AT214455B - Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur-Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten 
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Formel I :dolderivat der allgemeinen Formel II ; 
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 in welcher R und   R2   obige Bedeutung besitzen, in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel, wie   z. B. Toluol, 1, 2-Dimethoxyäthan, tert.-Amylalkohol u. a.,   durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Phosphorsäure, wie z. B. mit Phosphorsäuredibenzylesterchlorid unter anschliessender Abspaltung der Benzylgruppen, in den Phosphorsäureester überführt. 



   Die neuen phosphorhaltigen Indolderivate zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen   sympathischen   Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der   Darmaktivitl   äussert. Ferner fördern sie spinale Reflexe. 



  Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Infolge ihrer zentral vegetativen und ihren   antriebshemmenden   und sedativen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und   Angstzuständen neurotischer   und   psychotische   Genese, verwendet werden. Die phosphorhaltigen Indolderivate obiger Formel I zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

   Sie sollen in der Therapie verwendet werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar. 

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   Die neuen Verbindungen sind in fast allen organischen Lösungsmitteln sehr schwach löslich, verhältnismässig leicht dagegen in Wasser. Sie geben mit dem Keller-Reagens   (Eisen-III-chlorid enthaltender   Eisessig und konz. Schwefelsäure) eine positive Farbreaktion. 



   Die als Ausgangsprodukte des vorliegenden Verfahrens benützten   IndolderivSte derFormel II werden   gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 582352 vom 4. September 1959 hergestellt. 



   Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Man setzt   z. R.   ein 4-Hydroxy-indolderivat obiger Formel II in Form des   Alkalisalzes mit l   Mol Phosphorsäuredibenzylesterchlorid In einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, 1, 2-Dimethoxyäthan, tert. Amylalkohol u. a. um, worauf die Lösung einige Stunden bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter   Stickstoffatmosphäre,   geschüttelt oder stehen gelassen wird. Man verdampft dann zur Trockne, nimmt in einem geeigneten   organischen Losungsmittel   wie Alkohol oder   Alkohol/Chloroform-Gemisch   auf, filtriert vom Ungelösten ab und kann meist den Dibenzylphosphorsäureester des   4-Hydroxy-indolderivates   direkt zur Kristallisation bringen.

   Wo dies nicht gelingt, empfiehlt sich eine Filtration durch eine Säule aus Aluminiumoxyd. 



   Aus dem erhaltenen Dibenzylphosphorsäureester des   4-Hydroxy-indolderivates   werden die Benzylgruppen durch Schütteln in methanolischer Lösung mit einem Palladium-Katalysator und Wasserstoff ab- 
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 eigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zur Kristallisation bringt. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens. erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. 



   Beispiel 1: 4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureester. 408   mg 4-Hydroxy-N -dimethyl-   tryptamin (2 Millimol) werden mit der berechneten Menge Natriummethylat in Methanol in das Natriumsalz   übergeführt.   Den Eindampfrückstand löst man in 15 ml   1,     2-Dimethoxyäthan   und schüttelt unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde mit 2 Millimol Phosphorsäuredibenzylesterchlorid. Nun wird wieder zur Trockne verdampft, der Rückstand in abs. Chloroform aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert, und die Chloroformlösung an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert. Der   Dibenzylphosphorsätsseester   des   4-Hydroxy-N-dimethyltryptamins   wird mit Chloroform +   5-10'%'Alkohol ins   Filtrat gewaschen.

   Er bildet einen weissen Schaum und konnte bisher nicht kristallisiert werden. 



   350 mg 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 8 ml Methanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat vorsichtig eingeengt.   Der 4-Hydroxy-N-dimethy1tryptamin-phosphor-     säureester kristallisiert   während des Einengens in kleinen, massiven, farblosen Prismen. Fp   210 - 2120   (Zers. ). Keller'sche Farbreaktion : blau. 



     Beispiel 2 : 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-phosphorsäureester.   Man führt 1,19 g 4-Hydroxy-N-   - diäthyltryptamin   mit der berechneten Menge methanolischer Natronlauge unter Stickstoff ins Natriumsalz über und trocknet dieses im Hochvakuum bei   600.   Nun löst man in 20   ml l, 2-Dimethoxyäthan, ver-   setzt mit einer Lösung von   l,   53g Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in Tetrachlorkohlenstoff und schüttelt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert nun klar, verdampft das Filtrat zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 60 g Aluminiumoxyd. Der   4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-dibenzylphosphor-   säureester wird mit Chloroform   +10-20%   Alkohol ins Filtrat gewaschen.

   Er konnte aus keinem   Lösung-   mittel kristallisiert werden. 



   1, 4 g 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 50 ml Methanol in Gegenwart   einesPalladium-Katalysators   hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, der Katalysator mit warmem Methanol gewaschen und die vereinigten Methanol-Lösungen eingeengt. Der 4-Hydroxy-N-diäthyltryptamin-phosphorsäureester kristallisiert dabei in prismen vom Fp. 257 . Keller'sche Farbreaktion : blau-violett. 



   Beispiel 3: 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indel-phosphorsäureester. Man löst   1, 35 g 4-Hy-     droxy-3- (2'-piperidino-äthyl)-indol   in 30   ml   Methanol, versetzt mit 5, 64 ml 0,96 n NaOH und verdampft unter Stickstoff zur Trockne. Den Rückstand nimmt man in 30 ml 1, 2-Dimethoxyäthan auf, fügt eine Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzu, die aus 1, 45 g Dibenzylphosphit hergestellt wurde, und schüttelt das Gemisch während 10 Stunden. Das ausgeschiedene   Kochsalz   wird nun abfiltriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand an der 30-fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert, Mit Chloroform wird der 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol-dibenzylphosphorsäureester ins Filtrat gewaschen.

   Amorpher Schaum, der aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden konnte. 



   Eine Lösung von 2 g 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol-dibenzylphosphors ureester in 20 ml 

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 Methanol wird mit 1 g Palladium-Katalysator und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Hierauf filtriert man, kocht den Niederschlag mit Wasser aus und dampft die vereinigten Filtrate auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert der   4-Hydroxy-3- (2'-piperidino-äthyl)-indol-   phosphorsäureester in Form farbloser Prismen vom Fp.   260-262    aus. Keller'sche   Farbreaktion : violett.   



  Van Urk'sche Farbreaktion (p - Dimethylaminoberizaldehyd und verdünnte Schwefelsäure): braun-orange. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen phosphorhaltigen Indolderivaten der allgemeinen Formel I : 
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 in welcher    Rl   und   ru   gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen   Piperidinring   bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   4-Hydro-   xy-indolderivat der allgemeinen Forme 
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 in welcher   R1   und R obige Bedeutung besitzen, in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.

   Toluol,   l,     2-Dimethoxyäthan,   tert. -Amylalkohol u. a., durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Phosphorsäure, wie z.   B.   mit Phosphorsäuredibenzylesterchlorid unter   anschliessender   reduktiver Abspaltung der Benzylgruppen, in den Phosphorsäureester überführt. 
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Claims (1)

1. 1s Ausgangsmateria14-Hydroxy-N-di-äthyltryptamin verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 4-Hydroxy-3- - (2'-piperidino-äthyl)-indol verwendet wird.