DE1302847B

DE1302847B -

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Publication number: DE1302847B
Application number: DE19641302847D
Authority: DE
Priority date: 1963-02-28
Filing date: 1964-02-28
Publication date: 1972-06-08
Also published as: FI47107B; BR6457033D0; DE1302847C2; CH486488A; GB991586A; NL6401976A; US3316247A; DK118403B; CH476018A; US3325479A; FI47107C; SE337026B; DK118403C; FI45662C; AT255647B; BE644157A; FI45662B

Description

Inzwischen wurde aus 6-Aminopenicillansäuro (25 g), Wasser (150 ecm) und Triäthylamin eine Lösung (pH 8) hergestellt, mit Aceton (150 ecm) verdünnt und auf —8 bis -5⁰C gekühlt. Das gemischte Anhydrid in dem Reaktionsgemisch wurde dann unter heftigem Rühren im Verlauf von 5 Minuten zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt.

Das Gemisch wurde bei niederer Temperatur und erniedrigtem Druck zwecks Entfernung von Aceton eingedampft und mit Methylisobutylketon (250 ecm) überschichtet. Darauf wurde konzentrierte Salzsäure unter heftigem Rühren zugesetzt, um die wäßrige Phase auf pH 2 zu bringen, und dann wurde das Rühren während 15 Minuten fortgesetzt, wobei erforderlichenfalls noch mehr Säure zugegeben wurde. Die Schichten wurden getrennt und die gerührte wäßrige Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von 10°/₀iger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 6 bis 6,4 eingestellt. Die Kristallisation setzte bald ein, und das Gemisch wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt.

Am nächsten Morgen wurde das Produkt gesammelt, mit 2mal je 10 ecm Wasser gewaschen und in Luft bei 4O⁰C zwecks Gewinnung von hydratisiertem d(—)-Ä-Aminobenzylpenicillin getrocknet. Das Produkt aus verschiedenen derartigen Reaktionen enthielt 80 bis 85°/₀ des reinen wasserfreien Penicillins, wie durch alkalimetrische und mikrobiologische Untersuchung festgestellt wurde. Die gewichtsmäßigen Ausbeuten waren 33 bis 36 g, entsprechend den Ausbeuten an aktiver Substanz von 66 bis 72°/„.

Eine repräsentative Probe hatte [<x] V = f 240° (C = 0,32 in H₂O) und ergab folgende Analysenergebnisse:

Gefunden C 47,3; H 6,4; N 10,2; S 7,4;

H₂O 13,3.
Berechnet für

C₁₈H₁₉N₃O₄S, 3 H₂O . .C 47,6; H 6,3; N 10,4; S 7,9; H₂O 13,4 «/β.

Beispiel 2

Eine Suspension von Natrium -N-(I- methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-aminophenylacetat (135,5 g; 0,5 Mol) in Aceton (1750 ecm) wurde auf —20° C gekühlt und heftig gerührt, während Chlorkohlensäureäthylester (54,5 g; 0,5 Mol) und eine Lösung von Ν,Ν-Dimethylbenzylamin in Aceton (6,5 ecm; l°/_oig) zugesetzt wurde. Das Rühren wurde bei -2O⁰C während 25 Minuten fortgesetzt.

Dann wurde eine vorgekühlte Lösung hergestellt aus 6-Aminopenicillansäure (108 g; 0,5 Mol), Wasser (250 ecm) und genügend N-Natriumhydroxyd, um das Gemisch auf pH 7 zu bringen. Diese Lösung wurde zusammen mit Aceton (750 ecm) zu der Lösung des gemischten Anhydrids zugesetzt. Dd* Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, während die Temperatur von —15 bis auf O⁰C anstieg. Dann wurde das Aceton bei

niedriger Temperatur und vermindertem Druck entfernt, worauf etwa 500 ecm wäßriges Konzentrat zurückblieben.

Methylisobutylketon (1250 ecm) und 100°/₀ige Ameisensäure (192,5 ecm) wurden zugesetzt, und das

ίο Gemisch wurde 1 Stunde heftig gerührt, worauf man es 16 Stunden bei 0 bis 5⁰C absitzen ließ. Das Penicillin wurde schließlich durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser (2 · 50 ecm) gewaschen und bei 35⁰C bis 4O⁰C getrocknet. Ausbeute: 136 g (etwa 78%); Reinheitsgrad: 87%; Wassergehalt: 12,5%.

Beispiel 3

Die vorstehend beschriebenen Beispiele wurden

ao wiederholt mit der Abänderung, daß entsprechende Mengen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Katalysatoren an Stelle von N-Methylmorpholin bzw. Ν,Ν-Dimethylbenzylamin verwendet wurden:

Katalysator

N-Methylpiperidin

N-Methylpiperidinmethiodid .,.
2-Hydroxymethyl-N-methyl-

pyrrolidin

2-Dimethylaminoäthanol

3-Dimethylaminopropan-l-ol ...
l-Dimetliylaminopropan-2-ol ...
2-Dimethylaminoäthylchlorid,

Hydrochlorid

Dimethylaminoessigsäure,
Hydrochlorid

Ν,Ν-Dimethylmyristylaminoxyd
45

Ausbeute an

coNminoben-

zylpenicillin

(Korrektur

entsprechend

dem jeweiligen

Reinheitsgrad

vorgenommen)

63%
31%

46%
59%
67%
60%

61%

57%
55%

Andere Katalysatoren, welche gute Resultate er gaben, waren z. B. Trimethylaminhydrochlorid Ν,Ν-Dimethylmyristylamin, N-Methylpyrrolidin unc Ν,Ν-Dimethylpiperazin. Wechselnde Resultate wurde: mit Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin er halten. Eine im Handel erhältliche Probe von N-Me thylpyrrolidon (welche vermutlich eine basische Ver unreinigung enthielt) war ebenfalls wirksam; aber dl gereinigte Verbindung war nicht wirksam.

Claims

Patentansprüche- Chlorkohlensflureester und einer mit einer Schutzgruppe für die freie Aminogruppe versehenen «-Amino-

1. Verfahren zur Herstellung von «-Amino- phenylessigsäure und anschließende Abspaltung der benzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Amino- Schutzgruppe ist dadurch gekennzeichnet, daU ein penicillansäure mit einem gemischten Anhydrid aus 5 N-(l-MethoxycarbonyIpropen-2-yl)-^-aminophenyleinem Chlorkohlensäureester und einer mit einer acetat in trockenem Aceton bei Temperaturen unter-Schutzgruppe für die freie Aminogruppe versehe- halb O⁰C in Anwesenheit einer tertiären organischen nen a-Aminophenylessigsäure und anschließende Stickstoffbase mit Chlorkohlensäureäthylester zu dem Abspaltung der Schutzgruppe, dadurch ge- entsprechenden gemischten Anhydrid umgesetzt und kennzeichnet, daß ein N-(1-Methoxycarbo- io letzteres mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure bei nylpropen-2-yl)-a-aminophenyIacetat in trockenem Temperaturen unterhalb O⁰C zur Reaktion gebracht Aceton bei Temperaturen unterhalb O⁰C in An- wird, worauf die Schutzgruppe am Stickstoffatom der Wesenheit einer tertiären organischen Stickstoffbase Seitenkette des gebildeten Penicillins, ohne dieses zu mit Chlorkohlensäureäthylester zu dem entspre- isolieren, abhydrolysiert und die Säureform des Penicilchenden gemischten Anhydrid umgesetzt und 15 lins gegebenenfalls in ein Salz überführt wird,
letzteres mit einem Salz der 6-Aminopenicillansäure Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den wesentbei Temperaturen unterhalb O⁰C zur Reaktion ge- liehen Vorteil, daß das bei der Umsetzung mit 6-APS bracht wird, worauf die Schutzgruppe am Stick- gebildete Penicillin nicht aus dem Reaktionsgemisch stoffatom der Seitenkette des gebildeten Penicillins, abgetrennt werden muß, sondern daß die Schutzgruppe ohne dieses zu isolieren, abhydrolysiert und die 20 in Anwesenheit von bei der Penicillinherstellung stets Säureform des Penicillins gegebenenfalls in ein Salz vorhandenen Nebenprodukten abhydrolysiert werden überführt wird. kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Erfindungsgemäß wird die Hydrolyse vorzugsweise zeichnet, daß die Bildung des gemischten Anhydrids bei pH-Werten zwischen 1 und 5 bei Raumtemperatur in Anwesenheit von Pyridin oder N-Methylmorpho- 25 durchgeführt. Die Beendigung der hydrolytischen lin durchgeführt wird. Reaktion läßt sich bequem mittels Papierchromatographie feststellen.

Die Bildung des gemischten Anhydrids wird gemäß

einer bevorzugten Ausführungsform in Anwesenheit

30 von Pyridin oder N-Methylmorpholin durchgeführt.

Gemäß dem Stand der Technik wird «-Amino- Die 6-APS wird zweckmäßig in Form einer wäßrigen

benzylpenicillin durch Umsetzung von 6-Amino- Lösung eines Alkalisalzes oder eines von einem ter-

penicillansäure (nachstehend als »6-APS« bezeichnet) tiären Amin abgeleiteten Salzes eingesetzt,

mit einem gemischten Anhydrid aus einem Chlor- Die beim Abhydrolysieren freigesetzte Verbindung,

kohlensäureester und einer mit einer Schutzgruppe für 35 welche die Aminogruppe schützte, läßt sich durch

die freie Aminogruppe versehenen a-Aminophenyl- Lösungsmittelextraktion entfernen, z. B. mittels Äther,

essigsäure, nämlich dem a-Carbobenzyloxyderivat Chloroform oder Benzol.

dieser Säure, und anschließende Abspaltung der Beim Erhöhen des pH-Wertes der verbleibenden

Schutzgruppe hergestellt. wäßrigen Phase fällt dann das gewünschte a-Amino-

Es ist auch schon empfohlen worden, die 6-APS mit 40 benzylpenicillin in Kristallform aus.
der a-Azidophenylessigsäure umzusetzen und anschließend die Azidogruppe in eine Aminogruppe zu B e i s ρ i e 1 1

überführen. _a) Natrium-N-(l-methoxycarbonyIpropen-2-yl)-

Bei beiden Methoden muß das durch die Umsetzung «-aminophenylacetat
erhaltene Penicillin einer katalytischen Hydrierung 45

unterworfen werden, um das gewünschte a-Amino- Eine Suspension von Natrium-d(—)-a-aminophenyl-

benzylpenicillin zu erhalten. acetat (17,3 g) in Äthanol wurde mit Methylaceto-

Da die betreffenden Edelmetallkatalysatoren rasch acetat (10,8 ecm) behandelt und 2 Stunden am Rückvergiftet werden, ist es erforderlich, die zu hydrierenden fluß unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung Penicilline zunächst aus dem Reaktionsgemisch zu iso- 50 erhitzt. Beim Abkühlen schieden sich Kristalle von Leren. Die betreffenden Verfahren lassen sich daher Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-«-aminonur zweistufig durchführen. phenylacetat (11,3 g) (Schmelzpunkt 244°C bis 248°C)

Ein weiterer Nachteil dieser bekannten Arbeitsweisen ab und eine weitere Menge (14,4 g) wurde durch Verbesteht darin, daß sich die Edelmetallkatalysatoren nur dampfen des Filtrates erhalten. (Gefunden: C 57,3; schwierig regenerieren lassen, so daß beträchtliche 55 H 5,4; N 4,9; Na 8,1. Berechnet für C₁₃H₁₄NNaO₄: Verluste an der Katalysatorkomponente hingenommen C 57,5; H 5,2; N 5,2; Na 8,5%.)
werden müssen. . . .

Bei der Hydrierung von Penicillinen mit einer Azido- ^b> Kristallines d(-)-«-Aminobenzylpenicillin

gruppe besteht überdies die Gefahr von Explosionen, Chlorkohlensäureäthylester (10,5 ecm) in trockenem

so daß besondere Sicherheitsmaßnahmen zu beachten 60 Aceton (3,50 ecm) wurde auf —8°C gekühlt und mit

sind. N-Methylmorpholin (4 Tropfen) behandelt. Das Ge-

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß misch wurde bei —8 bis —5°C gerührt, während

sich a-Aminobenzylpenicillin ohne Hydrierung in Natrium-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-d(—)-

einem »Eintopfverfahren« in hohen Ausbeuten und mit a-aminophenylacetat (3 g) im Verlauf von 2 Minuten

hoher Reinheit herstellen läßt. 65 zugesetzt wurde, dann rührte man weitere 20 Minuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung Das erhaltene Gemisch enthielt das reagierende ge-

von a-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzung von mischte Anhydrid in Lösung und Natriumchlorid in

6-APS mit einem gemischten Anhydrid aus einem Suspension.