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Verfahren zur-Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten
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Formel I :dolderivat der allgemeinen Formel II ;
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in welcher R und R2 obige Bedeutung besitzen, in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, 1, 2-Dimethoxyäthan, tert.-Amylalkohol u. a., durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Phosphorsäure, wie z. B. mit Phosphorsäuredibenzylesterchlorid unter anschliessender Abspaltung der Benzylgruppen, in den Phosphorsäureester überführt.
Die neuen phosphorhaltigen Indolderivate zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der Darmaktivitl äussert. Ferner fördern sie spinale Reflexe.
Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Infolge ihrer zentral vegetativen und ihren antriebshemmenden und sedativen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotische Genese, verwendet werden. Die phosphorhaltigen Indolderivate obiger Formel I zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Sie sollen in der Therapie verwendet werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
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Die neuen Verbindungen sind in fast allen organischen Lösungsmitteln sehr schwach löslich, verhältnismässig leicht dagegen in Wasser. Sie geben mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) eine positive Farbreaktion.
Die als Ausgangsprodukte des vorliegenden Verfahrens benützten IndolderivSte derFormel II werden gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 582352 vom 4. September 1959 hergestellt.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Man setzt z. R. ein 4-Hydroxy-indolderivat obiger Formel II in Form des Alkalisalzes mit l Mol Phosphorsäuredibenzylesterchlorid In einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, 1, 2-Dimethoxyäthan, tert. Amylalkohol u. a. um, worauf die Lösung einige Stunden bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre, geschüttelt oder stehen gelassen wird. Man verdampft dann zur Trockne, nimmt in einem geeigneten organischen Losungsmittel wie Alkohol oder Alkohol/Chloroform-Gemisch auf, filtriert vom Ungelösten ab und kann meist den Dibenzylphosphorsäureester des 4-Hydroxy-indolderivates direkt zur Kristallisation bringen.
Wo dies nicht gelingt, empfiehlt sich eine Filtration durch eine Säule aus Aluminiumoxyd.
Aus dem erhaltenen Dibenzylphosphorsäureester des 4-Hydroxy-indolderivates werden die Benzylgruppen durch Schütteln in methanolischer Lösung mit einem Palladium-Katalysator und Wasserstoff ab-
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eigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zur Kristallisation bringt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens. erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureester. 408 mg 4-Hydroxy-N -dimethyl- tryptamin (2 Millimol) werden mit der berechneten Menge Natriummethylat in Methanol in das Natriumsalz übergeführt. Den Eindampfrückstand löst man in 15 ml 1, 2-Dimethoxyäthan und schüttelt unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde mit 2 Millimol Phosphorsäuredibenzylesterchlorid. Nun wird wieder zur Trockne verdampft, der Rückstand in abs. Chloroform aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert, und die Chloroformlösung an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert. Der Dibenzylphosphorsätsseester des 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamins wird mit Chloroform + 5-10'%'Alkohol ins Filtrat gewaschen.
Er bildet einen weissen Schaum und konnte bisher nicht kristallisiert werden.
350 mg 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 8 ml Methanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat vorsichtig eingeengt. Der 4-Hydroxy-N-dimethy1tryptamin-phosphor- säureester kristallisiert während des Einengens in kleinen, massiven, farblosen Prismen. Fp 210 - 2120 (Zers. ). Keller'sche Farbreaktion : blau.
Beispiel 2 : 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-phosphorsäureester. Man führt 1,19 g 4-Hydroxy-N- - diäthyltryptamin mit der berechneten Menge methanolischer Natronlauge unter Stickstoff ins Natriumsalz über und trocknet dieses im Hochvakuum bei 600. Nun löst man in 20 ml l, 2-Dimethoxyäthan, ver- setzt mit einer Lösung von l, 53g Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in Tetrachlorkohlenstoff und schüttelt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert nun klar, verdampft das Filtrat zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 60 g Aluminiumoxyd. Der 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-dibenzylphosphor- säureester wird mit Chloroform +10-20% Alkohol ins Filtrat gewaschen.
Er konnte aus keinem Lösung- mittel kristallisiert werden.
1, 4 g 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 50 ml Methanol in Gegenwart einesPalladium-Katalysators hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, der Katalysator mit warmem Methanol gewaschen und die vereinigten Methanol-Lösungen eingeengt. Der 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-phosphorsäureester kristallisiert dabei in prismen vom Fp. 257 . Keller'sche Farbreaktion : blau-violett.
Beispiel 3: 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indel-phosphorsäureester. Man löst 1, 35 g 4-Hy- droxy-3- (2'-piperidino-äthyl)-indol in 30 ml Methanol, versetzt mit 5, 64 ml 0,96 n NaOH und verdampft unter Stickstoff zur Trockne. Den Rückstand nimmt man in 30 ml 1, 2-Dimethoxyäthan auf, fügt eine Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzu, die aus 1, 45 g Dibenzylphosphit hergestellt wurde, und schüttelt das Gemisch während 10 Stunden. Das ausgeschiedene Kochsalz wird nun abfiltriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand an der 30-fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert, Mit Chloroform wird der 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol-dibenzylphosphorsäureester ins Filtrat gewaschen.
Amorpher Schaum, der aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden konnte.
Eine Lösung von 2 g 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol-dibenzylphosphors ureester in 20 ml
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Methanol wird mit 1 g Palladium-Katalysator und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Hierauf filtriert man, kocht den Niederschlag mit Wasser aus und dampft die vereinigten Filtrate auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert der 4-Hydroxy-3- (2'-piperidino-äthyl)-indol- phosphorsäureester in Form farbloser Prismen vom Fp. 260-262 aus. Keller'sche Farbreaktion : violett.
Van Urk'sche Farbreaktion (p - Dimethylaminoberizaldehyd und verdünnte Schwefelsäure): braun-orange.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten der allgemeinen Formel I :
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in welcher Rl und ru gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen Piperidinring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Hydro- xy-indolderivat der allgemeinen Forme
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in welcher R1 und R obige Bedeutung besitzen, in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Toluol, l, 2-Dimethoxyäthan, tert. -Amylalkohol u. a., durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Phosphorsäure, wie z. B. mit Phosphorsäuredibenzylesterchlorid unter anschliessender reduktiver Abspaltung der Benzylgruppen, in den Phosphorsäureester überführt.
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