DE1770855B2

DE1770855B2 - Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981

Info

Publication number: DE1770855B2
Application number: DE19611770855
Authority: DE
Inventors: Leonhard Prof. Dipl.Chem.Dr. 5000 Koeln Birkofer; Alfred Dipl.-Chem.Dr. 4330 Muelheim Ritter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1961-03-23
Filing date: 1961-03-23
Publication date: 1974-03-07
Also published as: DE1770855C3; DE1770855A1

Description

R—Si— H

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R

(D

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von Palladium, Platin oder Piaiinhexachlorwasserstolfsäure als Katalysatoren unter Erhitzen in solchen Mengenverhältnissen umsetzt, daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure weiiigstens zwei Äquivalente Sicherungsmittel im Reaktionsgemisch vorhanden sind.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart nicht protonenaktiver Lösungsmittel durchgeführt wird.

Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der Formel

H₂N — CH — CH
O=C N —

C-CH₃ CH-COOH

40 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von als Katalysator wirksamem Palladium, Platin oder platinhexachlorwasserstoffsäure in solchen Mengenverhältnissen unter Erhitzen umgesetzt, daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens zwei siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Gegebenenfalls können dabei übliche nicht prolonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N - Trialkylsilyl - 6 - aminopenicillansäure - trialkylsilylester gewonnen.

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel I derart durchgeführt, daß mit einem Überschuß, und zwar insbesondere mit einem beträchtlichen Überschuß des Silylierungsmittels gearbeitet wird. Wenn man gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung die 6-Aminopenicillansäure silyliert, kann man z. B. mit einem lOfachen gewichtsmäßigen Überschuß des Silyüerungsmittels arbeiten. Dieser Überschuß des Silylierungsmitiels kann nach Beendigung der Reaktion abdestilliert werden, wobei man die 2fach silylierte 6-Aniiiiopenicillansäure gewinnt.

Zweckmäßigerweise kann man aber auch die erfindungsgemäß erhaltene Lösung der N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylester als solche der erwähnten Acylierungsreaktion zuführen, d. h. also, ohne diesen Überschuß des Silylierungsinittels zu entfernen. Der Überschuß des Silyüerungsmittels wirkt dann auch dabei als Lösungsmittel.

ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem eine4gliedrige ringförmige Lactamgruppierung, von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivatcn ist aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfugung stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemögiichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Die grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war unter anderem die Tatsache, daß eine überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich war, ohne Gefahr zu laufen, daß der labile /i-Lactamring aufgesprengt wird.

Erfindungsgemäß wird nun die 6-Aminopenici!!ansäure in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt. Deren Acylierungsprodukte können dann in 6-Acylaminopenicillansäuren übergeführt werden.

Beispiel 1

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden mit 50 ml absolutem Toluol und 4,65 g Triäthylsilan versetzt. Nach Zugabe von 100 mg 10%iger Palladiumkohle wird das Reaktionsgemisch 3¹^ Stunden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und mit wenig absolutem Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand stellt den N-TriäthylsiIyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylester dar, was unter anderem mit der im folgenden beschriebenen Uberführbarkeit in ein Penicillin bewiesen wird. (Unveränderte 6-Aminopenicillansäure wäre als in Toluol unlösliches Produkt zusammen mit dem Katalysator abgetrennt worden und kann daher für die beobachtete Penicillinbildung nicht als Ausgangsmaterial vorbanden gewesen sein.)

Der erhaltene Rückstand wird in 70rnl absolutem Äther gelöst, mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt und auf -5°C gekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther zu, läßt noch Minuten nachreagieren und saugt dann ab. Der Filterrückstand wird mit 5OmI absolutem Äther

und dann dreimal mit je 30 ml mit Wasser gesättigtem Äther gewaschen. Nach 15 Minuten werden die vereinigten Lösungen nochmals filtriert und dann mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Nach einer halben Stunde wird der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin-G in einer Ausbeute von 6,6 g gleich 75,8% der Theorie, dessen Reinheit jodometrisch zu 93,5% bestimmt wurde.

Beispiel 2

4,32 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10 m! Triäthylsilan und 100 mg eines Palladiumkatalysators i_S (etwa 5% Palladium auf Calciumcarbonat) versetzt und unter Rühren für 2¹Z₂ Stunden unter Feuchtigkeitsabschluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und versetzt die erhaltene Lösung des N-Triäthylsilyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylesters zum Nachweis der erfolgten erfindungsgemäßen Reaktion mit 90 ml trockenem Tetrahydrofuran, gibt 2,8 ml trockenes Triäthylamin zu und kühlt dann auf —10^DC ab. Unter Rühren und weiterem Kühlen gibt man eine Lösung von 3,4 g Phenoxyacetylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Es wird noch für eine halbe Stunde gerührt und dann unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert. Das Filtrat wird mit 1 ml Isopropanol versetzt, und anschließend gibt man langsam eine Lösung des Natriumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat zu, bis das Reaktionsgemisch neutral reagiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,8 g Phenoxymethylpenicillin-Natrium, dessen Reinheit jodometrisch zu 77% bestimmt wurde.

In gleicher Weise wurde auch z. B. in Penicillin-V-Natrium überführbarer N-Triäthylsilyl-6-aminopenicillansäuretriäthylsilylester erhalten, wenn man statt des obengenannten Katalysators 5%ige Palladiumkohle einsetzte.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Korstellung von N-Tria!kylsilyl - 6 - aminopenicillansäuretrialkylsilylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansaure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel