CH370409A

CH370409A - Verfahren zur Herstellung von neuen, phosphorhaltigen Indol-Derivaten

Info

Publication number: CH370409A
Application number: CH6387558A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Hofmann; Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1958-09-12
Filing date: 1958-09-12
Publication date: 1963-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, phosphorhaltigen Indol-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen, phosphorhaltigen Indol-Derivaten der Formel I
EMI1.1
in welcher Rt und R2 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen Piperidin Ring bedeuten, gelangen kann, indem man ein 4-Hydroxy-indol-Derivat der Formel II
EMI1.2
in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Phosphorsäure in den Phosphorsäureester überführt.

Die neuen, phosphorhaltigen Indol-Derivate zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus.

Insbesondere entfalten sie eine ausgeprägte halluzinogene und sedative Wirkung. Sie sollen in der Psychiatrie verwendet werden. Ferner stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.

Die neuen Verbindungen sind in fast allen organischen Lösungsmitteln sehr schwer löslich, verhältnismässig leicht dagegen in Wasser. Sie geben mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) eine positive Farbreaktion.

Die als Ausgangsprodukte des vorliegenden Verfahrens benützten Indol-Derivate der Formel II werden gemäss Schweiz. Patent Nr. 368802 hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt: Man setzt z. B. ein Hydroxy-dimethyltryptamin in Form des Alkalisalzes mit 1 Mol Dibenzyl-phosphonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Dimethoxy äthan, tert. Amylalkohol u. a. um, lässt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdampft dann zur Trockne. Man nimmt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Alkohol oder Alkoholl Chloroform-Gemisch auf, filtriert vom Ungelösten ab und kann meist den Dibenzyl-phosphorsäureester des Hydroxy-dimethyltryptamins direkt zur Kristallisation bringen. Wo dies nicht gelingt, empfiehlt sich eine Filtration durch eine Säule aus Aluminiumoxyd.

Aus dem erhaltenen Dibenzyl-phosphorsäureester des Hydroxy-dimethyltryptamins werden die Benzylgruppen durch Schütteln in methanolischer Lösung mit einem Palladium-Katalysator und Wasserstoff abgespalten, worauf man den gebildeten Phosphorsäureester nach Abtrennung des Katalysators aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zur Kristallisation bringt.

In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel I
4-Hydroxy-dimethyltryptamin-phosphorsäureester
408 mg 4-Hydroxy-dimethyltryptamin (2 Millimol) werden mit der berechneten Menge Natriummethylat in Methanol in das Natriumsalz übergeführt. Den Eindampfrückstand löst man in 15 cm 1,2-Dimethoxy-äthan und schüttelt unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde mit 2 Millimol Dibenzylphosphonylchlorid. Nun wird wieder zur Trockne verdampft, der Rückstand in abs. Chloroform aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert, und die Chloroformlösung an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert. Der Dibenzyl-phosphorsäureester des 4-Hydroxy-dimethyltryptamins wird mit Chloroform + 5-10 O/o Alkohol ins Filtrat gewaschen.

Er bildet einen weissen Schaum und konnte bisher nicht kristallisiert werden.

350 mg 4-Hydroxy-dimethyltryptamin-dibenzylphosphorsäureester werden in 8 cm3 Methanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert.

Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat vorsichtig eingeengt. Der 4-Hydroxy-dimethyltryptamin-phosphorsäureester kristallisiert während des Einengens in kleinen, massiven, farblosen Prismen. Smp. 210 bis 212 (Zers.). Kellersche Farbreaktion: blau.

Beispiel 2
4-Hydroxy-diäthyltryptamin-phosphorsäureester
Man führt 1,19 g 4-Hydroxy-diäthyltryptamin mit der berechneten Menge methanolischer Natronlauge unter Stickstoff ins Natriumsalz über und trocknet dieses am Hochvakuum bei 600. Nun löst man in 20 cm3 Dimethoxyäthan, versetzt mit einer Lösung von 1,53 g Dibenzyl-phosphorylchlorid in Tetrachlorkohlenstoff und schüttelt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert nun klar, verdampft das Filtrat zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 60 g Aluminiumoxyd. Der 4-Hydroxy- diäthyltryptamin- dibenzyl -phosphorsäureester wird mit Chloroform + 10-200/Alkohol ins Filtrat gewaschen. Er konnte aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden.

1,4 g 4-Hydroxy-diäthyltryptamin-dlbenzyl-phos phorsäureester werden in 50 cm3 Methanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert, der Katalysator mit warmem Methanol gewaschen und die vereinigten Methanollösungen eingeengt. Der 4-Hydroxy-diäthyltryptamin-phosphorsäureester kristallisiert dabei in Prismen vom Smp. 257O. Kellersche Farbreaktion: blauviolett.

Beispiel 3
4-Hydroxy-3-(2'-piperidino-äthyl)-indol phosphorsäureester
Man löst 1,35 g 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino äthyl)-indol in 30 cm3 Methanol, versetzt mit 5,64 cm3 0,96n NaOH und verdampft unter Stickstoff zur Trockne. Den Rückstand nimmt man in 30 cm3 Dimethoxy-äthan auf, fügt eine Lösung von Dibenzylphosphorylchlorid in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff hinzu, die aus 1,45 g Dibenzylphosphit hergestellt wurde, und schüttelt das Gemisch während 10 Stunden. Das ausgeschiedene Kochsalz wird nun abfiltriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Chloroform wird der 4-Hydroxy 3-(2'-piperidino- äthyl)-indol-dibenzyl-phosphorsäure- ester ins Filtrat gewaschen.

Amorpher Schaum, der aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden konnte.

Eine Lösung von 2 g 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino äthyl)-indol-dibenzyl-phosphorsäureester in 20 cm3 Methanol wird mit 1 g Palladium-Katalysator und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Hierauf filtriert man, kocht den Niederschlag mit Wasser aus und dampft die vereinigten Filtrate auf ein kleines Volumen ein.

Dabei kristallisiert der 4-Hydroxy-3-(2'-piperidino äthyl)-indol-phosphorsäureester in Form farbloser kleiner Prismen vom Smp. 260-2620 aus. Kellersche Farbreaktion: violett. Van Urksche Farbreaktion: braunorange.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, phosphorhaltigen Indol-Derivaten der Formel I EMI2.1 in welcher R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen Piperidin Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Hydroxy-indol-Derivat der Formel II EMI2.2 in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung mit reaktionsfähigen Derivaten der Phosphorsäure in den Phosphorsäureester überführt.