DE1545946C3 - (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
(-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1545946C3 DE1545946C3 DE19631545946 DE1545946A DE1545946C3 DE 1545946 C3 DE1545946 C3 DE 1545946C3 DE 19631545946 DE19631545946 DE 19631545946 DE 1545946 A DE1545946 A DE 1545946A DE 1545946 C3 DE1545946 C3 DE 1545946C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dimethoxy
- tetrahydro
- benzo
- alkyl
- carbalkoxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Description
15 oder Ferrisalzes, vorzugsweise mit Quccksilber(II)-acetat,
und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid. Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid ir
das Racemat überführt und letzteres wieder in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die Erfindung betrifft ferner (-)-2-Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy -1,4,6,7 - tetrahydro-11
bH-bcnzo[a]chinolizine und deren Salze, insbesondere
(-) - 2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy- 1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin
und dessen Salze.
Den bei der Aufspaltung erhaltenen optischen Antipoden können die folgenden Formeln zugeschrieben
werden:
CH, O
CH3O
CH,
25 COOR'
(-)-Reihe
(-)-Reihe
Ia: R und R' = niederes Alkyl;
Ib: R = CtH5, R — CH3.
Ib: R = CtH5, R — CH3.
Die Erfindung betrifft ( — )-2-Carbalkoxymethyl-3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro-11
bH-benzo[a]chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Derartige Verbindungen
können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von enantiomeren Verbindungen aus dei Dehydroemetin-Reihe,
insbesondere für die Herstellung von ( —)-2-Dehydroemetin selbst, verwendet werden (Gegenstand
des deutschen Patents 14 45 875).
Sie werden hierzu mit Homoveratrylamin kondensiert, das gebildete Säureamid wird durch Erwärmen
mit einer cyclisierenden Phosphorverbindung cyclisiert, die erhaltene Verbindüsig katalytisch oder
mittels eines Alkalimetallhydrids hydriert, die erhaltenen Basen werden in ihre mineralsauren Salze übergeführt,
worauf aus dem Gemisch der isomeren Salze das Salz des (— )-2-Dehydroemetins durch fraktionierte
Kristallisation abgetrennt wird.
Die als Endprodukte entstehenden ( —)-2-Dehydroemetinabkömmlinge
weisen fortschrittliche therapeutische Eigenschaften auf. So ist das ( —)-2-Dehydroemetin
in seiner amöbiciden Wirksamkeit — geprüft an Ratten nach intracoecaler Infektion — dem unter
anderem aus Helvetica Chimica Acta, Bd. 42 (1959), S. 772 bis 788, als Amöbicid bekannten racemischen
Dehydrocmetin, unter Berücksichtigung der Toxizitäten, überlegen (DT-PS 14 45 875).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (-) - 2 - Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy-
1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolizinverbindungen
besteht darin, daß man ein racemisches 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9,10-dimcthoxy-1,4,6,7
- tetrahydro - 11 bH - bcnzo[a]chinolizin in an sich bekannter Weise in seine optischen Antipoden
aufspaltet, daß man den dabei erhaltenen ( + (-Antipoden durch Oxydation mittels eines Mercuri-, Cupri-CH1O
CH,O
(H)
COOR'
(-f)-Reihe
(-f)-Reihe
Ha: R und R'niederes Alkyl;
Hb: R =-C2H5, R'=-CH3.
Hb: R =-C2H5, R'=-CH3.
Die Verbindungen der Formeln Ia und I b sind die gewünschten Produkte, wobei es sich bei der Verbindung
der Formel I b um ein für die Herstellung von ( —)-2-Dchydroemctin besonders geeignetes Ausgangsmaterial
handelt.
Die Aufspaltung der racemischen Benzochinolizinverbindungen in die optischen Antipoden kann durch
fraktionierte Kristallisation der Salze der Racemate mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyl-D-Weinsäure
oder L-Weinsäure, erfolgen. Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise zur Gewinnung von I b
wird aus dem Racemat durch Zugabe von Dibenzoylo-Weinsäure zunächst das Dibenzoyl-i)-tartrat von
Hb zur Ausscheidung gebracht. Aus dem Filtrat wird dann durch Einengen und Zerlegen mit Alkali Ib
gewonnen, welches über das L-Tartrat gereinigt wird.
Der bei der Aufspaltung erhaltene, unerwünschte (+ )-Antipode der Formel 11 wird dann in der nächsten
Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Oxydation mittels eines Mercuri-, Cupri- oder Ferrisalzes.
vorzugsweise mit QuccksiIber(II)-acetat, und anschlie-
ßende Reduktion mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid in das Racemat übergeführt,
welches dann wieder in die optischen Antipoden aufgespaltet wird. Auf diese Weise wird die
Ausbeute an den gewünschten linksdrehenden Verbindungen wesentlich erhöht. Die Reduktion kann in
einem niederen Alkanol, wie Methanol, durchgeführt werden.
Die bei der Oxydation erhaltene Verbindung weist als Base die Formel III und als Salz die Formel IV
auf, wobei zwischen den beiden Verbindungen Tautomerie herrscht.
CH1O
CH3O
-HX
-HX
COOR'
R = R'= niederes Alkyl; Xr~j — Anion, ζ. B. Halogenien.
R = R'= niederes Alkyl; Xr~j — Anion, ζ. B. Halogenien.
CH,O
CH3O
(IV)
X'*
CH2
COOR'
COOR'
82 g racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-llbH-benzo[a]-chinolizin
werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man allmählich unter Rühren
eine Lösung von 90 g Dibenzoyl-D-Weinsäure in 100 ml Methanol. Man versetzt das Gemisch mit Äther
bis zur Trübung, läßt während 2 Stunden in der Kälte stehen und filtriert von den ausgefallenen Kristallen
ab. (Das Filtrat wird, wie im nächsten Absatz beschrieben, auf die ( —)-Base verarbeitet.) Nach
Umkristallisation aus 300 ml Methanol erhält man 63 g eines Dibenzoyl-D-Tartrates vom Schmelzpunkt
147 bis 148° C; [«]? = +49° (c = 1 in Methanol).
Zwecks überführung in die freie Base werden 58 g ■ dieses Dibenzoyl-D-Tartrates zwischen Äther und
verdünnter wäßriger Sodalösung verteilt, worauf die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingeengt
wird. Zurück bleiben 30 g ( + )-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-Il
bH-benzo[a]chinolizin in Form eines Öls. Eine im Hochvakuum bei 0,05 mm Hg und bei einer
Badtemperatur von 23O0C überdestillierte Fraktion zeigt eine optische Drehung von \_ä\" = +249°
(c = 2,2 in Methanol).
Zur Isolierung des ( —)-Antipoden wird das oben erhaltene Filtrat bis zur Trockne eingeengt, worauf
man den Rückstand zwischen verdünnter wäßriger Sodalösung und Äther verteilt und die ätherische
Lösung abtrennt und einengt. Den erhaltenen Rückstand löst man in 250 ml Aceton, worauf man 23 g
feinpulverisierte L-Weinsäure zugibt und das Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Das nach
dem Stehen über Nacht auskristallisierte L-Tartrat wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert.
Man erhält dabei 50 g eines bei 103 bis 105°C schmelzenden L-Tartrates; [«]!* = —150° (c = 1 in
Methanol). Zwecks Isolierung der ( —)-Base verteilt man 45 g des L-Tartrats zwischen Sodalösung und
Äther, trocknet und konzentriert die ätherische Lösung, wobei 30 g ( —)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimcthoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11
bH-benzo[a]-chinolizin in Form eines Öls anfallen. Eine im Hochvakuum bei 0,01 mm Hg und bei einer Badtemperatur
von 230" C überdestillierte Probe zeigt eine optische Drehung von [«]? = -255° (c = 2 in
Methanol).
10 g des aus dem Dibenzoyl-D-tartrat erhaltenen freien (+)- 2- Carbomethoxymethyl - 3 - äthyl -9,10-dimethoxy-
1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]-chinolizins
werden in 500 ml 10%iger wäßriger Essigsäure zusammen mit 39,6 g Quecksilber(II)-acetat 20 Stunden
auf 40° C erwärmt. Danach filtriert man vom ausgeschiedenen
Quecksilber(I)-acetat ab, erwärmt das Filtrat auf etwa 40° C und leitet während etwa 10 Minuten
Schwefelwasserstoff ein. Nach dem Erkalten wird vom entstandenen Quecksilbersulfid abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum bei 40° C Badtemperatur auf etwa 120 ml eingeengt. Dann stellt man mit
Natronlauge alkalisch und extrahiert mit 200 ml Chloroform. Das Chloroform wird hierauf im Vakuum
abgedampft, wobei man 3,1 g Rückstand, und nach Umkristallisieren aus Methanol, 1,72 g 2-Carbomethoxymethyliden-S-äthyl^lO-dimethoxy-oJ-dihydro-2H-benzo[a]chinolizin
vom Schmelzpunkt 213 bis 214° C erhält. U.V.-Maxima in n/100 alkoholischer Natronlauge: 243, 293, 318, 389 ΐτίμ (λ.= 22 400,
11470, 16 900, 27 000). Im IR-Spektrum liegt die C=O-Esterbande bei 6,02 μ.
Durch Umsetzung mit äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther erhält man 2-Carbomethoxymethyl-3
- äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro - benzo[a]-chinolizinium-chlorid
vom Schmelzpunkt 204° C (unter Zersetzung). U.V.-Maxima in Feinsprit: 232 (Schulter),
269 (Schulter), 286 und 365 πΐμ (*· = 11 900,
9400, 13 700 und 12300). IR: C=O-Bande bei 5,79.
1 g 2-Carbomethoxymethyliden-S-äthyl-9,10-dimethoxy
- 6,7 - dihydro - 2 H - benzo[a]chinolizin wird in 10 ml Methanol suspendiert. Unter leichter Kühlung
gibt man 0,5 g Natriumborhydrid portionenweise hinzu, wobei die Temperatur nicht über 25° C steigen
soll. Nach 3 Stunden engt man auf etwa '/3 des Volumens im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser und
extrahiert mit Chloroform. Der nach Einengen des Chloroformextraktes verbleibende Rückstand wird
mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Aceton und
Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 0,65 g racemisches 2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyllAoJ-tetrahydro-^lO-dimcthoxy-ll
bH-benzo[a> chinolizin, das wieder in die optischen Antipoden aufgespalten wird.
Bei spi e 1 2
8,0 g von aus dem entsprechenden Dibenzoyl-o-tartrat
gemäß den Angaben im Beispiel 1 erhaltenem (+) - .2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy
- 1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - benzo[a]chinolizin
werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 32,5 g Quecksilber(II)-acetat entsteht eine Suspension,
die unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Die Suspension wird sodann filtriert. In das FiI-trat
wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und das entstandene Quecksilbersulfid abfiltriert. Das Filtrat
wird eingedampft, der Rückstand mit ,methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch
Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,05 g 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy
- 6,7 - dihydro - benzo^chinoliziniumchlorid vom Schmelzpunkt. 204°C (unter Zersetzung). Aus
den Mutterlaugen können weitere .0,5 g dieser Substanz gewonnen werden. Durch Reduktion analog
dem Beispiel 1 erhält man aus dieser Substanz wieder racemisches 2 - Carbomethoxymethyl - 3 - äthyllAoJ-tetrahydro^lO-dimethoxy-11
bH-benzo[a]-chinolizin, welches dann wieder in die optischen Antipoden aufgespalten wird. \
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von (— )-2-Carbalkoxymethyl-S-alkyl-^lO-dimethoxy-lAöJ-tetra-
hydro -HbH- benzo[a]chinolizinen, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein racemisches
2 - Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-l
1 bH-benzo[a]chinolizin in an sich bekannter Weise in seine optischen Antipoden aufspaltet, daß man den dabei erhaltenen (+ )-Antipoden
durch Oxydation mittels eines Mercuri-, Cupri- oder Ferrisalzes, vorzugsweise mit Quecksilber(ll)-acetat,
und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid
in das Racemat überführt und letzteres wieder in die optischen Antipoden aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Ausgangsmaterial
racemisches 2 - Carbomethoxymethyl-
3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro-11
bH-benzo[a]chinolizin verwendet.
3. (-) - 2 - Carbalkoxymethyl - 3 - alkyl - 9,10 - dimethoxy
- 1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - benzo[a]-chinolizine
und deren Salze.
4. (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy - 1,4,6,7 - tetrahydro - 11 bH - benzo[a]-chinolizin
und dessen Salze.
i0
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH338662 | 1962-03-21 | ||
CH338662A CH419138A (de) | 1962-03-21 | 1962-03-21 | Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe |
DEH0056039 | 1963-03-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1545946A1 DE1545946A1 (de) | 1970-04-09 |
DE1545946B2 DE1545946B2 (de) | 1975-06-19 |
DE1545946C3 true DE1545946C3 (de) | 1976-04-15 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE965036C (de) | Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª-phenyl-alanin | |
DE2411382A1 (de) | Neue 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
DE1936410A1 (de) | O-Acyl-lysergole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2001431A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer,therapeutisch wertvoller Derivate des 2'-Hydroxy-3-phenylpropionphenons und deren Salze | |
DE2058248A1 (de) | Lacton | |
DE1545946C3 (de) | (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69804853T2 (de) | Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese | |
CH624955A5 (de) | ||
DE3226921A1 (de) | Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1545946B2 (de) | (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT253131B (de) | Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe | |
DE2520131A1 (de) | Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE2200259C3 (de) | 1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo eckige Klammer auf 2,3a eckige Klammer zu chinolizyliden-essigsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von (+-)-Ebumamonin | |
CH427816A (de) | Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden Benzochinolizinverbindungen | |
DE2648284C2 (de) | ||
DE1470063C3 (de) | 5-(alpha-Hy droxy-alpha-pheny 1-alphaeckige Klammer auf 2-pyridyl eckige Klammer zu -methyl)-7^phenyl-2-pyridylmethylen)-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2222186C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen | |
AT214455B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten | |
DE1445427C (de) | 1,1 Diphenyl 2 (2 piperidinyl) pro pionsaureathylester, dessen Saureadditions salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1445875C (de) | ( ) 2 Dehydroemetinverbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
AT226231B (de) | Verfahren zur Herstellung der stereoisomeren Formen des neuen, razemischen 2-Phenyl-2-piperidyl-(2)-äthanols | |
AT243268B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten | |
AT356291B (de) | Verfahren zur herstellung von in die dihydrolysergsaeure- und dihydroiso- lysergsaeure-reihe gehoerenden verbindungen | |
AT256111B (de) | Verfahren zur Herstellung der razemischen und der (+)-Form des neuen 1-(2',4',5'-Trichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins und deren Säureadditionssalze | |
DE1097999B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-Octahydroindolo[2, 3-a]chinolizinen |