DE1302847C2 - Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillinInfo
- Publication number
- DE1302847C2 DE1302847C2 DE19641302847D DE1302847DA DE1302847C2 DE 1302847 C2 DE1302847 C2 DE 1302847C2 DE 19641302847 D DE19641302847 D DE 19641302847D DE 1302847D A DE1302847D A DE 1302847DA DE 1302847 C2 DE1302847 C2 DE 1302847C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- group
- amino
- mixed anhydride
- penicillin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Inzwischen wurde aus 6-Aminopenicillansäure (25 g).
Wasser (150 tem) und Triäthylamin eine Lösung (pH 8)
hergestellt, mit Aceton (150 ecm) verdünnt und auf —8 bis -5° C gekühlt. Das gemischte Anhydrid in dem
Reaktionsgemisch wurde dann unter heftigem Rühren im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, und das erhaltene
Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt.
Das Gemisch wurde bei niederer Temperatur und erniedrigtem Druck zwecks Entfernung von Aceton
eingedampft und mit Methylisobutylketon (250 ecm) überschichtet. Darauf wurde konzentrierte Salzsäure
unter heftigem Rühren zugesetzt, um die wäßrige Phase auf pH 2 zu bringen, und dann wurde das Rühren
während 15 Minuten fortgesetzt, wobei erforderlichenfalls noch mehr Säure zugegeben wurde. Die Schichten
wurden gelrennt und die gerührte wäßrige Lösung wurde durch ve.■ ichtige Zugabe von 10°/0iger Natriumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 6 bis 6,4 eingestellt. Die Kristallisation setzte bald ein, und das
Gemisch wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Am nächsten Morgen wurde das Produkt gesammelt, mit 2mal je 10 ecm Wasser gewannen und in Luft bei
400C zwecks Gewinnung von hydratisiertem d( -)-Λ-Aminobenzylpenicillin
getrocknet. Das Produkt aus verschiedenen derartigen Reaktionen enthielt 80 bis 85 °/0 des reinen wasserfreien Penicillins, wie durch
alkalimetrische und mikrobiologische Untersuchung festgestellt wurde. Die jjewich'^mäßigen Ausbeuten
waren 33 bis 36 g, entsprechend den Ausbeuten an aktiver Substanz von 66 bis 72°/0.
Eine repräsentative Probe hatte [λ] S1 i 240°
(C - 0,32 in H2O) und ergab folgende Analysenergebnisse
Gefunden C 47,3; H 6,4; N 10,2; S 7.4;
H2O 13,3.
Berechnet für
Berechnet für
C18H19N3O1S, 3 H2O . .C 47,6; H 6,3; N 10,4; S 7,9;
H2O 13,4»/0.
Eine Suspension von Natrium -N-(I- methoxycarbonylpropen-2-yl)-«-aminophenylacetat
(135,5 g; 0,5 Mol) in Aceton (1750 ecm) wurde auf —20°C gekühlt
und heftig gerührt, während Chlorkohlensäureäthylester (54,5 g; 0,5 Mol) und eine Lösung von
N,N-Dimethylbenzylamin in Aceton (6,5 ecm; l°/oig)
zugesetzt wurde. Das Rühren wurde bei — 200C während
25 Minuten fortgesetzt.
Dann wurde eine vorgekühlte Lösung hergestellt aus 6-Aminopenicillansäure (108 g; 0,5 Mol), Wasser
(250 ecm) und genügend N-Natriumhydroxyd, um das Gemisch auf pH 7 zu bringen. Diese Lösung wurde
zusammen mit Aceton (750 ecm) zu der Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt. Das Gemisch wurde
30 Minuten gerührt, während die Temperatur von — !5 bis auf 00C anstieg. Dann wurde das Aceton bei
niedriger Temperatur und vermindertem Druck entfernt, worauf etwa 500 ecm wäßriges Konzentrat zurückblieben.
Methylisobutylketon (1250 ecm) und I00%ige Ameisensäure (192,5 ecm) wurden zugesetzt, und das
ίο Gemisch wurde 1 Stunde heftig gerührt, worauf man es
16 Stunden bei 0 bis 5° C absitzen ließ. Das Penicillin wurde schließlich durch Filtrieren abgetrennt, mit
Wasser (2 · 50 ecm) gewaschen und bei 35 ° C bis 40' C
getrocknet. Ausbeute: 136 g (etwa 78°/o); Reinheils-
t5 grad: 87°/0; Wassergehalt: 12,5°/O.
Die vorstehend beschriebenen Beispiele wurden
ao wiederholt mit der Abänderung, daß entsprechende Mengen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten
Katalysatoren an Stelle von N-Methylmorpholin bzw. Ν,Ν-Dimethylbenzylamin verwendet wurden:
N-Methylpiperidin
N-Methylpiperidinmethiodid ..
2-Hydroxymethyl-N-methyl-
2-Hydroxymethyl-N-methyl-
pyrrolidin
2-Dimethylaminoäthanol
3-Dimethylaminopropan-l-ol ..
l-Dimethylaminopropan-2-ol ..
2-Dimethylaminoäthylchlorid,
2-Dimethylaminoäthylchlorid,
Hydrochlorid
Dimethylaminoessigsäure,
Hydrochlorid
Ν,Ν-Dimethylrnyristylaminoxyd
a-Nminoben-
zylpenicillin
(Korrektur
entsprechend
dem jeweiligen
vorgenommen)
63"/0
46 »/,
59 °/o 67 °/„
60 »/ο
61 °/o
57 °/o 55°/o
Andere Katalysatoren, welche gute Resultate ergaben, waren z. B. Trimethylaminhydrochlorid,
N,N-Dimethylmyristylamin, N-Methylpyrrolidin und
N.N-Dimethylpiperazin. Wechselnde Resultate wurden
mit Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin erhalten. Eine im Handel erhältliche Probe von N-Methylpyrrolidon
(welche vermutlich eine basische Verunreinigung enthielt) war ebenfalls wirksam; aber die
gereinigte Verbindung war nicht wirksam.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von x-Amino- phenylessigsäure und anschließende Abspaltung der
benzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Amino- Schutzgruppe ist dadurch gekennzeichnet, daß ein
penicillansäure mit einem gemischten Anhydrid aus 5 N-O-Methoxycarbonylpropen^-yO-A-anunopnenyleinem
Chlorkohlensäureester und einer mit einer acetal in trockenem Aceton bei Temperaturen unter-Schutzgruppe
für die freie Aminogruppe versehe- halb 0°C in Anwesenheit einer tertiären organischen
nen .»-Aminophenylessigsäure und anschließende Stidcstoffbase mit Chlorkohlensäureäthylester zu dem
Abspaltung der Schutzgruppe, dadurch ge- entsprechenden gemischten Anhydrid umgesetzt und
k e η η ζ e i c h η e t, daß ein N-( 1-Methoxycarbo- io letzteres mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure bei
nylpropen-2-yI)-jl-aminophenyIacetat in trockenem Temperaturen unterhalb 00C zur Reaktion gebracht
Aceton bei Temperaturen unterhalb 0°C in An- wird, worauf die Schutzgruppe am Stickstoffatom der
Wesenheit einer tertiärertorganischen Stickstoffbase Seitenkette des gebildeten Penicillins, ohne dieses zu
mit Chlorkohlensäureäthylester zu dem entspre- isolieren, abhydrolysiert und die Säureform des Penicilchenden
gemischten Anhydrid umgesetzt und 15 lins gegebenenfalls in ein Salz überführt wird,
letzteres mit einem SaI/ der 6-Aminopenicillansäure Das er'indungsgemäße Verfahren bietet den wesenl
bei Temperaturen unterhalb 0 C zur Reaktion ge- liehen Vorteil, daß das bei der Umsetzung mit 6-APS
bracht wird, worauf die Sehutzgruppe am Stick- gebildete Penicillin nicht aus dem Reaktionsgemisch
stoffatom der Seitenkette des gebildeten Penicillins, abgetrennt werden muß. sondern daß die Schutzgruppe
ohne dieses zu isolieren, abhydrolysiert und die ao in Anwesenheit von bei der Penicillinherstellung stets
Säureform des Penicillins gegebenenfalls i ein Salz vorhandenen Nebenprodukten abhydrolysiert werden
überführt wird. kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Erlindungsgemäß wird die Hydrolyse vorzugsweise
zeichnet, daß die Bildung des gemischten Anhydrids bei pH-Werten zwischen 1 und 5 bei Raumtemperatur
in Anwesenheit von Pyridin oder N-Methylmorpho- 25 durchgeführt. Die Beendigung der hydrolytischen
lin durchgeführt wird. Reaktion IaDt sich bequem mittels PapieHiromato-
graphie feststellen.
Die Bildung des gemischten Anhydrids wird gemäß
einer bevorzugten Ausführungsform in Anwesenheit 30 von Pyridin oder N-Methylniorpholin durchgeführt.
Gemäß dem Stand der Technik wird \-Amino- Die 6-APS wird zweckmäßig in Form einer wäßrigen
benzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Amino- Lösung eines Alkalisalzes oder eines von einem terpenicillansäure
(nachstehend als »6-APS« bezeichnet) tiären Amin abgeleiteten Salzes eingesetzt,
mit einem gemischten Anhydrid aus einem Chlor- Die beim Abhydrolysieren freigesetzte Verbindung,
kohlensäureester und einer mit einer Schutzgruppe für 35 welche die Aminogruppe schützte, läßt sich durch
die freie Aminogruppe versehenen \-Aminophenyl- Lösungsmittelextraktion entfernen, z. B. mittels Äther,
essigsäure, nämlich dem ^-Carbobenzyloxyderivat Chloroform oder Benzol.
dieser Säure, und anschließende Abspaltung der Beim Erhöhen des pH-Wertes der verbleibenden
Schutzgruppe hergestellt. wäßrigen Phase fällt dann das gewünschte \-Amino-
Es ist auch schon empfohlen worden, die 6-APS mit 40 benzylpenicillin in Kristallform aus.
der Λ-Azidophenylessigsäure umzusetzen und anschließend
die Azidogruppe in eine Aminogruppe zu B e i s ρ i e I 1 überführen. a) Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-
Bei beiden Methoden muß das lurch die Umsetzung *-aminophenyIacetzr
erhaltene Penicillin einer katalytischen Hydrierung 45
unterworfen werden, um das gewünschte A-Amino- Eine Suspension von Natrium-d(-)-x-aminophenyl-
benzylpenicillin zu erhalten. acetat (17,3 g) in Äthanol wurr'e mit Methylaceto-
Da die betreffenden Edelmetallkatalysatoren rasch acetat (10,8 ecm) behandelt und 2 Stunden am Rückvergiftet
werden, ist es erforderlich, die zu hydrierenden nuß unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung
Penicilline zunächst aus dem Reaktionsgemisch zu i?o- 50 erhitzt. Beim Abkühlen schieden sich Kristalle von
lieren. Die betreffenden Verfahren lassen sich daher Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-x-aminonur
zweistufig durchführen. phenylacetat (11,3 g) (Schmelzpunkt 244°C bis 2480C)
Ein weiterer Nachteil dieser bekannten Arbeitsweisen ab und eine weitere Menge (14,4 g) wurde durch Verbesteht
darin, daß sich die Edelmetallkatalysatoren nur dampfen des Filtrates erhalten. (Gefunden: C 57,3;
schwierig regenerieren lassen, so daß beträchtliche 55 H 5,4; N 4,9; Na 8,1, Berechnet für C13Hi1NNaO1;
Verluste ander Katalysatorkomponente hingenommen C 57,5; H 5,2; N 5,2; Na 8,5°/0.)
werden müssen. ,. ., . „. ... ... , . .„.
Bei der Hydrierung von Penicillinen mit einer Azido- b>
Knstallines d(-)-«-AmnobenzyIpenicillin
gruppe besteht überdies die Gefahr von Explosionen, Chlorkohlensäureäthylester (10,5 ecm) im trockenem
so daß besondere Sicherheitsmaßnahmen zu beachten 60 Aceton (3,50 ecm) wurde auf —8°C gekühlt und mit
sind. N-Methylmorpholin (4 Tropfen) behandelt. Das Ge-
Überraschendenveise wurde nunmehr gefunden, daß misch wurde bei —8 bis -50C gerührt, während
sich «-Aminobenzylpenicillin ohne Hydrierung in Natrium-N-il-methoxycarbonylpropen-S-yO-di—)-einem
»Eintopfverfahren« in hohen Ausbeuten und mit &. aminophenylacetat (3 g) im Verlauf von 2 Minuten
hoher Reinheit herstellen läßt. 65 zugesetzt wurde, dann rührte man weitere 20 Minuten.
Das ernndungsgemäße Verfahren zur Herstellung Das erhaltene Gemisch enthielt das reagierende gevon
«-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzung von mischte Anhydrid in Lösung und Natriumchlorid in
6-APS mit einem gemischten Anhydrid aus einem Suspension.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB817763 | 1963-02-28 | ||
GB8176/63A GB991586A (en) | 1963-02-28 | 1963-02-28 | Process for the preparation of penicillins |
GB4757763 | 1963-12-03 | ||
DK98564A DK116283B (da) | 1963-02-28 | 1964-02-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af α-aminopenicilliner eller salte deraf. |
DK400568AA DK118403C (da) | 1963-02-28 | 1968-08-19 | Alfa-aminopenicillinderivater og salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af alfa-aminopenicilliner. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1302847B DE1302847B (de) | 1972-06-08 |
DE1302847C2 true DE1302847C2 (de) | 1973-01-04 |
Family
ID=27512829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19641302847D Expired DE1302847C2 (de) | 1963-02-28 | 1964-02-28 | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3325479A (de) |
AT (1) | AT255647B (de) |
BE (1) | BE644157A (de) |
BR (1) | BR6457033D0 (de) |
CH (2) | CH476018A (de) |
DE (1) | DE1302847C2 (de) |
DK (1) | DK118403C (de) |
FI (2) | FI45662C (de) |
GB (1) | GB991586A (de) |
NL (1) | NL6401976A (de) |
SE (1) | SE337026B (de) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
GB1332306A (en) * | 1969-12-23 | 1973-10-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
US4123611A (en) * | 1970-10-21 | 1978-10-31 | President Of Osaka University | N-protected amino compounds |
FR2218340B1 (de) * | 1973-02-16 | 1978-09-29 | Rhone Poulenc Ind | |
GB1494902A (en) * | 1974-05-09 | 1977-12-14 | Glaxo Lab Ltd | Penicillins |
US4277465A (en) * | 1978-08-26 | 1981-07-07 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Adjuvant for promoting absorption of therapeutically active substances through the digestive tract |
US4301072A (en) * | 1979-04-20 | 1981-11-17 | American Home Products Corporation | Process for preparing aminopenicillins |
US4231954A (en) * | 1979-04-20 | 1980-11-04 | American Home Products Corporation | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom |
US4317775A (en) * | 1980-01-07 | 1982-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amoxicillin derivatives |
US4366098A (en) * | 1980-11-26 | 1982-12-28 | American Home Products Corporation | Process for preparing aminopenicillins |
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
US3007920A (en) * | 1960-10-28 | 1961-11-07 | Rech Et Ind Therapeutiques En | New 6-aminopenicillanic acid derivatives |
US3053831A (en) * | 1961-05-05 | 1962-09-11 | American Home Prod | Dialkoxynaphthyl penicillins |
US3173911A (en) * | 1961-10-30 | 1965-03-16 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of penicillin esters |
-
1963
- 1963-02-28 GB GB8176/63A patent/GB991586A/en not_active Expired
-
1964
- 1964-02-21 BE BE644157D patent/BE644157A/xx unknown
- 1964-02-24 BR BR157033/64A patent/BR6457033D0/pt unknown
- 1964-02-24 US US347031A patent/US3325479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-02-24 US US347062A patent/US3316247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-02-25 SE SE02309/64A patent/SE337026B/xx unknown
- 1964-02-26 CH CH238264A patent/CH476018A/de not_active IP Right Cessation
- 1964-02-26 CH CH337968A patent/CH486488A/de not_active IP Right Cessation
- 1964-02-26 AT AT165264A patent/AT255647B/de active
- 1964-02-28 NL NL6401976A patent/NL6401976A/xx unknown
- 1964-02-28 FI FI640420A patent/FI45662C/fi active
- 1964-02-28 DE DE19641302847D patent/DE1302847C2/de not_active Expired
-
1968
- 1968-08-19 DK DK400568AA patent/DK118403C/da active
- 1968-09-02 FI FI682460A patent/FI47107C/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT255647B (de) | 1967-07-10 |
FI47107C (fi) | 1973-09-10 |
DK118403C (da) | 1983-03-07 |
BR6457033D0 (pt) | 1973-08-14 |
FI45662B (de) | 1972-05-02 |
CH476018A (de) | 1969-07-31 |
BE644157A (de) | 1964-06-15 |
FI45662C (fi) | 1972-08-10 |
DE1302847B (de) | 1972-06-08 |
SE337026B (de) | 1971-07-26 |
NL6401976A (de) | 1964-08-31 |
FI47107B (de) | 1973-05-31 |
DK118403B (de) | 1970-08-17 |
US3325479A (en) | 1967-06-13 |
CH486488A (de) | 1970-02-28 |
GB991586A (en) | 1965-05-12 |
US3316247A (en) | 1967-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1302847C2 (de) | Verfahren zur herstellung von alphaaminobenzylpenicillin | |
DE1295558B (de) | ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2526594C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Phenylglycin und zur Gewinnung von D-Phenylglycinamid | |
DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE3235372C2 (de) | ||
DE2005959A1 (de) | 7-Nitro-8-hydroxychinolinester, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE69020240T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-lactamase-Inhibitoren. | |
DE1420981B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren | |
DE1770855C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 | |
DE2165200A1 (de) | Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäure | |
EP0027956A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol)acetoxyessigsäure | |
DE69604247T2 (de) | 2-Cyanopiperazin und ihre Verwendung für die Synthese von biologisch wirksamen Stoffen | |
DE2301358B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter Gelatine | |
DE1045392B (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Verbindungen des Tetracyclins | |
DE2012022B2 (de) | Pivaloyloxymethyl- a -aminophydroxybenzylpenicUlinat und Verfahren zu semer Herstellung | |
DE1545946C3 (de) | (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE946623C (de) | Verfahren zur Trennung von racemischem threo-1-Phenyl-2-amino-1, 3-propandiol in seine optisch aktiven Antipoden | |
DE906334C (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinoliniumverbindungen | |
DE1034189B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-4-amino-benzoe-saeurephenylester | |
DE2024805C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-chlorpyrazin | |
DE2527157A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (chinoxalin-n hoch 1, n hoch 4-dioxyd- 2-ylmethylen)-carbazinsaeuremethylester | |
DE814445C (de) | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des Methionins | |
DE1156078B (de) | Verfahren zur Herstellung von D(-)-ª‡-Aminobenzylpenicillin und von L(+)-ª‡-Aminobenzylpenicillin | |
CH407126A (de) | Verfahren zur Herstellung von epimeren a-Amino-benzylpenicillinen | |
DE1168910B (de) | Verfahren zur Herstellung von ª‡-Aminobenzyl-penicillin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |