DE814445C - Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des Methionins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des Methionins

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DE814445C
DE814445C DEP34014D DEP0034014D DE814445C DE 814445 C DE814445 C DE 814445C DE P34014 D DEP34014 D DE P34014D DE P0034014 D DEP0034014 D DE P0034014D DE 814445 C DE814445 C DE 814445C
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des Methionins Die Art der therapeutischen Wirkung der lebenswichtigen @\minos:itire Methionin ist bislang noch nicht in wünschenswerter Weise klargestellt. Sicher ist, (1a13 Methionin 1)ei intravenöser Verabreichung und hoher Dosierung ein durch Mangelernährung hervorgerufenes Defizit an Bluteiweiß schlagartig auszugleichen vermag. Am drastischsten zeigt sich diese \\'irl:ttttg hei durch Eiweißmangel bedingtem Kotaa, bei dem intravenös verabreichtes Methionin ähnlich wie Insulin bei diabetischem Koma lebensrettend wirkt.
  • Vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß diese Wirkung nicht nur dem Methionin selbst, sondern auch solchen Derivaten zukommt, 1>ei denen die Carboxylgruppe durch die Säureamidgruppe ersetzt ist. Diese in der Literatur bisher nicht beschriebenen Verbindungen übertreffen (las Methionin all Wasserlöslichkeit; teilweise bildest sie gilt kristallisierte Salze, die in Wasser spielend lfislich sind und somit eine bequeme Anwendting in der wünschenswerten hohen Dosierung ermöglichen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Herstellung von N'erbindungen der Formel gegebenenfalls ihrer besonders leicht in Wasser löslichen Salze. R in der Formel bedeutet Wasserstoff oder Acyl. Die Darstellung dieser Verbindungen erfolgt aus Derivaten der a-Amino-y-methylmercaptobuttersäure der Formel , (R = Wasserstoff oder Acyl), wobei t eine bekantermaßen in die Säureamidgruppe überführbare Gruppe darstellt, durch Umwandlung des Restes X in die Gruppe - C O N H= nach den dafür bekannten Verfahren. Die wichtigsten zu benutzenden Methoden bestehen z. B. in der vorsichtigen Verseifung eines Nitrils (X = - C = N), in der Behandlung von Ammoniumsalzen mit wasserentziehenden Mitteln (X = COONH4) und in der Umsetzung von leicht spaltbaren Säurederivaten mit Ammoniak (z. B. X = COO-Alkyl) usw.
  • In Analogie zu einem von Max Bergmann für die Peptidsynthese eingeführten Verfahren kann man die Aminogruppe vorübergehend durch Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester blokkieren, dann die Säureamidgruppierung aus dem Rest X herstellen und schließlich die Aminogruppe durch Hydrierung wieder freilegen. Die Acylierung der a-ständigen Aminogruppe kann ebenfalls vor oder nach der Herstellung der Säureamidgruppierung vorgenommen werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die nach dem beschriebenen Verfahren herstellbaren a-Acylaminoy-methylmercapto-n-buttersäureamide der Formel insbesondere das Acetylderivat (Acyl=-COCH3), eine in Wasser leicht und mit schwach saurer Reaktion lösliche Verbindung. vom Schmelzpunkt etwa I40°. Alle diese Acylderivate liefern bei Einwirkung verseifender Mittel durch Abspaltung von N H3 aus der Säureamidgruppe und durch Abspaltung des Acylrestes Methionin.
  • Ferner umfaßt die Erfindung das a-Amino-;--metliylmercapto-n-huttersäureamid der Formel eine leicht mit schwach alkalischer Reaktion in Wasser lösliche Verbindung vom Schmelzpunkt etwa 52° und die ebenfalls wasserlöslichen Salze dieser Verbindung mit organischen oder anorganischen Säuren. Sowohl die genannte freie Base als auch die Salze liefern bei der Einwirkung verseifender Mittel Methionin.
  • Als interessantes Zwischenprodukt ist noch das a - Carbobenzyloxyamino- y-methylmercapto-n-buttersäureamid anzusehen, eine aus Wasser umkristallisierbare Verbindung, deren farblose Kristalle bei etwa i24° schmelzen. Beispiele i. ioog d, 1-Methionin werden mit 11 5o/oiger äthylalkoholischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Es erübrigt sich, das entstandene d, 1-Methioninäthylesterchlorhydrat, das durch Umkristallisieren aus Essigester mit dem Schmelzpunkt 84° rein zu erhalten ist, für die folgende Umsetzung zu reinigen. Der Rückstand wird mit 3 Volumteilen 25o/oigem wäßrigem Ammonik übergossen und über Nacht stehengelassen. Unter Kühlung mit Eiswasser wird Ammoniakgas bis zur Sättigung eingeleitet. Diese Prozedur wird nach weiterem 24stündigem Stehen wiederholt. Nach weiteren 24 Stunden wird die Lösung mit etwas Kohle durchgeschüttelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Von etwas auskristallisiertem Methionin wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Durch Zusatz von Aceton wird das a-Amino-y-met'hylmercapto-nbuttersäureamidchlor'hydrat ausgefällt, isoliert und durch Umkristallisieren aus 8o"/oigem Aceton gereinigt. Es bildet farblose Kristalle, die in Wasser sehr leicht löslich sind und bei I92° schmelzen.
  • 2. ioo g d, 1-Methionin werden mit I 1 5 o%iger methylalkoholischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung des so erhaltenen d, 1-Methioninmethylesterchlorhydrates, das nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol bei 115' schmilzt, ist überflüssig. Das Rohprodukt wird nach den Angaben des Beispiels i weiterverarbeitet und liefert das im Beispiel i beschriebene Amidchlorhydrat vom Schmelzpunkt I92°.
  • Bei den in den Beispielen i und 2 angegebenen Arbeitsweisen kann man an Stelle von fertigem Methionin auch von dem rohen Methioninsalz ausgehen, wie es beispielsweise bei der Methioninsynthese durch saure Verseifung von Acylamino-1$-methylmercaptoätllylmalonsäuredialkylester, bzw. -cyanessigsäurealkylester oder von a-Aminoy-methylmercaptobutyronitril entsteht.
  • 3. ioo g nach den Angaben des Beispiels i hergestelltes rohes a-Amirio-y-merhylmercapto-n-1>uttersäureät'hylesterclllorliydrat werden mit 30o ccm 25 o/oigem wäßrigem Ammoniak übergossen. Dabei scheidet sich ein 01 ab, das sogleich in Äther aufgenommen wird. Der Abdampfrückstand dieser Ätherlösung, es 'handelt sich um den freien Äthylester des d, 1-Methionins, ein farbloses 01 vom Siedepunkt 86° bei o,6 mm Hg, wird mit 6oo ccm 25 o/oigem wäßrigem Ammoniak über Nacht stehengelassen. Danach wird unter Kühlung mit Eiswasser Ammonikgas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 24stündigem Stehen wird diese Prozedur wiederholt und nach weiterem 24stündigem Stehen wird im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit absolutem Alkohol ausgekocht, wobei eine kleine Menge d, 1-Methionin ungelöst zurückbleibt. Der alkoholische Auszug wird im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Das entstandene a-Aminoy-methylmercapto-n-buttersäureamid bildet farblose Kristalle, die bei 52° schmelzen und sich sehr leicht mit alkalischer Reaktion in Wasser auflösen. Eine wäßrige Lösung der Konzentration io hat ein PH von 9, i. Eine Lösung von a-Aminoy-methylmercapto-n-buttersäureamid in 5 Raumteilen Methanol wird mit der einem Mol entsprechenden Menge Eisessig versetzt. Schon kurz nach der Zugabe kristallisiert das Acetat aus, es wird abgesaugt, mit gekühltem Methanol gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. a-Amino-y-methylmercapto --n - buttersäureamidacetat bildet farblose Blättchen, die bei 157' schmelzen. Die Substanz ist leicht in Wasser löslich, eine wäßrige Lösung der Konzentration io hat ein PH von 6,6.
  • ioo g nach den Angaben des Beispiels i hergestelltes rohes, d, 1-Metliioninäthylesterchlorhydrat wird mit 1 1 Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf 8o' erwärmt; die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus a-Acet-:tinitio-"-nietliy-lniercalito-n-1>uttersäureätylilester, der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch gleicher Volumina Benzol und Petroleumbenzin bei 62° schmilzt, Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur i : 17. Er wird ohne Reinigung in 10 Voltlniteile 23 o/oigem wäßrigem Ammomak unter leichtem Erwärmen gelöst. Nun wird dreimal iniAbstand von je einemTagunterKühlung mit 1?iswasser Aninioniakgas bis zur Sättigung eingeleitet und schließlich im Vakuum eingedampft; der Rückstand wird mit Essigester erwärmt und kaltgestellt. Das auskristallisierte a-Acetamino-;--inetliy-ltnercalito-n-litittersäureamid wird abgesaugt und aus \lethyläthylketon umkristallisiert; es bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 14o°, die sich in 13 Teilen Wasser von Zimmertemperatur auflösen. Eine wäßrige Lösung der KonzeritratiOtl 7,3 weist ein PH von 6,2 auf und wird bei parenteraler Applikation reizlos vertragen.
  • 5. 20 g des nach Beispiel i und 2 erhaltenen :\niidclilorliydrates werden in 20o ccm Essigsäureanhydrid unter Erwärmen und Umschütteln gelöst. Die Lösung wird ,4 Stunden bei 8o° gehalten und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert. Das so gewonnene a-Acet-<tniiiio-;,-nietli#-lniercaiito-n-huttersäureaniid hat die im Beispiel 4 angegebenen Eigenschaften.
  • 6. 1.19 g d, 1-Nletliiotiin werden in 273 ccm 4 n-N atronlauge gelöst und unter dauerndem Rühren und Kühlung mit Eiswasser aus 2 Tropftrichtern gleichzeitig mit 170 g Chlorameisensäurebenzylester und 250 ccm 4 n-Natronlauge versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt dabei um etwa 20°. Es wird noch kurze Zeit weiter gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das N-Citrl>olietizy-loxy-d, 1-methionin wird abgcsatigt, mit \\'asser gewaschen und aus 5oo/oigem Alkohol umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 114 bis 115° erhalten werden.
  • ioo g dieses Präparates werden mit 1 1 3,3o/oiger äthylalkoholischer Salzsäure übergossen und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Lösungsmittel wird vorsichtig im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus 5oo/oigem Alkohol tunkristallisiert. Der a-Carbobenzyloxyaminoy-tnetliylmercapto-n-liuttersäureäthylester bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 65 bis 66°. Bei Verwendung von methylalkoholischer Salzsäure wird der a-Carlio1)enzyloxyamino-y-methylinercapto-n-1>uttersäuremethy-lester vom Schmelzpunkt 44 bis 43° erhalten. ioo g Äthyl- oder Methylester werden längere Zeit der Einwirkung konzentrierten äthyl- bzw. methylalkoholischen Ammoniak, io Volumteile, ausgesetzt. Schließlich wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Das so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 124° erhaltene a-Carbobenzyloxyamino-y-methylmercapto-n-buttersäureamid wird in verdünntem Methanol bei Gegenwart von Pälladiumkohle und Salzsäure mit Wasserstoff geschüttelt, bis keine Kohlendioxydabspaltung mehr nachweisbar ist. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei das im Beispiel i beschriebene Amidchlorhydrat vom Schmelzpunkt 192° erhalten wird.

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des Methionins, dadurch gekennzeichnet, daß man in Derivaten der a-Amino-y-methylmercaptobuttersäure der Formel (R bedeutet Wasserstoff oder Acyl; X bedeutet eine in die Säureamidgruppe überführbare Gruppe) die Gruppe X in die Säureamidgruppe - C O N FIQ überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß, falls X eine Nitrilgruppe ist, diese durch Einwirkung verseifender Mittel in die Säureamidgruppe überführt wird. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß, falls X die Gruppierung - C 00 \; H4 ist, diese durch Einwirkung wasserabspaltender Mittel in die Säureamidgruppe überführt wird. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß falls X eine Estergruppe - C O O-Alkyl ist, diese durch Behandlung mit Ammoniak in die Säureamidgruppe überführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle R = H vor oder nach der Umwandlung des Restes X zur Säureamidgruppe acylierende, insbesondere acetylierende Reagenzien einwirken läßt. 6. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel mit Chlorameisensäurebenzylester behandelt, dann den Rest X in die Säureamidgruppe überführt und zum Schluß den Carbobenzyloxyrest durch Hydrierung wieder abspaltet.
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