DK118403C

DK118403C - Alfa-aminopenicillinderivater og salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af alfa-aminopenicilliner.

Info

Publication number: DK118403C
Application number: DK400568AA
Authority: DK
Inventors: Beecham Research Labor Limited
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1963-02-28
Filing date: 1968-08-19
Publication date: 1983-03-07
Also published as: FI45662B; US3325479A; CH476018A; GB991586A; SE337026B; US3316247A; DE1302847C2; FI47107C; NL6401976A; DE1302847B; BE644157A; AT255647B; BR6457033D0; FI45662C; CH486488A; FI47107B; DK118403B

Description

da) DANMARK

(12) PATENTSKRIFT od 1 18^+03 C

direktoratet for Patentskriftet afviger fra fremlæggelsesskriftet

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4005/68 (51) lnt.CI.3 C 07 D 499/64 (22) Indleveringsdag 19. aug. 1968 (24) Løbedag 28. feb. 1964 (41) Alm. tilgængelig 19. aug. 1968 (44) Fremlagt 17. aug. 1970 (45) Patent meddelt den 7. mar. 1983 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 985/64

(30) Prioritet 28. feb. 1963, 8176/63, GB 28. feb. 1963, 8177/63, GB 3. dec. 1963, 47577/63, GB

(73) Patenthaver BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, GB.

(72) Opfinder Beecham Research Laboratories Limited, GB.

(74) Fuldmægtig Johs. Preiszf Efterf. Patentbureau.

(54) Alfa-aminopenicillinderivater og salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af alfa-aminopenicilliner.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte oc-aminopenicillinde rivater og salte deraf, der er værdifulde som mellemprodukter til fremstilling af terapeutisk virksomme α-aminopenicilliner, her= under det særdeles værdifulde a-aminobenzylpenicillin.

α-Aminopenicillinderivaterne og deres salte ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at α-aminopenicillinderivaterne har den almene formel I

2 118403

S

R-CH-CO-RH-CH-CH

R

yCH3

^CS3 CH-COOH

hvor R betegner en phenyl-, methylthioethyl-, fluorphenyl-, chlorphe- nyl-, nitrophenyl- eller hydroxyphenylgruppe, R1 betegner en methyl- 2 eller phenylgruppe, R betegner en methyl-, phenyl-, methoxy- eller 3 ethoxygruppe, og R betegner hydrogen eller en methyl- eller phenyl-3 12 gruppe, eller R sammen med R eller R betegner 1,4-butylen eller 1,3-propylen. Saltene af disse α-aminopenicillinderivater er f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, aluminium-, ammonium-, triethylamin-, procain-, dibenzylamin-, N-benzyl-(3-phenethylamin-, 1-ephenamin-, N,N'-dibenzylethylendiamin-, dehydroabietylamin- eller Ν,Ν'-bis-dehydroabietyle thy1endiaminsalte.

α-Aminopenicillinderivaterne ifølge opfindelsen har en struktur, der afviger særdeles meget fra kendte penicilliners struktur, og på grund af deres særlige kemiske opbygning kan de yderst let ved simpel hydrolyse omdannes til de terapeutisk værdifulde a-amino-penicilliner med fri α-aminogruppe. Ved denne hydrolyse opnås høje udbytter af de terapeutisk værdifulde a-aminopenicilliner med fri α-aminogruppe. Fremstillingen af α-aminopenicilliner via α-aminopenicillinderivaterne ifølge opfindelsen er som en særlig fremgangsmåde genstand for dansk patent nr. 116.283.

Blandt α-aminopenicillinderivaterne med den almene formel I og deres salte foretrækkes ifølge opfindelsen sådanne, i hvilke R er en phenylgruppe, fordi disse ved hydrolyse giver det ovennævnte særdeles værdifulde a-aminobenzylpenicillin.

α-Aminopenicillinderivaterne med den almene formel I eller deres salte kan fremstilles ved, at 6-aminopenicillansyre eller et salt deraf acyleres ved omsætning med en carboxylsyre med den almene formel II

118403 3

R- CH-OOOH

N

/\

C XH

i i

CO II

\ * c l2

R

12 3 hvor R, R , R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, eller med et funktionelt reaktivt derivat deraf.

Ved denne fremgangsmåde anvendes som funktionelt reaktivt de= rivat af α-aminocarboxylsyren med den ovenfor anførte almene formel fortrinsvis et blandet anhydrid eller et reaktionspro= dukt med et carbodiimid såsom N,H',-dicyclohexylcarbodiimid eller med carbonyldiimidazol. Et særdeles hensigtsmæssigt blandet anhydrid er et ved omsætning af et salt af α-aminocarboxylsyren med en chlor= carbonsyrealkylester i et vandfrit reaktionsmedium fremstillet blandet anhydrid.

Der fås, som det har vist sig, et forhøjet penicillinudby.tte, når 6-aminopenicillansyre eller et salt deraf omssettes med et blandet anhydrid, der er fremstillet ved anvendelse af et alkalimetalsalt af carboxylsyren med den almene formel II i nærværelse af en ringe mængde katalysator. Sc3m katalysator anvendes fortrinsvis trimethyl= amin eller et derivat deraf med den almene formel

CH2X ch2y i hvilken X betegner et hydrogenatom eller en usubstitueret eller substitueret^ alkyl- eller phenylgruppe eller en carboxylgruppe, Y betegne;: et hydrogenatom eller en lavmolekylær alkylgruppe, eller X og^Y tilsammen betegner en usubstitueret eller substitueret 4 118403 ethylen- eller trime thylengruppe eller en gruppe med en af form= lerne -CH2-0-CH2- eller -CH2-H(CHj)-CH2-, såsom N-methylmorpholin eller Η,Ν-dimethylbenzylamin. Dette i nærværelse af en katalysator af den anførte art dannede blandede anhydrid fremstilles fortrinsvis i et indifferent og med vand blandbart opløsningsmiddel såsom ace= tone, og den på denne måde vundne reaktionsblanding omsættes derefter med en vandig opløsning af et salt såsom et alkalimetalsalt eller triethylaminsaltet af 6-aminopenicillansyre. Ved afdampning af op= løsningsmidlet fra reaktionsblandingen fås som remanens en vandig opløsning af acyleringsproduktet, som kan udvindes fra opløsningen eller hydrolyseres til den tilsvarende frie a-aminoacylpenicillin med en mineralsyre.

De ved denne fremgangsmåde som acyleringsmiddel anvendte a-amino= carboxylsyrer med den ovenfor anførte almene formel II er sand= synligvis tautomere forbindelser med formlerne Ila og Ilb

IT

R" R-CH-COOH I ΕΓ

R-CH-COOH

H i I

R

H/"•s

Ila

Ilb

C

O

R'

C O\/ C

R

og det samme gælder for de fremstillede penicilliner med den ovenfor anførte almene formel I. For overskuelighedens skyld benævnes alle disse forbindelser i det følgende i overensstemmelse med formlerne I og Ila. De stiplede linier i formlerne I, Ila og Ilb betegner hydrogenbindinger. α-Aminocarboxylsyrerne med den al= mene formel II kan fremstilles ved kondensation af en optisk aktiv eller racemisk α-aminosyre med den almene formel

R-CH-COOH

nh2 5 118403 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf med en β-diketon med den almene formel R^CO-CH-CO-R2

i hvilken R1, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, eller en tilsvarende β-ketosyreester. Denne kondensation kan_f.eks. udføres som beskrevet af Dåne et al. (Angew. Chem., 1962, 873).

Det ovenfor nævnte litteratursted Angew. Chem. 1962, Tb_, 873 beskriver en ny metode til peptidsyntese, ved hvilken der anvendes en enamin-beskyttelsesgruppe dannet ved omsætning af aminogruppen i aminosyren med en β-diketon eller β-keto-ester. Litteraturstedet gør ikke den foreliggende opfindelse nærliggende. For det første beskrives i litteraturstedet kun enaminbeskyttelsesvejen til fremstilling af peptider for et lille antal aminosyrer, af hvilke hver eneste er af simpel struktur. For det andet anvendes i litteraturstedet til kobling af de to aminosyrer direkte kondensation af aminosyrerne uden nogen aktivering af carboxylgruppen. Enten anvendes carbodiimid--koblingsmetoden, eller også omsættes den beskyttede aminosyre med chloracetonitril, og den således dannede cyanomethylester erstattes derefter ved omsætning med en ester af den anden aminosyre ved en trans-esterificeringsreaktion. For det tredje beskyttes carboxylgruppen i den anden aminosyre altid før koblingstrinet, således som det er sædvanligt inden for peptidsyntesen. a-Aminope-nicilliner kan ikke betegnes som simple peptider, og i mellemprodukterne ifølge opfindelsen er 6-aminopenicillansyrens carboxylgruppe ikke beskyttet. Anvendelsen af alkalisk hydrolyse, som fremgår af litteraturstedet, er ikke mulig med penicilliner.

Det var således på baggrund af litteraturstedet ikke kendt og ikke nærliggende, at de her omhandlede mellemprodukter kunne fremstilles og være stabile og at de ville give α-aminopenicilliner i godt udbytte og i høj renhedsgrad.

6 118403

Fremstillingen af oc-aminocarboxyl syrerne med den almene formel II forklares nærmere i de følgende eksempler A - F.

Eksempel A.

Til en suspension af 6,9 g natriumsalt af D(-)-a-aminophenyleddike= syre i 200 ml ethanol tilsættes 4,2 ml acetylacetone, hvorpå hlan= dingen koges i 3 timer under tilbagesvaling, og den dannede klare lysegule opløsning filtreres, filtratet inddampes i vakuum til tørhed, og inddampningsresten tørres i vakuum over phosphorpent= oxid. her vindes 10 g natriumsalt af N-(l-acetylpropen-2-yl)-a= -aminophenyleddikesyre, som efter omkrystallisation af petrole= umsether sønderdeles ved 115 - 121°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NNaO^: C 61,1 H 5,5 N 5,5 Ha 9,0 Fundet: C 61,1 H 6,1 N 5,5 Na 8,7.

Eksempel B.

Til en suspension af 17,3 g natriumsalt af D(-)-a-aminophenyleddi= kesyre i 300 ml ethanol tilsættes 10,8 ml methylacetoacetat, hvor= på blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Ved afkøling af den dannede klare farveløse opløsning udskilles 11,3 g krystal= ler af natriumsalt af N-(l-methoxycarbpnylpropen-2-yl)-a-åminophe= nyleddikesyre med smeltepunkt 244 - 248°C. Ved inddampning af fil= tratet vindes yderligere 14,4 g af natriumsaltet.

118403

Analyse:

Beregnet for C-^C 57,5 H 5,2 N 5,2 Na 8,5 Pundet: C 57,3 H 5,4 N 4,9 Na 8,1.

Eksempel C.

Til en suspension af 1,7 g natriumsalt af DL-methionin i 25 ml ethanol tilsættes 1 ml acetylacetone, hvorpå blandingen koges un= der tilbagesvaling i 2 timer, og reaktionsblandingen oparbejdes på den i eksempel A angivne måde. Der vindes 2,5 g natriumsalt af U_(l_aCetylpropen-2-yl)-a-amino-y-methylthiosmørsyre med smelte= punkt 165 - 170°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^gNNaO^S: C 47,4 H 6,4 Pundet: C 47,8 H 6,6 N 5,5 Na 9,1 N 5,5 Na 8,9 S 12,7 S 12,2.

Eksempel D.

På analog måde som angivet i eksempel C fremstilles ud fra 1,1 ml methylacetoacetat i stedet for acetylacetone 2,4 g natriumsalt af N-(1-methoxy-carbonylpropen-2-yl)-a-amino-γ-methylthiosmørsyre med smeltepunkt 90 - 95°C.

Eksempel E.

Ved kondensation af natriumsaltene af forskellige ringsubstituerede Dl-a-aminophenyleddikesyrer med methylacetoacetat på den i eksempel B angivne måde fremstilledes natriumsalte af tilsvarende ringsub= stituerede N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-aminophenyleddikesyrer, af hvilke nogle var solvateret. Den følgende tabel angiver smel= tepunkterne af de fremstillede natriumsalte, identificeret ved phenylgruppens substituent eller substituenter.

8 118403

Phenylgruppens Smp. (sønderdeling) substituent i °C.

o-fluor 147 - 149 m-fluor ubestemt p-fluor 152 - 153 o-chlor 160 - 165 m-chlor 170 - 171 p-chlor 164 - 165 3,4—dichlor 165 - 167 m-nitro 205 - 207 m-hydroxy 198 - 200

Eksempel E.

Ved kondensation af alkalimetalsalte af D(-)-a-aminophenyleddikesyre i en lavmolekylær alkanol med forskellige carbonylforbindelser på den i eksempel A angivne måde fremstilledes alkalimetalsalte af D(-)-a= -aminophenyleddikesyre, hvis aminogruppe var beskyttet ved en til den anvendte carbonylforbindelse svarende gruppe. De anvendte car= bonylforbindelser, alkalimetalsalte, alkanoler og reaktionsproduk= ternes smeltepunkter er sammenstillet i den følgende tabel.

Carbonylforbindelse Alkalimetal Alkanol Smp. i °C Ethylacetoacetat Na Ethanol 255 - 262 Ethylacetoacetat K Ethanol 234 - 236 Ethyl-a-methyl= -acetoacetat Na Ethanol 233 - 237 Ethyl-2-cyclo= hexanoncarboxylat Na Ethanol 268 - 269 Ethyl-2-cyclo= pentanon carboxylat K Ethanol 243 - 245 Diethylacetone= dicarboxylat Na Ethanol 80 - 95 Benzoylacetone K Methanol 190 - 192 / 2-Acetyleyclo= hexanon Na Ethanol 96 - 102 9 118403

Fremstillingen af α-aminopenicillinderivaterne med den almene formel I belyses nærmere ved følgende eksempler 1-4, medens eksemplerne I-VII illustrerer deres anvendelse.

Eksempel 1.

a. Til en til -5°C afkølet opløsning af 2,56 g natriumsalt af N-(l= -acetylpropen-2-yl)-a-aminophenyleddikesyre (fremstillet ifølge eksempel A), i 25 ml tørt methylendichlorid tilsættes 0,96 ml chlor= carbonsyreethylester, og efter .5 minutters forløb 1 dråbe pyridin, hvorefter blandingen omrøres i 15 minutter ved 0°C, og den dannede suspension tilsættes til en iskold opløsning af 2,16 g 6-aminopenicil lansyre og 0,5 ml triethylamin i 50 ml methylendichlorid. Blandin= gen omrøres ved 0°C i 3 timer, filtreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorpå inddampningsresten udrives med tør ether, og det derved dannede lysegule faste stof filtreres fra og tørres over phosphorpentoxid i vakuum. Der vindes 4,0 g triethylaminsalt af N-(l-acetylpropen-2-yl)-a-aminobenzylpenicillin med en renhed på 60$, bestemt colorimetrisk med hydroxylamin.

b. Til en til -5°C afkølet opløsning af 2,5 g natriumsalt af N-(l-acetylpropen-2-yl)-a>-aminoph.enyleddikesyre (fremstillet iføl= ge eksempel A) i 25 ml tør acetone tilsættes 0,95 ml chlorcarbon= syreethylester og efter 5 minutters forløb 1 dråbe pyridin, hvor= på blandingen henstår i 15 minutter ved 0°C, afkøles til -45°C og tilsættes hurtigt under kraftig omrøring til en iskold opløsning af 2,15 g 6-aminopenicillansyre i 28 ml 3$’s vandig natriumhydro= gencarbonatopløsning, idet temperaturen holdes under 0°C og derpå i 30 minutter uden afkøling, inddampes i vakuum ved en lav tempe= ratur, og inddampningsresten tørres i vakuum over phosphorpentoxid. Der vindes 4,0 g natriumsalt af N-(l-acetylpropen-2-yl)-a-amino= benzylpenicillin med en renhed på 75$, bestemt colorimetrisk med hydroxylamin.

10 118403

Eksempel 2.

På den i eksempel .la angivne måde omsættes eia suspension af 2,7 g natriumsalt af N-(l-methoxy-earbonylpropen-2-yl)-a-aminophenyleddi= kesyre (fremstillet ifølge eksempel B) i 25 ml tørt methylendichlo= rid til et blandet anhydrid, der omsættes med 2,16 g 6-aminopenicil= lansyre. Der vindes 4,2 g triethylaminsalt af N-(l-methoxycarbonyl= propen-2-yl)-oc-aminobenzylpenicillin med en renhed på 59%, bestemt colorimetrisk med hydroxylamin.

Eksempel 3.

a. På den i eksempel la angivne måde omsættes en suspension af 2,5 g natriumsalt af N-(l-acetylpropen-2-yl)-a-amino-y-methylthiosmørsyre (fremstillet ifølge eksempel C) i 25 ml tørt methylendichlorid til et blandet anhydrid, der omsættes med 2,16 g 6-aminopenicillansyre. Der vindes 3,9 g triethylaminsalt af Ν'-(l-acetylpropen-2-yl)-a= -amino-y-methylthiopropylpenicillin med en renhed på 53%, bestemt colorimetrisk med hydroxylamin.

b. På den i eksempel lb angivne måde omsættes en opløsning af 2,5 g natriumsalt af N-(l-acetylpropen-2-yl)-a-amino-y-methylthiosmør= syre i 25 ml tør acetone til et blandet anhydrid, som omsættes med 2,16 g 6-aminopenicillansyre. De:r vindes 4,2 g natriumsal't af N= -(l-acetylpropen-2-yl)-a-amino-y-methylthiopropylpenicillin med ai renhed på 57%, bestemt colorimetrisk med hydroxylamin.

Eksempel 4· På den i eksempel la angivne måde fremstilles ud fra 2,7 g natri= umsalt af N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-amino-Y-methylthio= smørsyre (fremstillet ifølge eksempel D) og 6-aminopenicillansyre over det blandede anhydrid et urent triethylaminsalt af N-(l= -methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-amino-Y-methylthiopropylpenicillin i form af 'et harpiksagtigt fast stof.

11 118403

Hydrolysen af α-aminopenieillinderivaterne med den almene formel I eller salte deraf udføres hensigtsmæssigt ved en pH-værdi mellem 1 og 5 og ved stuetemperatur i et vandigt eller vandholdigt reaktion s= medium, og der anvendes fortrinsvis en fortyndet mineralsyre til hydrolysen. Således kan hydrolysen gennemføres med en ringe mængde vandig opløsning af en mineralsyre eller en stærk organisk syre i en opløsning af triethylaminsaltet af α-aminopenicillinen i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel eller ved behandling af et alkalimetalsalt af α-aminopenicillinen med en vandig opløs= ning af f.eks. eddikesyre eller en ringe mængde hydrogenchlorid.

Hen ved hydrolysen dannede reaktionsblanding indeholder foruden cc-aminopenicillinen med fri α-aminogruppe også den ved hydrolysen fraspaltede β-keton eller β-ketoester, og denne kan fjernes fra reaktionsblandingen ved ekstraktion med et organisk opløsningsmid= del, der ikke opløser α-aminopenicillinen med fri a-amihogruppe, såsom ether, chloroform eller benzen, hvorefter oc-aminopenicilli= nen isoleres som fri penicillin eller et salt deraf, f.eks. ved forhøjelse af ekstraktionsrestens pH-værdi til en værdi, ved hvil= ken α-aminopenicillinen med fri α-aminogruppe udkrystalliserer.

Denne hydrolyse af α-aminopenicillinderivaterne med den almene fo:r= mel I forklares nærmere i de følgende; eksempler:

Eksempel I.

En opløsning af 0,38 g triethylaminsalt af N-(l-acetylpropen-2= -yl)-oc-aminobenzylpenicillin, fremstillet ifølge eksempel la, i en blanding af 20 ml chloroform og 25 ml acetone blandes med 0,4 ml 2N saltsyre, og blandingen omrøres i 90 minutter, hvorpå den ekstraheres grundigt med 35 ml vand, og de to faser skilles. Den gullige vandige fase vaskes med samme rumfang ether, indstilles med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning på pH-værdien 7 og inddampes i vakuum ved en lav temperatur, hvorpå inddampnings= resten tørres i vakuum over phosphorpentoxid. Der vindes 0,2 g a-ami= nobenzylpenicillin med en renhed på 23

12 1 18403

Eksempel II.

En opløsning af 0,55 g triethylaminsalt af N-(l-methoxycarbonyl= propen-2-yl)-a-aminobenzylpenicillin, fremstillet ifølge eksem= pel 2, i en blanding af 25 ml chloroform og 20 ml acetone omrøres med 0,5 ml 2N saltsyre i 90 minutter, hvorpå blandingen oparbejd des. Der vindes 0,55 g α-aminobenzylpenicillin med en renhed på 40$.

Eksempel III.

Til en opløsning af 0,45 g natriumsalt af N-(l-acetylpropen-2= -yl)-a-amino-Y-methylthiopropylpenicillin, fremstillet ifølge eksempel 3b, i 25 ml vand, tilsættes 0,5 ml 2N saltsyre, hvorpå blandingen omrøres i 90 minutter, og den dannede farveløse op= løsning ekstraheres med 25 ml ether. Den vandige ekstraktions= rest indstilles med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning på pH-værdien 7, inddampes i vakuum ved en lav temperatur, og ind= dampningsresten tørres i vakuum over phosphorpentoxid. Der vin= des 0,4 g a-amino-y-methylthiopropylpenicillin med en renhed på 48$.

Eksempel IV.

Det ifølge eksempel 4 fremstillede triethylaminsalt af N-(l-me= thoxycarbonylpropen-2-yl)-2-amino-y-methylthiopropylpenicillin opløses i en blanding af 40 ml chloroform og 40 ml acetone, og opløsningen omrøres i ca. 60 minutter med 5,2 ml 2N saltsyre, hvorpå reaktionsblandingen oparbejdes på den i eksempel I angivne måde. Der vindes 2,6 g oc-amino-y-methylthiopropylpenicillin med en renhed på 25$.

Eksempel V.

Hvert af de ifølge eksempel E fremstillede alkalimetalsalte af 13 118403 D(-)-a-aminophenyleddikesyre med beskyttet aminogruppe omsættes i methylenchlorid ved -5° C med chlorcarbonsyreethylester til et blandet anhydrid, som på den i eksempel la angivne måde omsættes med 6-aminopenicillansyre. Hvert af de på denne måde fremstillede α-aminobenzylpenicilliner med beskyttet aminogruppe opløses i acetone og hydrolyseres i 2 timer ved stuetemperatur med 2 ækvi= valenter 0,3N saltsyre. Hver reaktionsblanding fortyndes med methylenchlorid, hvorpå den vandige fase skilles fra den orga= niske fase, indstilles på pH-værdien 5 og inddampes i vakuum ved en lav temperatur til tørhed. Som inddampningsrest vindes i hvert tilfælde oc-aminobenzylpenicillin med en renhed på 25 - 79$.

Eksempel VI.

Ifølge eksempel E fremstillede natriumsalte af ringsubstituerede N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-oc-phenyleddikesyre omsættes i methylenchlorid med chlormyresyreethylester til et blandet an= hydrid, som på den i eksempel la angivne måde omsættes med 6--aminopenicillansyre. De således fremstillede i phenylgruppen substituerede α-aminobenzylpenicilliner med beskyttet aminogrup= pe behandles i acetone i 0,5 - 2 timer med 1 ækvivalent fortyn= det saltsyre, hvorpå reaktionsopløsningerne inddampes i vakuum ved en lav temperatur til tørhed. Inddampningsresterne udrives med methylenchlorid, hvorved der vindes i phenylgruppen substi= tuerede α-aminobenzylpenicilliner med en renhed, som fremgår af tabellen, i hvilken de forskellige penicilliner er identificeret ved deres substituent eller substituenter i phenylgruppen.

Substitution i phenylgruppen Renhed o-Eluor 48$ m-Eluor 46$ p-Eluor 47$ o-Chlor 50$ p-Chlor 59$ 3,4-Dichlor ' 47$ m-Nitro ' 61$ 14 1 18403

Eksempel VII.

A. Til en til -8°C afkølet opløsning af 10,5 ml chlorcarbonsyre= ethylester i 350 ml vandfri acetone tilsættes 4 dråber N-methyl= morpholin, og til blandingen tildryppes i løbet af 2 minutter under omrøring ved -8°C til -5°C 30 g natriumsalt af N-(l-methoxy= carbonylpropen-2-yl)-D(-)-a-aminophenyleddikesyre, hvorefter blan= dingen omrøres ved samme temperatur i 20 minutter. Den afkølede reaktionsblanding, som indeholder natriumchlorid suspenderet i en acetoneopløsning af det dannede blandede anhydrid, tilsættes i løbet af 5 minutter under kraftig omrøring til en opløsning af 25 g β-aminopenicillansyre i 150 ml vand og 17 - 18 ml triethyl= amin, hvis pH-værdi er 8, og som er fortyndet med 150 ml acetone og afkølet til -8°C til -5°C, hvorefter blandingen omrøres i ca.

60 minutter. Den dannede reaktionsblandings acetone afdestilleres i vakuum ved en lav temperatur, hvorpå den vandige destillations= rest under et lag af 250 ml methyl-isobutylketon under kraftig om= røring med koncentreret saltsyre indstilles på pH-værdien 2, og omrøringen af det af to faser bestående system fortsættes i 15 minutter. Derefter fraskilles den vandige fase fra den organiske fase og indstilles under omrøring forsigtigt med 10%’s vandig natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 6 - 6,4, hvorefter blan= dingen henstår i ca. 15 timer i et køleskab. De ved henstanden udskilte krystaller filtreres fra, vaskes to gange med vand, hver gang med 10 ml, og lufttørres ved 40°C. Der vindes 33 - 36 g hy= dratiseret D(-)-oc-aminobenzylpenicillin med en (a)^ = +240° (c = 0,32 i vand) og med et indhold af 80 - 85$ af det rene vandfri penicillin. Udbyttet er 66 - 72$ af det teoretiske.

B. Til en til -20°C afkølet suspension af 135,5 g (0,5 mol) natri= umsalt af fT-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D(-)-a-aminophenyled= dikesyre i 1750 ml vandfri acetone tilsættes under kraftig omrø= ring 54,5 g (0,5 mol) chlorcarbonsyreethylester og 12,5 ml l$'s opløsning af N,N-dimethylbenzylamin i acetone, hvorefter blandin= gen omrøres i 25 minutter ved -20°C. Til den kolde reaktionsblan= ding tilsættes under omrøring en til -20°C afkølet og med IN van= dig natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 7 indstillet opløsning af 108 g (0,5 mol) 6-aminopenicillansyre i 250 ml vand og 750 ml acetone, hvorefter blandingen omrøres i 30 minutter, hvorved tem= 15 118403 peraturen stiger til 0°C. Reaktionsblandingens acetone afdestil= leres i vakuum ved en lav temperatur, og til den vandige destilla= tionsrest, ca. 500 ml, tilsættes 1250 ml methyl-isobutylketon og 192,5 ml 100%'s myresyre, hvorefter blandingen omrøres kraftigt i ca. 60 minutter og derefter henstår i 16 timer ved 0 - 5°C. De ved henstanden udskilte krystaller filtreres fra, vaskes to gange med vand, hver gang med 50 ml, og tørres ved 35 - 40°C. Der vin= des 136 g hydratiseret D(-)-a-aminobenzylpenicillin med en ren= hed på 87$ og et vandindhold på 12,5$.

C. De under A og B beskrevne fremgangsmåder blev gentaget med til= svarende mængder af andre katalysatorer end N-methylmorpholin og Ν,Ν-dimethylbenzylamin. De anvendte katalysatorer og de opnåede udbytter, beregnet som rent vandfrit D(-)-a-aminobenzylpenicillin, er sammenstillet i den følgende tabel.

Katalysator Udbytte N-Methylpiperidin 63$ N-Methylpiperidin-methiodid 31$ 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidin 46$ 2- Dimethylamino-ethanol 59$ 3- Dimethylamino-propan-l-ol 67$ 1- Dimethylamino-propan-2-ol 60$ 2- Dimethylamino-ethylchlorid-hydrochlorid 61$

Dimethylaminoeddikesyre-hydrochlorid 57$ N,N-Dimethylmyristinaminoxid 55$

Tilsvarende resultater opnåedes med trimethylamin-hydrochlorid, N,N-dimethylmyristylamin, N-methylpyrrolidin og N,N-dimethylpiperazin. Noget afvigende resultater opnåedes med pyridin, piperidin, pyrro= lidin og morpholin. En kommerciel N-methylpyrrolidon var også en virksom katalysator, men penicillinets renhed var, sandsynligvis på grund af basiske forureninger i pyrrolidonen, ikke tilfreds= stillende.

Claims

16 118403 Patentkrav. 1. α-Aminopenicillinderivater og salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af a-amino-penicilliner, kendetegnet ved, at a-aminopenicillinderivaterne har den almene formel I R- CH-CO-NH—CH i N H CIK C''^ch3 CO-N CH-COOH R' R hvor R betegner en phenyl-, methylthioethyl-, fluorpheny1-, chlor- phenyl-, nitrophenyl- eller hydroxyphenylgruppe, R^ betegner en methyl- eller phenylgruppe, R betegner en methyl-, phenyl-, me- 2 thoxy- eller ethoxygruppe, og R betegner hydrogen eller en methyl- 2 12 eller phenylgruppe, eller R sammen med R eller R betegner 1,4-bu-tylen eller 1,3-propylen. 2. α-Aminopenicillinderivater og salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en phenylgruppe. Fremdragne publikationer: GB patenter nr. 873049, 903785 Angw. Chem. 74, (1962), s. 873.