich. Zum Vergleich Ist auch die Wirkungsweise des Handelsproduktes Imlpramin als Vergleichssubstanz aufgeführt.

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TABELLE la Jj.

Substanz Dosis in KoronardurchfluS Wirkung auf das Herz- Spasmolytische Wirkung

*' /"« Szrferun« Dauer «ehanogran«,₊) *—>er

■ ■ * min. Acetylcholin Histamin BaCl«

ED₅₀ tn^g/ml ^Λ

Verffleichssubstanz

Iwipramin 10 +I9/-I8 0,5/21 - 0,01-0,1 0,001 0,1-1,0

20 H-28/-29 0,6/26 50 +84/-22 -/> 10 —

BBh 4^B> H& BBB ^BB W ^ΛΛ ^HB W flp 4Ht BB flMB jBB W IM' BB> MA ^BV BB 4|V W MV W MB 4MB W W 4Bi ■■) AV flBl MV^ ^Mi ^Mf 4MB flttl ■■ ^g^ dBB ■■■ ^Bb ^BB BHU ^^B B^B BMl ^^B tt^^^^B* βΒι¹ BBt B^B' ^^B ^^> ^_^ ^_^ ^^^ ^^b ^^h ^^h B^ ^^k ^^h ^^h ^^b ^^b ^^b ^^H ^^H ^^a ^^B ^^m ^^K ^^b ^^m ^^a ^^k ^^h ^^H ^^b ^^B ^^u ^^ ^^h ^^ ^^ ^^λ ^^k ^^k ^^h ^^b ^^b ^^B ^^k ^^^ ^^A ^^_ ^^V ^^M ^^^ ^^

Erflndungs- JJ

gemMBe

Substanzen

1 10 ., +10 0,5 0 10 1-10 1-10

30 +38 1,0 ·

_ra 100 +120 26,0

O 2 > 1 1-10. 1-10

1*1 4BV B^B ^^B BIBt BB ^Bi BP BB B^ B^ BBk 4M BV ^^B βΒί BBs βΜΙ BBI ^^V ^^B ^Hi BB MB ^B* BBl ^B# BBJ ^QB B^p ^^V B^B BBi ^^B ^^B BBH BB> Vvt ^^B flBv B^B ^^v BBB ■■► V^B ^HVB BBl ^^Bl BBI ^^B ■■■ S^^ BBw #■■ B BB* BpV VB BW ^^B ^WB BB> BB ^B· ^B^ ^^B S^v BnW VpB "O· Vl ^^B MB> ^^· ^^β ^^· ^*^ ^eB* ^Ma ·■■ ^eB ^eP ^PW ^eP Bl ^^B" ·■■ ^^β ·ρ^ M ^^^ ^B* *Β·1 9Λ ^^P BBI

^ 16 0 0 ■

10 30

6 30

30 100

10

+8 +25

+18 .±21.

+13 +21

+90

1,0 1*0

20	10 50	+25 +50	3	1	0,3
21				ο,ι ■.	0
24			'jo /	0

8,0 .§1*2.

1-10

= 25 % = 50 -ii = praktisch keine Wirkung

Wie aus den Tabellen ersichtlich, zeigt die Vergleichssubstanz bei der Koronargefäöwirkung zwar zunächst eine kurzfristige Steigerung, die dann jedoch in eine langfristige Verengung umschlägt und damit eine Herzschädigung zur Folge hat.

Im Gegensatz dazu zeigen erfindungsgemäße Verbindungen^ ■«■of e—tn ke 1 ne» -8 t Verengung der Koronargef äße, sondern nur eine Erweiterung.

Bei der Wirkung auf das Herzmechanogramnr zeigt die Vergleichssubstanz bei einer Dosis von 10 bzw. 20yu-g eine Herabsetzung der Herzmuskelkraft von 25 % und bei einer Dosis von 30 Ag eine Herabsetzung von 50 %. Im Vergleich dazu weisen die erfindungsgemäßen Substanzen bei diesem Test praktisch keine Wirkung auf, mit Ausnahme der Verbindung 1, die erst bei einer Dosis von lOOitcg eine 25 £ige Herabsetzung zeigt. Da aber andererseits bei dieser Dosis gleichzeitig eine starke Erhöhung des Koronardurchflusses ohne anschließende Gefäßverringerung erhalten wird, 1st damit keine Schädigung verbunden, wie bei der Vergleichssubstanz. Die Verbindung 25 hat nur bei einer Dosis von j50i*.g eine geringe Wirkung von weniger als 25 -%. ■ - -

.Auch die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz^ ist verhältnismäßig gering.

Aus Tabelle ^J=WRKt la ergibt sich also, daß das periphere vegetative Nervensystem von den erfindungsgemäßen antidepressiven Substanzen praktisch nioht beeinflußt wird.

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Sie bewirken in therapeutischen Dosen weder eine Erregung noch eine Sedation. Außerdem hemmen sie die Agressivität der Kampfmäuse. Trotz der guten antidepressiven Eigenschaften erhält man keine unerwünschten Nebenwirkungen wie anticholinerge, Antihistamin-, sympatholytische, sympathomimetische, Antiserotonin- usw. Wirkungen.

Aus den Wirkungen der bekannten tricyclischen Verbindungen war nicht zu erwarten, daß erfindungsgemäße Substanzen neben dem Reserpinantagonismus, d. h. also einer antidepressiven Wirkung und der gleichzeitigen tranquillierenden Wirkung, nur eine schwache oder keine Beeinflussung des peripheren vegetativen Nervensystems sowie keine ungünstigen Herz- und Kreislaufwirkungen zeigen. Sie haben also ein neues Wirkungsspektrum und außerdem eine günstigere Toxizität als die Vergleichssubstanzen.

" ²¹ " BAD ORIGINAL

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Beispiel 1

N-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-N-2-methyl-5,6-dihydro-pyran-(3)-carbonyl-piperazln-hydrochlorid (Nr. 26, siehe Tabelle 2)

Eine Lösung von 43,6 g 2,4,6-Trimethylbenzyl-piperazin (0,2 Mol) in 250 ml Xylol wird mit 30,4 g fein gepulvertem wasserfreien Kaliumcarbonat (0,22 Mol) versetzt. Unter starkem Rühren werden 32,1 g 2-Methyl-5,6-dihydro-pyran-(3)-carbonsMurechlorid (0,2 M<bl) vom Siedepunkt 106° C bei vermindertem Druck von 10 mm Hg in 200 ml Xylol innerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur zugefügt. Das Reaktionsge-) misch wird 3 Stunden am Sieden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung vom Festprodukt abgesaugt und das PiItrat im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Aceton und Äther gewaschen. Die Ausbeute an dem obengenannten Hydrochlorid beträgt 68,0 g, was einer Ausbeute von 89,8 % entspricht. Zur weiteren Reinigung wird die Substanz aus Isopropanol umkristallisiert.

Die physikalischen Daten der neuen Verbindung sind unter Nummer 26 in der Tabelle 3 aufgeführt.

Auf dieselbe Weise lassen sich auch die Verbindungen N-Benzyl-cumarilsMurepiperazid (Nr. 1, siehe Tabelle 2), N-Tetrahydrofuran-(2)-methyl-cumarilsäurepiperazid (Nr.15) und N-Benzyi-thiophen(2)-carbonsäure-piperazid (Nr. 3*) und deren Hydrochloride sowie die Verbindungen Nr. 37 bis 43 (siehe Tabelle 2) herstellen.

- 22 - ■ ^ßAD

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Beispiel 2

N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid ( = Nr. 1 s. Tabelle 2)

Eine Lösung von 902,5 g (5 Mol) frisch destilliertem Cumarilsäurechlorid vom Siedepunkt 138° C bei einem Druck von 12 mm Hg in 2 Liter Benzol wird der Lösung von·-.1760 g N-Benzylpiperazin (10 Mol in 10 Liter Benzol) in einem GuB unter sehr starkem Rühren zugesetzt, damit möglichst vor dem Ausfallen des Niederschlages ein homogenes Gemisch vorliegt. Es bildet sich schnell ein dicker Niederschlag, der das Reaktionsgemisch erstarren IKSt. Es wird über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden häufig umgeschüttelt bzw. umgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Festprodukt auf einer Nutsche abgesaugt, mit Benzol und anschließend mit Aceton gewaschen. Die Festsubstanz besteht aus N-Benzylpiperazin-hydrochlorid, aus dem die Base zurückzugewinnen ist. Das Filtrat.(Benzol-Aceton-Lösung) wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Nach einem geringen Vorlauf von N-Benzylplperazin destilliert das gewünschte N-BenzylcumarilsMurepiperazid bei 220 - 270° und 0,1 Torr über, das alsbald kristallin erstarrt.

Ausbeute: 1445 g (90 % der Theorie); zuweilen kann die Ausbeute auch 95 ^ betragen.

Nach starkem Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure fällt aus der erhaltenen Lösung ein farbloser Niederschlag aus. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag auf einer Nutsche abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das N-Benzyl-cumarllsKurepiperazid-hydrochlorid kann durch Umkrietallisation aus Methanol bzw. aus Dimethylformamid-Aceton aber auch durch Vakuumsublimation gereinigt werden. Das erhaltene Produkt hat besonders vorteilhafte Eigenschaften. .

0M2Wiiee ■ ■ BAD

Ausbeutet 16OO g (fast quantitativ)

Schmp.: 2^8° unter Zersetzung (Sublimation ab ca.

170°)

Auf dieselbe Weise lassen sich auch die Säure-Additions· produkte anderer ein- oder mehrwertiger Säuren herstellen, wobei bei,Verwendung mehrwertiger Sauren in der
Regel saure Salze entstehen.

Gemäß vorliegendem Beispiel lassen sich auch die Verbindüngen 2 bis 14, 16 bis 25 und 27 bis 29 herstellen.

OHlGlNAL

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Beispiel

N-Benzyl-curnarilsäurepiperazid (Nr. 1 siehe Tabelle 2,

vergleiche auch Beispiel 2).

Eine Lösung von 18,0 g Cumarilsäurechlorid (0,1 Mol) in l80 ml Pyridin. wird.mit einer'Lösung von 17,6 g (0,1 Mol) N-Benzylpiperazin in 70 ml"Pyridin versetzt. Man läßt das Gemisch 30 Minuten lang unter Rückfluß sieden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag, ein Pyridin-Addukt, abgetrennt und mit 200 ml Wasser aufgekocht.

Naoh dem Erkälten isoliert man das erstarrte N-Benzyloumarilsäurepiperazid und nimmt es in Methylenchlorid auf. Darauf wird die Lösung zweimal mit Wasser extrahiert und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Methylenchlorids erhält man durch Anreiben mit 4ther 26 g N-Benzylcumarllsäure-piperazid vom Schmelzpunkt 85° C. Aus der Pyridin-Mutterla'uge läßt sich ein weiterer Anteil des gewünschten Endproduktes isolieren.
Die Ausbeute beträgt über 85 % der Theorie.

- 25 -

BAD ORIGINAL

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Beispiel

N-Benzyl-indol-(2)-oarbonsäurepiperazid (Nr. }0 siehe

Tabelle 2)

l8,9 g (0,1 Mol) Indol-(2)-carbonsäureäthylester und 17,6 g (0,1 Mol) N-Benzylpiperazln werden in 100 ml Xylol am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt, bis die dünnsehichtchromatographische Prüfung vollständige Umsetzung anzeigt.

Zur Aufarbeitung des Ansatzes wird im Vakuum das Xylol eingedampft und der Rückstand in wenig Ä'ther aufgenommen. Nach der Zugabe von etwa 100 ml Petroläther scheidet sich etwas Festprodukt ab. Die überstehende Lösung wird eingedampft. Der jetzt verbleibende Rückstand wird aus Ä'ther zur Kristallisation gebracht. Man erhält das gewünschte N-Benzyl-indol(2)· carbonsäurepiperazid in Form farbloser Nadeln·vom Schmelzpunkt 150° C.

ORJGfNAL - 26 -

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Beispiel 5

N-Benzyl-indol-(2)-carbonsMurepiperazid (Nr. 30 siehe Tabelle 2, vergleiche auch Beispiel 4)

24,14 g Indol-(2)-carbonsäure (0,15 Mol) und 26,4 g N-Benzylpiperazin (0,15 Mol} wprden in 3OO ml Xylol bis zur klaren Lösung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man eine Lösung von 30>9 g Dicyclohexylcarbodilmid (0,15 Mol) hinzu und kocht anschließend 1 Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Pestprodukt abgetrennt, die XyIöllösung eingedampft und der Rückstand mehrmals aus Ä'ther umkristallisiert. ' Man erhält farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 150° C.

Auf diese Weise läü?t sich auch die Verbindung Nr. j50 (siehe Tabelle 2) herstellen.

- 27 - ■

309 8 2.1/1 186

Beispiel 6 N-Benzyl-cumarllsäureplperazld-hydroGhlorid

(Nr. 1 siehe Tabelle 2, vergleiche auch Beispiel 2)

2/3 g Cumarilsäurepiperazid (0,01 Mol) werden in 10 ml Xylol suspendiert; und mit einer Lösung von 0,6 g Benzylchlorid (0,005 Mol) in 5 ml Xylol versetzt. Man hält das Gemisch 1 Stunde auf Siedetemperatur, kühlt ab, trennt das CumarilsMurepiperazid-hydrochlorid ab und versetzt das Flltrat mit ätherischer Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und aus Methanol oder Wasser umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 2^8° unter Zersetzung Ausbeute: über 95 %

Das isolierte . CumarilsHurepiperazid-

hydroohlorid kann nach Freisetzung der Base bei weiteren Ansätzen verwendet werden.

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- ae -

Beispiel 7

N-Benzyl-thiocumarllsäurepiperazid-hydrochlorid (Nr. 32)

32,0 g N-Benzyl-cumarilsäurepiperazid (0,1 Mol) werden in 300 ml Toluol am RückfluSkühler zum Sieden erhitzt und portionsweise mit 11,5 r Diphosphorpentasulfid (0,052 Mol) versetzt. Es wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend wird die Reaktionslösung von venig ungelösten harzig angefallenen Nebenprodukten abdekantiert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Äther aufgenommen.

Die Lösung der Base wird durch Filtration geklKrt und mit ätherischer Salzsäurelösung versetzt. Das N-Benzyl-.thiocumarilsäurepiperazid-hydrochlorld weist nach der · Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 20* bis 205° C auf.

Analog Beispiel 7 werden erhalten:

N-Benzyl-furan(2)-thiocarbonsäurepiperazid

(Nr. 33 siehe Tabelle 2) ' .

N-Benzyl-N^f-[6-methyl-2,3-dihydropyran(5)~thiocarbonyl]-(Nr. 34 siehe Tabelle 2) piperazin

N-3,4-Dichlorbenzyl-N¹[6-methyl-2,3-dihydropyran(5)-thiocarbonyl-Jpiperazin (Nr. 35 siehe Tabelle 2 sowie die Hydrochloride dieser Verbindungen).

- 29 -

BAD ORIGINAL

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Beispiel 8

N-Benzyl-N'-benzofuran-^-oarblmido-piperazin-dihydrochlorid (Nr. 36 siehe Tabelle 2)

^,9 g Magnesiumspäne (0,2 Grammatom) werden mit 50 ml Äther überschichtet und unter Rühren innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 21,8 g Äthyjbromid (0,2 Mol) in 20 ml Äther tropfenweise versetzt. Darauf hält man das Reaktionsgemisch 50 Minuten am Sieden. Anschließend wird eine Lösung von 35,2 g N-Benzylpiperazin (0,2 Mol) in 200 ml A'ther innerhalb 20 Minuten zugetropft. Nach weiterem Zutropfen einer Lösung von 28,6 g CumarllsHurenitril (Pp.: 33 biß 34° G) (0,2 Mol) in 400 ml Benzol läßt man die nun klare •Lösung 1 Stunde unter Rückfluß sieden. Nach dem Abkühlen wird unter Rühren eine wässrige Lösung von 2 Mol Ammoniumchlorid zugefügt j-" die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Nach dem Einengen überführt man das N-Benzyl-N¹-benzofuran(2)-oarbimido-piperazin in das Hydrochloride Das Produkt kristallisiert aus Aceton/Wasser mit 1,5 Mol Kristallwasser. _ ; "

Schmelzpunkt: 253*0 unter Zersetzung (Schmelzpunkt der Base:

150° C) Ausbeute: l4,8 g (38>t der Theorie)

W Aus der Mutterlauge wird ein weiterer Anteil des gewünschten Endproduktes erhalten.

^BAD

-30 -

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Beispiel 9

Eine Lösung von 17#6 g (0,1 Mol) N-Benzyl-piperazin In 40 ml Dimethylformamid wird unter starkem Rühren mit einer -Lösung von 18,1 g Cumarilsäureohlorid (0,1 Mol) versetzt» Aus der anfangs homogenen Lösung fällt nach exothermer Reaktion ein weißer Niederschlag aus, der beim Kochen am Rückflußkühler wieder in Lösung geht. Das hellbraune Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht und noch heiß unter Rühren in 15O ml Aceton gegossen. Aus der zuerst homogenen Lösung fällt das gewünschte Produkt aus. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 3 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Substanz fällt hierbei in einem besonders hohen Reinheitsgrad an:

Ausbeute: 33,5 g farbloses Produkt ( 94 % der Theorie)

Die Substanz läßt sich aus Wasser oder Methanol Umkristallisieren.

Schmelzpunkt: 238 - 243°c (unter Zersetzung)

Nach dem Eindampfen der ursprünglichen Dimethylformamid· Mutterlauge kann noch ein weiterer geringer Anteil Endprodukt isoliert werden.

Wird statt des N-Benzylpiperazins die äquimolare Menge an(20,4 g (0,1 Mol))N-(2-Phenyl-propyl)-plperazin umgesetzt, so erhält man das N-(2-Phenyl-propyl)-cumarllsäure-piperazid-hydrochlorid in gleich guter Ausbeute.

+) in 30 ήΙ Dimethylformamid

- 31 -

3 0 9 8 21/118 6 bad original

Entsprechend dee in Beispiel 2 offenbarten H«r»tellungsveri «ihrenι wurden folgende weitere in der Tabelle 3 aufgeführten Diamine w*cl iK»€ ScL*2£. erhalten:

Nr. 2 N-^-Chlor-Obenzyl-cumarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 3 N-(3,4-Dichlor-benzyl)-curaarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 4 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-cumarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 5 N-(4-Fluor-benzyl)-curaarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 6 N-(4-Brom-benzyl)-cumarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 7 N-(4-Methyl-benzyl)-ctimarilsäur^<?.piperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 8 N-(2,4tS-Trimethyl-benzyl)cumarilsäurepiperazid sowie, sein Hydro-.. Chlorid

: Nr. 9 N-(4-Methoxy-benzyl)-cumarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 10 N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-cumarilsäurepiperazid sowie sein fc Hydrochlorid

Nr. 11 N-(4-Hydroxy-benzyl)-cumarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid Nr. 12 N-(4-Nitro-benzyl)-cuniarilsäurepiper'^.id sowie sein Hydrochlorid Nr. 13 N-Diphenylrnethyl-curaarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. l4 N-Phenylaethyl-cumarilsäwrepiperazid sowie sein Hydrochlorid Nr. l6 N-Theuyl-cumarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid Nr. 17 N-Benzyl-cumarilsäure-honiopiperazid sowie sein Hydrochlorid Nr. l8 N-Cyclohexylmethyl-curaarilsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid Nr. 19 N-Pyridyl(3)-mothyl-curaarilsäurepiper-.zif.i sowie sein Hydrochlorid Nr. 20 N-Benzyl-2,3»dihydrocumarilsäurepi£ßrazid sowie sein Hydrochlorid Nr. 21 N-Benzyl-furan(2)-carbonsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 22 N-3,4-Dichlorbenzyl-furan(2)-carbonsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

P Nr. 23 N-2,4*Dichlorbonzyl-furan(2)-carbonsäurepiperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 24 N-Benzyl~ ^o.-^ethyl-^·.^ ~dihydropyran(5 )-carbonsäureJ piperazid sowie sein Hydrochlorid

Nr. 25 N-3,4-Dichlorbenzyl-(^ 6-methyl-2,3-dihydropyran(5)-carbonsäureJ piperazid so\.ie sein Hydrochlorid

Nr. 27 N-4-Nitrobenzyl- £6-methyl-2,3-dihydropyran(5)-carbonsnure7 piperazid sowie soin Hydrochlorid

Nr. 28 N-Thonyl- [_ 6-methyl-2,3-dihydropyran(5)-carbonsKure pipcrazidj

,sowie sein Hydrochlorid ■

Nr, 29 N-Benzyl- {^6-rnothyl-tetrahydi*opyran(5)-carbonsäure ) -piperazid

/32

sowie sein Hydrochlorid

BAD

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-Bestimmung der Kenndaten

Die Struktur und Zusammensetzung der erfindungsgemäßen cyclischen Diamine wurden durch Elementaranalysen und spektrographische Untersuchungen im UV-, IR-, Kernresonanz- und Massenbereich gesichert.

Zur Charakterisierung der gewonnenen Substanzen (siehe
Tabelle 2) wurden sie mittels Dünnschicht-Chromatographie geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Dünnschicht-Chromatographie der in der Tabelle 2 angeführten Substanzen

Sorptionsmittel: Kieselgel F_?cii (Fertigplatten der Firma

^D Merck, Darmstadt)

Platte: 20 χ 20 cm

Fließmittel: I a. Chloroform-Methanol-Ameisensäure =

96 : 3 : 1

(Kammersättigung)
I -b. Chloroform-Methanol-Ameisensäure =

96 : 3 : 1

(ohne Kammersättigung)

II. Chloroform

(ohne Kammersattigung).

III. Äthylacetat-Hexan = 80 : (ohne Kammersättigung)

IV. Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 80 : 15 : 5

(ohne Kammersattigung) Laufstrecke: 15 cm

Die Ergebnisse der UV- und IR-Spektroskopie sind aus Tabelle 3 ersichtlich.

BAD ORIGINAL

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- 59 -

Beispiel 10

20,8 g DlthloQumarilsäuremethylester (0,1 Mol) und 17,6 g N-Benzylpiperazin (0,1 Mol) werden gut vermischt und auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Es entweicht Methylme.rcaptan. DLe Temperatur wird bis zur vollständigen Umsetzung bis 150° C gesteigert. Im Vakuum wird das restliche Methylmercaptan entfernt. Nach überführung in das Hydrochlorid gemäß Beispiel 1 wird das erhaltene Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207° C.

Beispiel 11

42,9 g N-Benzyl-piperazinq-dithiocarbaminsaures N-Benzyl-piperazin (0,1 Mol) und 14,3 g Cumarilsäurenitril werden im Autoklaven etwa 8 Stunden auf 150° C erhitzt. Nach überführung in das Hydrochlorid gemäß Beispiel 1 wird die erhaltene Substanz aus Äthanol fraktioniert umkristallisiert. Die Substanz vom Schmelzpunkt 205 bis 207° C ist das gewünschte Endprodukt.

BAD ORfGtNAL - 34 -

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Claims

Patentansprüche

Therapeutisch wirksame N,N*-disubstituierte cyclische Diamine der Formel (I) (siehe Formelblatt), worinjR, einen ein- öder mehrkernigen, gegebenenfalls hydrierten heterocyclischen Rest mit 4 bis10 C-Atomen im Ringsystem, das gegebenenfalls mindestens teilweise hydriert und/oder durch Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkox^-, Nitro-, Amino- oder Alkylgruppert mit 1 bis 6 C-A\tomen substituiert ist und in dem mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom vorhanden ist,

/ ■■■- . ■ -

X Sauerstoff, Sohwefel oder eine NH-Gruppe,

Y eine gera'dkettige oder verzweigte Alicylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengrt^ppe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert

Rp einen ein- oder mehrkernigen carbo- oder heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, wobei der Rest gegebenenfalls zumindest teilweise hydriert ist und/oder mindestens einfach durch Nitro-, Halogen-, Trifluomethyl-, Alkylgruppen mit. 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppen substituiert ist,

R, ein oder zwei Substituenten in Form von Alkylgruppen mit 1 oder 2 C-Atomen oder von Phenylgruppen und

η 2 oder j\ bedeuten, oder saure Additionssalze dieser Verbindungen.

- 35
3 0 9 8 21/118 6 bad original

- 19 -
2) Cyclische Diamine nach Anspruch 1, dadurch,ge' ιΟ/η/,η· kennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel

(II) (siehe Formelblatt") sind.

3) Cyclische Diamine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie saure Säureadditionssalze einer mehrwertigen Säure sind. -

Verfahren zur Herstellung von N,N^!-disubstituierten cyclischen Diaminen der Formel (I) (siehe Formelblatt) bzw. deren Säureadditionssalze¹? dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein N-substituiertes cyclisches Diamin der

Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einer Carbonoder Thiocarbonsäure der Formel (IV) (siehe Formelblatt) in Gegenwart von die Carbamidbindung fördernden wasserabspaltenden Substanzen bzw. mit einem entsprechenden Säure-Derivat in Form von Anhydriden, Halogeniden, Estern, Amiden, Aziden ohne die wässerabspaltenden Substanzen umgesetzt wird, wobei in den Formeln (III) und (IV) Y, TL, Rp, R, und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff oder Schwefel und Z Was-

.· ι
serstoff oÖe|r bei Umsetzung der Carbon- bzw. Thiocarbonsäure

IV) auch eine die Carbamidbindung akti

vierende Gruripe in Form einer Phosphorigsäureestergruppe, einer Acylgruppe oder einer Phenoxycarbonylgruppe bedeuten, oder'

j-

b) daß in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsäure

-36 -

BAD ORIGINAL

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bzw. deren Derivat eingesetzt wird, worin X Sauerstoff ist, und daß das in Form einer Acylverbindung erhaltene Reaktionsprodukt darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung zu einer Thioacylverbindung umgesetzt wird, oder

.c) daß ein Amino-Magnesiumhalogenid der Formel (V) (siehe Formelblatt) mit einem Nitril der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einer Verbindung der Formel (I), worin X eine NH-Gruppe und Hai Chlor oder Brom bedeuten und Y, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

d) daß ein N-Monoacyldiamin der Formel (VII) (siehe Formelblatt) mit einem Carbo- oder Heterocycloalkyl-halogenid der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, worin die Reste R.,, Rp, R,, X, Y und. η die obengenannte Bedeutung haben, oder

e) daß ein N-substituiertes cyclisches Diamin der Formel (III) mit einem Halogenid einer Carbonsäure der Formel (IV) in einer Lösung von Dimethylformamid umgesetzt wird, oder

f) daß ein Salz einer Dithiocarbaminsäure der Formel (XII), wobei der an die -CSSH-Gruppe gebundene Rest der Säure identisch ist mit dem das basische Ammonium salz bildenden Rest, mit einem

- 37 -

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- Iff -

Carbonsäuren!tril der Formel (XII), wobei in den Formeln (XII) und (XIII) R₁, R₃, R und Y die obige Bedeutung haben und Z Wasserstoff ist, bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck: zu einer Verbindung der Formel (I),. worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt wird, oder

g) daß ein Dithiocarbonsäureester der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (III), wobei in den Formeln (III) und (XIV) R₁, R₃., R, die obige Bedeutung haben,Z Wasserstoff Und R^ einen Alkyl- -rest mit 2 bis l8, vorzugsweise bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 10 C-Atomen im Ringsystem bedeuten, durch Esteraminolyse unter Abspaltung des entsprechenden Mercaptans . zu Verbindungen der Formel (I), worin X Schwefel bedeutet, umgesetzt werden,

worauf gegebe- ·

nenfalls die erhaltenen Produkte mit geeigneten Säuren

zu Säureadditioneverbindungen umgesetzt werden.

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung b) in einem inerten Lösungsmittel mit DipiioBphorpentasulfid zur Thioacylverbindung erfolgt.

6) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

BAD

- 38 309821/1186

die Umsetzung a) der Carbon- oder Thiocarbonsäure in Gegenwart von Carbodiimiden oder die Umsetzung der Carbonsäurehalogenide in. Gegenwart eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins erfolgt.

7) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung d) in Gegenwart von Alkalicarbonat oder einem tertiären Awin durchgeführt wird.

Ii. November 1971
Dr.LG/bl

BAD ORIGINAL 309 821/1186

Curoarilsäure-Derivato

Schmp.t

Rf-Werte

Ib

II

•0

.HCl 0,11

O, 28

0,19

O.556

230° 0,21

.HCl

211° Z 0,35

0,59

0,25

0,58

.HCl

235 0,41

0,73

0,35

0,76

.HCl

250" Z 0,13

0,36

0,19

0,49

-l/ H-CH₀- /

.HCl

232 Z 0,21

o_s 45

0,21

ο,53

-Ν

V-/ ²

HCl

219 0,11

0,25

O₁

-H H-CH-C ^X)-CH„ .HCl ¹V / ²

250° Z 0,33

0,63

0,86

r~\

TS-I

. HCl

224° Z 0,10

0,25

0,13

0,39

ΓΛ-

280⁰Z 0,09

0,30

0,09

0,20

°~^CH

.HCl

248° Z O,ο:

O₁OJ

0,01

0,24

χ) Z. unter Zersetzung 3 O 9 8 2 17 1 1'8 6'

COPY

BAD ORIGINAL

Hi

Nr.I

^Sc-N₄ N-

CII -

MCl

Sehron,t

231-33

O₁36

II*

0,69

0.31

0,51

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¹SZ^o >—/

M-C -Il

.ItCl

208-10

0,58

0,07

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C-M _y H-CIt -CH -

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0,30

O, Ii

o, .ir

J97 2

0.05

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.1ICl

17 C

,MCl

IB

25V° 2

19

O₁Ot

0,15

O₁Sf

0,10

0,07

0,11

O,

0,35

0,21

0,69

0,08

0,01

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0,35

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bad original

308111/1188

-**■- u

• ■ · ·

JlT

Ill IV

«itci 237

0,07

0,17

0,19

0,39

H-CII₂-/Λ-Ci .1!Ci

143

0,35

0,64

0,29

0,63

Q-I-C

.HCl 240^β Ζ

0,30

0,47

O,32

0,65

Pyr«ncarbon*Vuro-Perivat«

.HCl

O CH. 233'

0,07

0,31

0,10

0,17

-Cl 105-07

0,21

0,36

0.17

0,17

H.C

-CII .ItCi

1/2 H_-O 238° Z

0,22

0,39

0,21

Ln^n-ch -// \N

.HCl1204-05

0,23

0,37

0,18

0,13

.HCl

209-10

0,13

0,21

0,13

O,17

250-52

0,05

Ο,Οβ 0,05 0,10

ti.

«V4OI B ■/ \ -1

Indolcarbonsäure-Perivat

• * f

• - ι

Schmp.t

• ···■

IRf-tterte .' .··

Ib

II

III

IV

Bei cp;

V-/ 2 V=

150*

0,07

o_ti4

O₁IO

N ι H 4,

Thiophencarbonsättre-Derivat

• HCl

237° Z

0,09

0,27

o,i4

Thiοcarbonsäureami de

.HCl

204-05*

o,43

O«73

0,51

0,86

11

.HCl

211-12^V

0,29

0,57

0,51

0,84

S II C-i

Ό CH,

2 :

.HCl

216-17

0,31

O₁ 55

o,4o

0,77

''.HCl

201-02

0,55

o,79

ο,

0,8c

Cl

Amidine

N-H L

2 HCl

253

Cumarilsäurederivate

3 0 9 8 21/118 6 "

-(Kf-

• ·

· 4

Cumarilsäurederivate

Il /\

C-N N-CH₂

.HCl Schmp.:

2o7°

Rf-Werte

Ia

0,15

Ib

0,4?

III

IV

Beisp;

0,08

0,17

0,83

\V_C-4i N-CH

0,14

0,37

0,17

0,54

0,83

- N N-CH_r

,CP.

0,71

0,24

0,62

0,1

- CH„-

0,76

0,26

0,65

0,90

0,12

0,21

0,13

0,41

N - CK₂-

.HCl 240^

0,15

0,25

0,15

0,51

(HCl

N-(2-Phenyl-pro pyl)-cumarllsäure-piperazldhydrochlorid

96-2-1 / 1186

Tabelle 3

Substanz-
Nr. UV-Spektroskopie (I8350), 2o8 Minima in nm • IR-Spektroakopie ^R
J^ N^ Cl~ cm"
H ■ 1 entspr.
I Tabelle Maxima in nm
(molarer Extink
tionskoeffizient ) (1862ο), 221 238 Säureami dbanden
-1
cm 2462, 2520 i
1 ■ 277 (191oo) 239 214 1628 2390, 2506 2 ; 276 (1845ο) 24o 164ο
ι 2390 ί 3 ■275 (I8*oo). 24o , 1644 2360, 2380 4 ;273 (I8I00), 223 238 1622 239ο, 243ο 5 ;272 (1900) 242 215 I64o 267o, 2535, 2445 ' 6 276 (18800) 238 I64o 2500, 2394 I 7 275 (19300), 227 241 I64o 245o, 2512 8 . 275 (21500) 242 217 I64o
- 26oo I 9 275 (18600), 229 248 I62o 254ο, 2465 Io 273 (27450) 241 215 1635 258ο 11 272 (I84oo), 225 237 I652 244ο, 252ο 12 273 (15I00) 242 221 I637 2445, 25ο7 13 273 (17580) 238 I655 267ο, 2535, 244ο 14 275 (17800), 229 237 I64o 252ο, 2435 j 15 275 (19000) 253 217 1622 2*5ο, 252ο 16 275 (I8000) 237 I64o 2475 17 275 (17000) 238 I64o 2562, 2475 18 276 (2800), 285 238 1646 238ο, 2ο75 19 268 (15500) 283 248 1628 2462, 253ο 2o 278 (15900) 223 1645 - 21 Base 25* 238 I608 22 Pase 254 I608

Tabelle 3 (Fortsetzung)

J Subatanz-
Nr. UV-Spektroskopie (I4oo) (515) 237 (II900) Minims >. in ntn j
- IR-Spektroskopie _ 1618 2300 ^R - -1 I
Cl cm -¹
H 251o, 244o i 245o j entspr.
Tabelle 2 Maxima in ntn
(molarer Extink
tionskoeffizient ) keine Max. keine Max. (12000) 24o 246 \
253 SKurearaidbanden
era I62o 244o ί 26I0 2590 '■
ι 244o 23 259 281 26o ,5 (2ooo), 251
3 (17oo), 257 keine Min. I637
3 ,„ „_„ „. „ 1628 2538, 2360 ι 2330 24 232 (17800) " . 279 ! ■ 1645 I634 2700, 2550, 246o 245o i 25 262,
268, (Io7oo) keine Min. i I62o l62o 25I0, 2382 2465 l· 26 295 (2o5oo) 233 1633 I636 2660, 2335 ; 27 243 (154oo) 218 1600 I6l6 2515, 2450 ; - \ 28 3oo (I0800) 260
266 I633 1612 246o - j 29 293 (1500) 256 218 j
i _
1652 2520, 3o Baee 282 (17600), 230 222 I I62o 2520, 31 283 (17500), - 246 314 \ 1613 •2380 32 291 (2o9oo), 318 249 276 : - 267ο, 33 275 (I9600), 278 247 - ι - 2300 34 275 (17800), - . [
247 235 - 2525. 35 273 (2o5oo), 231 243 - 2520, 36 273 (I8500), - 238 2500, I 37 260 (19900), - 243 2530, 38 42 524o
j 238 254o, 39 43 · I 233 2500, 4o i 222 2390, 41 - 2390, ί
} -

Formelblatt

R₁-O-N- V τ - «a

(D

I— CH,

Z-N

-Y-

- CX - OH

(IV) HaI-Mg-

R₁-CN ( VI )

HaI-Y- R₂ (VIII)

,R₃

- Y - R₂

(V) ( VII )

309821/1186

P—M (X)

H₂C Q

Jt-

Ν_χ / N- CH₂ -C₆H₅ (XI )

^N -C-SH. Z-N

Il (XII )

(XIV)

^₁ - C= N ( XIII)

N N - C - SH

-CH₂

CH₂ -

3 0 9 8 21/1

C -S - CH, ♦ η/ f'

Wrblndum H ' (52)

309821/1186