DE1302847B - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Inzwischen wurde aus 6-Aminopenicillansäuro (25 g),
Wasser (150 ecm) und Triäthylamin eine Lösung (pH 8)
hergestellt, mit Aceton (150 ecm) verdünnt und auf —8 bis -50C gekühlt. Das gemischte Anhydrid in dem
Reaktionsgemisch wurde dann unter heftigem Rühren im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, und das erhaltene
Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt.
Das Gemisch wurde bei niederer Temperatur und erniedrigtem Druck zwecks Entfernung von Aceton
eingedampft und mit Methylisobutylketon (250 ecm) überschichtet. Darauf wurde konzentrierte Salzsäure
unter heftigem Rühren zugesetzt, um die wäßrige Phase auf pH 2 zu bringen, und dann wurde das Rühren
während 15 Minuten fortgesetzt, wobei erforderlichenfalls noch mehr Säure zugegeben wurde. Die Schichten
wurden getrennt und die gerührte wäßrige Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von 10°/0iger Natriumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 6 bis 6,4 eingestellt. Die Kristallisation setzte bald ein, und das
Gemisch wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Am nächsten Morgen wurde das Produkt gesammelt, mit 2mal je 10 ecm Wasser gewaschen und in Luft bei
4O0C zwecks Gewinnung von hydratisiertem d(—)-Ä-Aminobenzylpenicillin
getrocknet. Das Produkt aus verschiedenen derartigen Reaktionen enthielt 80 bis 85°/0 des reinen wasserfreien Penicillins, wie durch
alkalimetrische und mikrobiologische Untersuchung festgestellt wurde. Die gewichtsmäßigen Ausbeuten
waren 33 bis 36 g, entsprechend den Ausbeuten an aktiver Substanz von 66 bis 72°/„.
Eine repräsentative Probe hatte [<x] V = f 240°
(C = 0,32 in H2O) und ergab folgende Analysenergebnisse:
Gefunden C 47,3; H 6,4; N 10,2; S 7,4;
H2O 13,3.
Berechnet für
Berechnet für
C18H19N3O4S, 3 H2O . .C 47,6; H 6,3; N 10,4; S 7,9;
H2O 13,4 «/β.
Eine Suspension von Natrium -N-(I- methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-aminophenylacetat
(135,5 g; 0,5 Mol) in Aceton (1750 ecm) wurde auf —20° C gekühlt
und heftig gerührt, während Chlorkohlensäureäthylester (54,5 g; 0,5 Mol) und eine Lösung von
Ν,Ν-Dimethylbenzylamin in Aceton (6,5 ecm; l°/oig)
zugesetzt wurde. Das Rühren wurde bei -2O0C während
25 Minuten fortgesetzt.
Dann wurde eine vorgekühlte Lösung hergestellt aus 6-Aminopenicillansäure (108 g; 0,5 Mol), Wasser
(250 ecm) und genügend N-Natriumhydroxyd, um das Gemisch auf pH 7 zu bringen. Diese Lösung wurde
zusammen mit Aceton (750 ecm) zu der Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt. Dd* Gemisch wurde
30 Minuten gerührt, während die Temperatur von —15 bis auf O0C anstieg. Dann wurde das Aceton bei
niedriger Temperatur und vermindertem Druck entfernt, worauf etwa 500 ecm wäßriges Konzentrat zurückblieben.
Methylisobutylketon (1250 ecm) und 100°/0ige
Ameisensäure (192,5 ecm) wurden zugesetzt, und das
ίο Gemisch wurde 1 Stunde heftig gerührt, worauf man es
16 Stunden bei 0 bis 50C absitzen ließ. Das Penicillin wurde schließlich durch Filtrieren abgetrennt, mit
Wasser (2 · 50 ecm) gewaschen und bei 350C bis 4O0C
getrocknet. Ausbeute: 136 g (etwa 78%); Reinheitsgrad: 87%; Wassergehalt: 12,5%.
Die vorstehend beschriebenen Beispiele wurden
ao wiederholt mit der Abänderung, daß entsprechende
Mengen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Katalysatoren an Stelle von N-Methylmorpholin bzw.
Ν,Ν-Dimethylbenzylamin verwendet wurden:
Katalysator
N-Methylpiperidin
N-Methylpiperidinmethiodid .,.
2-Hydroxymethyl-N-methyl-
2-Hydroxymethyl-N-methyl-
pyrrolidin
2-Dimethylaminoäthanol
3-Dimethylaminopropan-l-ol ...
l-Dimetliylaminopropan-2-ol ...
2-Dimethylaminoäthylchlorid,
l-Dimetliylaminopropan-2-ol ...
2-Dimethylaminoäthylchlorid,
Hydrochlorid
Dimethylaminoessigsäure,
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Ν,Ν-Dimethylmyristylaminoxyd
45
45
Ausbeute an
coNminoben-
zylpenicillin
(Korrektur
entsprechend
dem jeweiligen
Reinheitsgrad
vorgenommen)
63%
31%
31%
46%
59%
67%
60%
59%
67%
60%
61%
57%
55%
55%
Andere Katalysatoren, welche gute Resultate er gaben, waren z. B. Trimethylaminhydrochlorid
Ν,Ν-Dimethylmyristylamin, N-Methylpyrrolidin unc
Ν,Ν-Dimethylpiperazin. Wechselnde Resultate wurde: mit Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin er
halten. Eine im Handel erhältliche Probe von N-Me thylpyrrolidon (welche vermutlich eine basische Ver
unreinigung enthielt) war ebenfalls wirksam; aber dl gereinigte Verbindung war nicht wirksam.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von «-Amino- phenylessigsäure und anschließende Abspaltung der
benzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Amino- Schutzgruppe ist dadurch gekennzeichnet, daU ein
penicillansäure mit einem gemischten Anhydrid aus 5 N-(l-MethoxycarbonyIpropen-2-yl)-^-aminophenyleinem
Chlorkohlensäureester und einer mit einer acetat in trockenem Aceton bei Temperaturen unter-Schutzgruppe
für die freie Aminogruppe versehe- halb O0C in Anwesenheit einer tertiären organischen
nen a-Aminophenylessigsäure und anschließende Stickstoffbase mit Chlorkohlensäureäthylester zu dem
Abspaltung der Schutzgruppe, dadurch ge- entsprechenden gemischten Anhydrid umgesetzt und
kennzeichnet, daß ein N-(1-Methoxycarbo- io letzteres mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure bei
nylpropen-2-yl)-a-aminophenyIacetat in trockenem Temperaturen unterhalb O0C zur Reaktion gebracht
Aceton bei Temperaturen unterhalb O0C in An- wird, worauf die Schutzgruppe am Stickstoffatom der
Wesenheit einer tertiären organischen Stickstoffbase Seitenkette des gebildeten Penicillins, ohne dieses zu
mit Chlorkohlensäureäthylester zu dem entspre- isolieren, abhydrolysiert und die Säureform des Penicilchenden
gemischten Anhydrid umgesetzt und 15 lins gegebenenfalls in ein Salz überführt wird,
letzteres mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den wesentbei Temperaturen unterhalb O0C zur Reaktion ge- liehen Vorteil, daß das bei der Umsetzung mit 6-APS bracht wird, worauf die Schutzgruppe am Stick- gebildete Penicillin nicht aus dem Reaktionsgemisch stoffatom der Seitenkette des gebildeten Penicillins, abgetrennt werden muß, sondern daß die Schutzgruppe ohne dieses zu isolieren, abhydrolysiert und die 20 in Anwesenheit von bei der Penicillinherstellung stets Säureform des Penicillins gegebenenfalls in ein Salz vorhandenen Nebenprodukten abhydrolysiert werden überführt wird. kann.
letzteres mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den wesentbei Temperaturen unterhalb O0C zur Reaktion ge- liehen Vorteil, daß das bei der Umsetzung mit 6-APS bracht wird, worauf die Schutzgruppe am Stick- gebildete Penicillin nicht aus dem Reaktionsgemisch stoffatom der Seitenkette des gebildeten Penicillins, abgetrennt werden muß, sondern daß die Schutzgruppe ohne dieses zu isolieren, abhydrolysiert und die 20 in Anwesenheit von bei der Penicillinherstellung stets Säureform des Penicillins gegebenenfalls in ein Salz vorhandenen Nebenprodukten abhydrolysiert werden überführt wird. kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Erfindungsgemäß wird die Hydrolyse vorzugsweise
zeichnet, daß die Bildung des gemischten Anhydrids bei pH-Werten zwischen 1 und 5 bei Raumtemperatur
in Anwesenheit von Pyridin oder N-Methylmorpho- 25 durchgeführt. Die Beendigung der hydrolytischen
lin durchgeführt wird. Reaktion läßt sich bequem mittels Papierchromatographie
feststellen.
Die Bildung des gemischten Anhydrids wird gemäß
einer bevorzugten Ausführungsform in Anwesenheit
30 von Pyridin oder N-Methylmorpholin durchgeführt.
Gemäß dem Stand der Technik wird «-Amino- Die 6-APS wird zweckmäßig in Form einer wäßrigen
benzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Amino- Lösung eines Alkalisalzes oder eines von einem ter-
penicillansäure (nachstehend als »6-APS« bezeichnet) tiären Amin abgeleiteten Salzes eingesetzt,
mit einem gemischten Anhydrid aus einem Chlor- Die beim Abhydrolysieren freigesetzte Verbindung,
kohlensäureester und einer mit einer Schutzgruppe für 35 welche die Aminogruppe schützte, läßt sich durch
die freie Aminogruppe versehenen a-Aminophenyl- Lösungsmittelextraktion entfernen, z. B. mittels Äther,
essigsäure, nämlich dem a-Carbobenzyloxyderivat Chloroform oder Benzol.
dieser Säure, und anschließende Abspaltung der Beim Erhöhen des pH-Wertes der verbleibenden
Schutzgruppe hergestellt. wäßrigen Phase fällt dann das gewünschte a-Amino-
Es ist auch schon empfohlen worden, die 6-APS mit 40 benzylpenicillin in Kristallform aus.
der a-Azidophenylessigsäure umzusetzen und anschließend die Azidogruppe in eine Aminogruppe zu B e i s ρ i e 1 1
der a-Azidophenylessigsäure umzusetzen und anschließend die Azidogruppe in eine Aminogruppe zu B e i s ρ i e 1 1
überführen. a) Natrium-N-(l-methoxycarbonyIpropen-2-yl)-
Bei beiden Methoden muß das durch die Umsetzung «-aminophenylacetat
erhaltene Penicillin einer katalytischen Hydrierung 45
erhaltene Penicillin einer katalytischen Hydrierung 45
unterworfen werden, um das gewünschte a-Amino- Eine Suspension von Natrium-d(—)-a-aminophenyl-
benzylpenicillin zu erhalten. acetat (17,3 g) in Äthanol wurde mit Methylaceto-
Da die betreffenden Edelmetallkatalysatoren rasch acetat (10,8 ecm) behandelt und 2 Stunden am Rückvergiftet
werden, ist es erforderlich, die zu hydrierenden fluß unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung
Penicilline zunächst aus dem Reaktionsgemisch zu iso- 50 erhitzt. Beim Abkühlen schieden sich Kristalle von
Leren. Die betreffenden Verfahren lassen sich daher Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-«-aminonur
zweistufig durchführen. phenylacetat (11,3 g) (Schmelzpunkt 244°C bis 248°C)
Ein weiterer Nachteil dieser bekannten Arbeitsweisen ab und eine weitere Menge (14,4 g) wurde durch Verbesteht
darin, daß sich die Edelmetallkatalysatoren nur dampfen des Filtrates erhalten. (Gefunden: C 57,3;
schwierig regenerieren lassen, so daß beträchtliche 55 H 5,4; N 4,9; Na 8,1. Berechnet für C13H14NNaO4:
Verluste an der Katalysatorkomponente hingenommen C 57,5; H 5,2; N 5,2; Na 8,5%.)
werden müssen. . . .
werden müssen. . . .
Bei der Hydrierung von Penicillinen mit einer Azido- b>
Kristallines d(-)-«-Aminobenzylpenicillin
gruppe besteht überdies die Gefahr von Explosionen, Chlorkohlensäureäthylester (10,5 ecm) in trockenem
so daß besondere Sicherheitsmaßnahmen zu beachten 60 Aceton (3,50 ecm) wurde auf —8°C gekühlt und mit
sind. N-Methylmorpholin (4 Tropfen) behandelt. Das Ge-
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß misch wurde bei —8 bis —5°C gerührt, während
sich a-Aminobenzylpenicillin ohne Hydrierung in Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-d(—)-
einem »Eintopfverfahren« in hohen Ausbeuten und mit a-aminophenylacetat (3 g) im Verlauf von 2 Minuten
hoher Reinheit herstellen läßt. 65 zugesetzt wurde, dann rührte man weitere 20 Minuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung Das erhaltene Gemisch enthielt das reagierende ge-
von a-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzung von mischte Anhydrid in Lösung und Natriumchlorid in
6-APS mit einem gemischten Anhydrid aus einem Suspension.
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GB817763 | 1963-02-28 | ||
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