DE2240665A1 - Verfahren zur herstellung von n,n'disubstituierten cyclischen diaminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n,n'disubstituierten cyclischen diaminen

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DE2240665A1
DE2240665A1 DE2240665A DE2240665A DE2240665A1 DE 2240665 A1 DE2240665 A1 DE 2240665A1 DE 2240665 A DE2240665 A DE 2240665A DE 2240665 A DE2240665 A DE 2240665A DE 2240665 A1 DE2240665 A1 DE 2240665A1
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Description

CHEMISCHE WERKE ALBERT AG, Wiesbaden-Biebrich, Albertstraße 10 -
Verfahren zur Herstellung von N1N1-disubstituierten cyclischen Diaminen
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 21 57 424.3)
Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung P 21 57 424.3)
sind N,N'-disubstituierte cyclische Diamine der Formel (I) (siehe Formelblatt) bzw. deren Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, wobei unter anderem
a) ein N-substituiertes cyclisches Diamin der Formel (IXIa) (siehe Formelblatt) mit einer Carbon- oder Thiocarbonsäure der Formel (IV) (siehe Formelblatt) in Gegenwart von die Carbamidbildung fördernden wasserabspaltenden Substanzen,bzw. mit einem ent-• sprechenden Säure-Derivat in Form von Anhydriden, Halogeniden, Estern, Amiden, Aziden ohne die wasserabspaltenden Substanzen umgesetzt wird, wobei in den Formeln (lila) und (IV)
R, einen ein- oder mehrkernigen,
heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, das gegebenenfalls mindestens teilweise hydriert und/oder durch Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alk/oxy-, Nitro-, Amino- oder Alkylgruppen nit I bis 6 C-Atomen substituiert' ist und in dem mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatom vorhanden ist,
R~ einen ein- oder mehrkernigen carbo- oder heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, vrobei der Rest gegebenenfalls zumindest teilweise hydriert ist und/oder mindestens einfach durch Nitro-, Halogen, Trifluormethyl-, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppen substituiert ist,
■ / 2
409310/1122
R_ ein oder zwei Substltuenten in Poΐνη von Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen oder von Phenylgruppen und
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe -ilt 1 bis 3 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den Jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengruppe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert 1st
X Sauerstoff, Schwefel oder eine NH-Gruppe,
Z Wasserstoff oder bei Umsetzung der Carbon- bzw. Thlocarbonsäure (iv) auch eine die Carbamidbindung aktivierende Gruppe In Form einer Phosphorigeäureestergruppe, einer Acylgruppe oder eine Phenoxycarbonylgruppe und
η 2 oder 3 bedeuten, oder wobei
b) in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsaure bzw. deren Derivat eingesetzt wird, worin X Sauerstoff ist, und wobei das in Form einer Acylverbindung erhaltene Reaktionsprodukt darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung zu einer Thloacy1verbindung ungesetzt wird.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens nach dem Hauptpatent würde nun ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von N,N1-disubstitulerten cyclischen Diaminen der Formel (I) (siehe Formelblatt} bzw. deren SaureaddItionssa1zen, worin
X Sauerstoff oder Schwefel ist,
gefunden, wobei a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der
X Sauerstoff ist,
ein N-subetituiertes cyclisches Dlamin der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einer Carbonsäure der Formel (IV) (siehe Formelblatt),
409810/1122
BAD ORIGINAL
bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, wobei
R, einen ein- oder mehrkernigen, heterocyclisohen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, das gegebenenfalls mindestens teilweise hydriert und/oder durch Halogen-, Trifluornethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist und in dem mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom vorhanden ist,
R2 einen ein- oder mehrkem igen carbo- oder heterocyclischen Rest nit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, wobei der Rest gegebenenfalls zumindest teilweise hydriert ist und/oder mindestens einfach durch Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen substituiert ist.
R ein oder zwei Substituenten in Form von Alkylgruppen mit 1 oder 2 C-Atomen, oder von Phenylgruppen
Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengruppe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist und η 2 oder 3 bedeuten oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der X Schwefel ist, in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsäure eingesetzt wird, und das in Form einer AcyIverbindung erhaltene Reaktionsprodukte darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung zu einer Thioacylverbindung umgesetzt wird, nach Anspruch 4 des
Patents (Patentanmeldung P 21 57 424.3^* welches
dadurch gekennzeichnet, ist, daß die Umsetzung a) mit der freien
- / 4 409810/1 122"
Carbonsäure (IV) In Abwesenheit von die Carbamldbildung fördernden wasserabspaltenden Substanzen bei IJO bis 28o°C, vorzugsweise über 1500C, durchgeführt wird. Bei diesem
erfIndungsgemäßen Verfahren wird also die Carbamldbildung durch Wasserabspaltung In dem genannten Temperaturbereich vorgenommen und dadurch eine wesentliche Vereinfachung des Verfahrens erzielt.
Zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch solange in diesem Temperaturbereich gehalten, bis die Wasserabspaltung im wesentlichen beendet ist, wodurch sich eine nahezu quantitative Ausbeute erzielen läßt.
Ee ist auch möglich, daß die Wasserentfernung durch den Strom eines an der Reaktion nicht ellnehmenden, wie eines Inerten Geees, z.B. Stickstoff, Wasserstoff, Kohlendioxyd oder Edelgas unterstützt wird. Analog zum Hauptpatent können auch bei dem vorliegenden Verfahren mit Hilfe der Dünnschicht-ChromatographIe der ReaktIonsverlauf verfolgt und die erhaltenen Produkte charakterisiert werden.
Die Isolierung der e-rfindungsgemäß hergestellten Produkte kann beispielsweise durch Destillation und/oder Kristallisation erfolgen.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind die i-n Hauptpatent genannten cyclischen Diamine der Formel III und Carbonsäuren der Formel IV geeignet, wobei die Symbole dieser Formeln die oben genannte Bedeutung haben. Weitere geeignete Säuren sind z.B. PyrIdincarbonsMuren, Thlophencarbonsäuren, ChromenO)~ylcarbonsäuren und 5-B*omcumarilsaure, sowie deren Substitutionsprodukte .nit den unter R, beschriebenen Substituenten. Die Reaktionspartner können im gleichen Molverhältnis wie nach dem Hauptpatent miteinander umgesetzt werden.
/ 5
4098 10/1122
Die Erfindung gestattet es, die im Hauptpatent beschriebenen. Verbindungen der Formel I, die auch die dort beschriebenen Verbindungen dßr Formeln 1 bis 35, 37 bis 44 einschließt, herzustellen. Es können auch andere unter die Ansprüche des Hauptpatents fallenden Produkte, beispielsweise solche gemäß Formeln 45 bis 59 (siehe Tabelle 1 ), erfindungsgemäß hergestellt werden. Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen wurde in derselben Weise wie im Hauptpatent bestimmt. Die Schmelzpunkte sind ebenfalls in Tabelle 1 angegeben«,
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäß nach der Ausführungsform a) hergestellten Produkte gemäß der Ausführungsform1 b) des Hauptpatents durch Umsetzung mit Di-phosphorpentasulfici, gegebenenfalls im Ge.-nisch mit Alkali-, insbesondere Kaliumsulfid, zur ThIoacylverbindung umzusetzen (vergleiche Verbindung 53 von Tabelle 1), Diese Umsetzung kann beispielsweise in den im Hauptpatent genannten Lösungsmitteln erfolgen, gegebenenfalls unter Zusatz der dort genannten Erdalkaliverbindungen. Es ist auch möglich^ als Schwefel» verbindung z.B. Aiuniniumsulfid, vorzugsweise in Gegenwart von Kristallwasser enthaltenden Salzen, zu verwenden»
Wie bereits im Hauptpatent ausgeführt wurde,, besitzen die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie können beispielweise als psychotherapeutische Heilmittel, welche relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, durch welche die therapeutische Anwendungsbreite anderer Heilmittel eingeengt wird^ sind, verwendet werden« Einige antidepressiv wirksame Substanzen zeigen sie in therapeutisch interessanten Dosen keine zentrale Erregung„■ Damit unterscheiden sie s'ich vorteilhaft von den vergleichbaren bekannten Substanzen, die ebenfalls eine Reserpin-antagonistische Wirkung zeigen. Hingegen weisen verschiedene Verbindungen auch schmerzstillende, entzündungshemmende, krampflösende, gefäßerweiternde sowie Antifieberwirkungen auf. Ferner zeigen die Verbindungen
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wegen Ihrer niedrigen Toxizität gute Verträglichkeit. Die Stabilität der zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen erlaubt die Herstellung von Arzneinlttelzubereitungen, z.B. für orale, parenterale und rektale VerabreichungjDie Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der Üblichen Praxis unter Zumischung passender und verträglicher Hllfsetoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, LösungsVermittler, Zäpfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und CarbonatenTvNatriu-nbicarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Suspensionen.
Beispiel 1
N-Benzyl-cumarilsüure-plperazld (siehe Nr. 1 von Tabelle 2 des
Hauptpatents)
Ein Gemisch von 48, 6g Cumarils^ure (0,3 Mol) und 52,8g N-Benzylpiperazin (0,3 Mol) wird auf 250°C erhitzt, wobei bei etwa 1700C alles geschmolzen ist. Bei etwa 2100C beginnt die Wasserabscheidung. Man hält das Reaktionsgemisch so lange auf 2500C, bis die gewünschte Wassermenge (0,3 Mol) abgeschieden ist. Das Reaktionsprodukt wird bei 0,2 ran/Hg destilliert. Nach einem geringen Vorlauf fängt man die ab 215eC übergehende Hauptfraktion auf, die ein dickflüssiges, schwach gelbes öl darstellt und alsbald kristallin erstarrt. 4>rc isa.t.lon—axis-iftJnem Me^hylenchior ld-Dllsnprpylathar-rrP-ni srh
( ""i-n—da.»—g.aJ»fe»—Pi-f"*"1"*'^^—CC -^o'em»faty«k»-von---4£6° C. /?»V
In der gleichen Weise wie nach de^i vorbeschriebenen Beispiel werden
und 5tbls 59
die Verbindungen 45 bis 52V(Tabelle 1) aus den in Tabelle 2 genannten Ausgangsstoffen erhalten, sowie die bereits im Hauptpatent beschriebene Verbindung 43.
409810/1122 /7
Beispiel £
N-Thenyl-N'-thlophen-(2)-thloearbony1-plperazin-hydrochlorld .(sine Nr. 53 von Tabelle 1)
Zu einer Lösung von 32,9 g N-Thenyl-N'-thlophen-(2)-carbonylpiperazln (0,1 Mol) In 300 ml Toluol werden bei Siedetemperatur im Verlauf einer Stunde 11,5 g Diphosphorpentasulfid (0,052 Mol) eingetragen. Man hält weitere 2 Stunden am Sieden und filtriert heiß ab. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Aus dem klaren ätherischen Extrakt des Rückstandes scheiden sich nach Zugabe von ätherischer Salzsäure lösung 21 g (-= 60# Ausbeute) des gewünschten Verfahrensprodukts ab. Das erhaltene gelbe Präparat zersetzt sich bei 2360C nach der Umkristallisatlon aus Aethanol.
25. Juli 1972
Dr.LG/Be
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    J.'. Verfahren zur Herstellung von N,N1 -disubstituierten cyclischen Diaminen der Formel (I) (siehe Formelblatt) bzw. deren Säureadditionssalzen, worin
    X Sauerstoff oder.Schwefel ist,wobei
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der X Sauerstoff ist, ein N-substituiertes cyclisches Dlamin der Formel (III) (siehe Pormelblatt) mit einer Carbonsäure der Formel (IV) (siehe Formelblatt) bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, wobei
    R, einen ein- oder mehrkernigen,
    heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, das gecebenenfalls mindestens teilweise hydriert und/oder durch Halogen-, Trifluor-nethyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist und in dem mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel· atom vorhanden ist,
    Rp einen ein- oder mehrkernigen carbo- oder heterocyclischen Rest lit 4 bis 10 C-Atomen im Ringsystem, wobei der Rest gegebenenfalls zumindest teilweise hydriert ist und/oder mindestens einfach durch Nitro-, Halogen-, Trifluormethyl-, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen substituiert ist,
    R ein oder zwei Substituenten in Form von Alkylgruppen mit 1 oder 2 C-Atomen, oaer von Pnenylgruppen,
    Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis j5 C-Atomen in der Kette und bis zu 3 C-Atomen in den Jeweiligen Seitenketten, wobei die geradkettige Alkylengruppe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert 1st und
    409810/1122
    η 2 oder j5 bedeuten oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der X Scnwefel ist, in erster Stufe gemäß Verfahren a) gearbeitet wird, wobei als Verbindung (IV) eine Carbonsäure eingesetzt wird, und das in Form einer Acylverbindung erhaltene Reaktonsprodukt darauf auf übliche Weise mit einer Schwefelverbindung zu einer Thioacylverbindung
    u-ngesetzt wird, nach Ansprach 4 des Patents
    (Patentanmeldung P 21 57 424.2), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung a) mit der freien Carbonsäure (IV) in Abwesenheit von die Carbamidbildung fördernden wasserabspaltenden Substanzen bei 130 bis 280°C, vorzugsweise über 1500C, bei gewöhnlichem Druck durchgef>"ihrt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Um- . Setzung in Gegenwart eines an Her Reaktion nicht teilnehmenden Gases durchgeführt wird.
    3. Verbindungen der im Anspruch 1 genannten Formel (I) (siehe
    For-nelblatt) nach Anspruch 1 des Patents (Patentanmeldung
    P 21 57 424,3)/ dadurch gekennzeichnet, daß sie einer der Formeln bis 59 (siehe Tabelle 1 ) entsprechen.
    25. Juli 1972
    Dr.LG/Be
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