DE1211645B

DE1211645B - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxytryptaminphosphorsaeureestern

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Publication number: DE1211645B
Application number: DES64818A
Authority: DE
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1958-09-12
Filing date: 1959-09-08
Publication date: 1966-03-03
Also published as: GB912714A; ES251430A1; NL121067C; FR1311106A; NL243249A; LU37646A1; OA01253A; BE582353A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07f

Deutsche Kl.: 12p-2

1211645
S 64818 IVd/12p
8. September 1959
3. März 1966

Es wurde gefunden, daß 4-Hydroxytryptaminphosphorsäureester der allgemeinen Formel

Ri

CH₂-CH₂-N

l\

H R₂

in der Ri und R₂ gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ri und R₂ mit dem Stickstoffatom zu einem Piperidinring verbunden sind, vorteilhafte, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.

Die genannten Ester werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Alkalisalze von 4-Hydroxytryptaminderivaten der allgemeinen Formel

25

CH₂-CH₂-N

Ri

R₂

II

35

in der X ein Alkalimetallatom darstellt, mit reaktionsfähigen Derivaten von Phosphorsäureestern in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen 4-Hydroxytryptaminphosphorsäureester in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren hydriert.

Als reaktionsfähige Derivate von Phosphorsäureestern werden z. B. Phosphorsäure-dibenzylesterchlorid. Pyrophosphorsäuretetrabenzylester oder Phosphorsäure-diphenylesterchlorid verwendet.

Die neuen, phosphorhaltigen Indolderivate bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung. Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der Darmaktivität äußert. Ferner fördern sie spinale Reflexe. Gleichzeitig wirken die Verbindungen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Infolge ihrer weise:

Verfahren zur Herstellung von
4-Hydroxytryptaminphosphorsäureestern

Anmelder:

Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 12. September 1958 (63 875),
vom 16. Januar 1959 (68 424),
vom 13. März 1959 (70 742)

zentral vegetativen und ihren antriebshemmenden und sedativen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese, verwendet werden.

Zur medikamentösen Behandlung dieser und ähnlicher therapeutischer Indikationen sind schon verschiedene Verbindungen anderer Struktur verwendet worden, z. B. Aralkylhydrazine und Carbonsäurehydrazide. Diese Stoffe entfalten eine stimulierende, antidepressive Wirkung infolge ihrer monoaminoxydasehemmenden Eigenschaften, d. h. durch eine Hemmung des enzymatischen Abbaus von Adrenalin. Serotonin und anderen physiologisch wirksamen Catecholaminen. Eine ganz andere Gruppe stellen die Thymoleptica dar, deren bekanntester Vertreter das N-(;'-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (Imipramin) ist. Diese Verbindung beeinflußt die Monoaminoxydase keineswegs, hingegen verstärkt sie die physiologischen Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin. Folgender Vergleich von Imipramin mit dem verfahrensgemäß erhaltenen 4 - Hydroxy - dimethyltryptaminphosphorsäureester zeigt den wesentlichen Unterschied der pharmakodynamischen Eigenschaften und somit der Wirkungs-

609 510/405

	Förderung spinaler	Reserpinantagonismus	Adrenalin-	Temperatur
Verbindung	Reflexe (Katze)	schwach ausgeprägt	potenzierung am Kreislauf (Katze)	steigerung am wachen Kaninchen
Imipramin	fehlt	und erst nach mehr	bei 1 mg/kg	' fehlt
		maliger Verabrei	intravenös
		chung nachweisbar
		bei 100 mg/kg subcutan
4-Hydroxy-dimethyltrypt-	bei 10 μg/kg		praktisch	, bei 100 μg/kg
aminphosphorsäureester	intravenös		fehlend oder	intravenös
		sehr schwach

Die fördernde Wirkung auf spinale Reflexe wurde nach der Methode von H. Weidmann und A. C e r 1 e 11 i (HeIv. physiol. Acta, 18 [1960], S. 174 bis 182) bestimmt. Der Reserpinantagonismus wurde bei der Maus durch das Ausmaß der Hemmwirkung gemessen, welche die Verbindung gegenüber der fördernden Wirkung des Reserpins auf die durch Pentamethylentetrazol ausgelösten Streckkrämpfe entfaltet (W. K obinger, Arch. exp. Pathol. PharmakoL 233, S. 559 [1958]; A. W. L e s s i η und M.W.Parkes, Brit. J. Pharmacol., 14, S. 108 [1959]).

Es ist somit offensichtlich, daß ähnliche psychische Störungen durch Verbindungen völlig anderer Struktur und Wirkungsweise behandelt werden können.

Der Vergleich der obenerwähnten Verbindungen in bezug auf akute Toxizität und durchschnittliche therapeutische Tagesdosis zeigt die Überlegenheit bzw. die weit größere therapeutische Breite des 4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureesters:

Verbindung	Maus	Akute Toxizität (DL₅₀)	Kaninchen	Durchschnittliche
	35 mg/kg,	Ratte	18 mg/kg,	Tagesdosis
Imipramin	intravenös	22 mg/kg,	intravenös	50 bis 150 mg,
	400 mg/kg,	intravenös		per os
	per os	625 mg/kg
	285 mg/kg,	per os	12,5 mg/kg
4-Hydroxy-dimethyltrypt-	intravenös	280 mg/kg,	intravenös	2 bis 8 mg, per os
aminphosphorsäureester	920 mg/kg,	intravenös		1 bis 6 mg,
	per os			parenteral

Die phosphorhaltigen Indolderivate obiger Formel I zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Sie können in der Therapie verwendet werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar.

Die neuen Verbindungen sind in fast allen organischen Lösungsmitteln sehr wenig löslich, verhältnismäßig leicht dagegen in Wasser. Sie geben mit dem Keller-Reagens [Eisen(III)-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure] eine positive Farbreaktion.

4-Hydroxytryptaminderivate sind gemäß dem deutschen Patent 1 156 077 erhältlich.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine Abänderung desjenigen dar, welches F: R. Atherton und Mitarbeiter in J. Chem. Soc, 1945, S. 382 bis 385, zur Phosphorylierung von Phenolen beschrieben haben. Die einzelnen Verfahrensmaßnahmen werden beispielsweise folgendermaßen ausgeführt:

Man setzt ein Alkalisalz eines 4-Hydroxyindolderivates obiger Formel II mit 1 Mol Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Dimethoxyäthan oder tert.-Amylalkohol, um, worauf die Lösung einige Stunden bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre, geschüttelt oder stehengelassen wird. Man verdampft dann zur Trockne, nimmt in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol oder Alkohol— Chloroform, auf und filtriert vom Ungelösten ab. Wenn man den Dibenzylphosphorsäureester des 4-HydroxyindoIderivates nicht direkt zur Kristallisation bringen kann, empfiehlt sich eine Filtration durch eine Säule aus Aluminiumoxyd.

Aus dem erhaltenen Dibenzylphosphorsäureester des 4-Hydroxytryptaminderivates werden die Benzylgruppen durch Schütteln in methanolischer Lösung mit einem Palladiumkatalysator und Wasserstoff abgespalten, worauf man den gebildeten Phosphorsäureester nach Abtrennung des Katalysators aus einem Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zur Kristallisation bringt.

Beispiel 1
4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureester

Das 4-Hydroxy-dimethyltryptaminnatriumsalz, das aus 408 mg 4-Hydroxy-dimethyltryptamin (2 Millimol) mit der berechneten Menge ^fatriummethylat in Methanol erhalten worden ist, löst man in 15 ecm 1,2-Dimethoxyäthan und schüttelt unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde mit 2 Millimol Phosphorsäuredibenzylesterchlorid. Nun wird wieder zur Trockne

verdampft, der Rückstand in absolutem Chloroform aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert und die Chloroformlösung an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert. Der Dibenzylphosphorsäureester des 4-Hydroxydimethyltryptamins wird mit einem Gemisch aus Chloroform und 5 bis 10% Alkohol ins Filtrat gewaschen. Er konnte bisher nicht kristallisiert werden. Ausbeute 73%.

350 mg 4-Hydroxy-dimethyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 8 ecm Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat vorsichtig eingeengt. Der 4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureester kristallisiert während des Einengens in kleinen, massiven, farblosen Prismen. Schmelzpunkt 210 bis 212°C (Zersetzung).

Kellersche Farbreaktion: Blau. Ausbeute 81%.

B e i s ρ i e 1 2

4-Hydroxy-diäthyltryptaminphosphorsäureester

Das 4-Hydroxy-diäthyltryptaminnatriumsalz, das aus 1,19 g 4-Hydroxy-diäthyltryptamin durch Behandeln mit der berechneten Menge methanolischer Natronlauge unter Stickstoff und Trocknen am Hochvakuum bei 6O⁰C erhalten worden ist, löst man in 20 ecm Dimethoxyäthan, versetzt mit einer Lösung von 1,53 g Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in Tetrachlorkohlenstoff und schüttelt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert nun klar, verdampft das Filtrat zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 60 g Aluminiumoxyd. Der 4-Hydroxy-diäthyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester wird mit einem Gemisch aus Chloroform und 10 bis 20% Alkohol ins Filtrat gewaschen. Er konnte aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden. Ausbeute 71%.

1,4 g 4-Hydroxy-diäthyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 50 ecm Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, der Katalysator mit warmem Methanol gewaschen, und die vereinigten Methanollösungen werden eingeengt. Der 4-Hydroxy-diäthyltryptaminphosphorsäureester kristallisiert dabei in Prismen vom Schmelzpunkt 257^CC.

Kellersche Farbreaktion: Blauviolett. Ausbeute 77%.

Beispiel 3

4-Hydroxy-3-(2'-piperidinoäthyl)-indol-phosphorsäureester

Das 4-Hydroxy-3-(2'-piperidinoäthyl)-indol-natriumsalz, das durch Lösen von 1,35 g 4-Hydroxy-3-(2'-piperidinoäthyl)-indol in 30 ecm Methanol, Versetzen mit 5,64 ecm 0,96 η-Natronlauge und Verdampfen unter Stickstoff zur Trockne erhalten worden ist, nimmt man in 30 ecm Dimethoxyäthan auf, fügt eine Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in 30 ecm Tetrachlorkohlenstoff hinzu, die aus 1,45 g Dibenzylphosphit hergestellt worden ist, und schüttelt das Gemisch während 10 Stunden. Das ausgeschiedene Kochsalz wird nun abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Chloroform wird der 4-Hydroxy-3-(2'-piperidinoäthyl)-indol-dibenzylphosphorsäureester ins Filtrat gewaschen. Er läßt sich aus keinem Lösungsmittel kristallisieren. Ausbeute 67%.

Eine Lösung von 2 g 4-Hydroxy-3-(2'-piperidinoäthyl)-indol-dibenzylphosphorsäureester in 20 ecm Methanol wird mit 1 g Palladiumkatalysator und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Hierauf filtriert man, kocht den Niederschlag mit Wasser aus und dampft die vereinigten Filtrate auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert der 4-Hydroxy-3-(2'-piperidinoäthyl)-indol-phosphorsäureester in Form farbloser Prisfnen vom Schmelzpunkt 260 bis 262°C aus.

Kellersche Farbreaktion: Violett. Van Urksche Farbreaktion: Braunorange. Ausbeute 80%.

Beispiel 4
4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureester

Zu dem Pyrophosphorsäuretetra-p-nitrophenylester, der durch Lösen von 1,3 g Di-p-nitrophenylhydrogenphosphat in 10 ml wasserfreiem Dioxan unter Erwärmen, Kühlen der Lösung auf 10⁰C und Versetzen mit 440 mg Di-p-toluylcarbödiimid erhalten worden ist, setzt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung des aus 408 mg 4-Hydroxy-dimethyltryptamin bereiteten Natriumsalzes in Methanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und vom ausgefallenen Di-p-toluylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in absolutem Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung an Aluminiumoxyd chromatographiert. Der Tetra-p-nitrophenylpyrophosphorsäureester des 4-Hydroxy-dimethyltryptamins wird mit Chloroform und 10% Alkohol ins Filtrat gewaschen und das Filtrat auf 10 ml eingeengt. Man hydriert die erhaltene Lösung des Phosphorsäureesters in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab, wäscht mit wenig Methanol nach und engt das Filtrat vorsichtig ein, worauf der 4-Hydroxy-dimethyltryptaminphosphorsäureester in kleinen farblosen Prismen auskristallisiert. Schmelzpunkt 208 bis 211°C (Zersetzung). Ausbeute 23%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxytryptaminphosphonsäureestern der allgemeinen Formel

OH

Ri

e/
CH₂ — CH₂ — N

l\

H R₂

in der Ri und R₂ gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ri und R₂ mit dem Stickstoffatom zu einem Piperidinring verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Alkalisalze von 4-Hy-

8

droxytryptaminderivaten der allgemeinen Formel reaktionsfähigen Derivaten von Phosphorsäure

estern in einem inerten Lösungsmittel umsetzt Ri und die erhaltenen 4-Hydroxytryptaminphosphor-

λ\ / säureester in Gegenwart von Palladiumkataly- '' ^N- — CH₂ — CH₂ — N 5 satoren hydriert.

R2 In Betracht gezogene Druckschriften:

Journal of the Chemical Society, 1945, S. 382 H bis 385;

in der X ein Alkalimetallatom darstellt, mit 10 B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1958, S. 245.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

510/405 2.66 © Bundesdruckerei Berlin