DE962886C - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven threo-ª‰, p-Nitrophenylserin-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven threo-ª‰, p-Nitrophenylserin-Verbindungen

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DE962886C
DE962886C DEH13205A DEH0013205A DE962886C DE 962886 C DE962886 C DE 962886C DE H13205 A DEH13205 A DE H13205A DE H0013205 A DEH0013205 A DE H0013205A DE 962886 C DE962886 C DE 962886C
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nitrophenylserine
threo
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DEH13205A
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Inventor
Dr-Ing Chem Han Kirchensteiner
Dr Phil Karl Vogler
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Parke Davis and Co LLC
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven threo-fl, p-Nitrophenylserin -Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von threo-ß, p-Nitrophenylserin-Verbindungen von der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung von Substanzen mit antibiotischer Wirkung.
  • Es ist bereits bekannt, Glykokollester oder deren Salze mit der doppelten molaren Menge p-Nitrobenzaldehyd zu threo-ß, p-Nitrophenylserin-Verbindungen umzusetzen, wobei man in Gegenwart von Natrium gearbeitet hat.
  • Erfindungsgemäß wird nun diese Umsetzung in Gegenwart eines stark basischen sekundären Amins vorgenommen, wodnrch ein außerordentlich hoher Umsatz von 91% der Theorie und mehr erzielt wird und außerdem im Gegensatz zum bekannten Verfahren praktisch nur Verbindungen der erythro-Reihe gebildet werden, während beim bekannten Verfahren bei geringerer Ausbeute merkliche Mengen von Verbindungen der threo-Reihe erhalten werden.
  • Das bei der Umsetzung zunächst erhaltene DL- erythro - 2- p - Nitrophenyl-4-carbalkoxy-5-p-nitro phenyloxazolidin wird mit einem wasserfreien sauren Mittel, vorzugsweise Eisessig oder alkoholischer Salzsäure, behandelt, wobei der DL-erythro4-p-Nitrophenylserinester entsteht. Dieser wird zum DL-threoß-p-Nitrophenylserinester bzw. der freien Aminosäure umgelagert und mit Hilfe eines optisch aktiven Salzbildners in die optisch aktiven threo-ß-p-Nitrophenylserinester bzw. die freien Aminosäuren gespalten.
  • Die Umlagerung der erythro-Verbindung in die threo-Form kann wie folgt bewirkt werden: I. Das Salz des DL-erythro-ß, p-Nitrophenylserinesters wird mit einem Acylimidoäther, vorzugsweise mit Acetimidoäther, zum DL-erythro-2-Methyl-4-carbalkoxy-5-p-nitrophenyloxazolin umgesetzt, dasselbe mit Alkali zur Oxazolincarbonsäure verseift und der Ring zwischen c2 und N mit Mineralsäure geöffnet; hierauf wird durch Zusatz von Alkali eine Acylwanderung bewirkt und durch Zugabe einer Säure das DL-threo-N-Acyl-ß, p-nitrophenylseiin abgeschieden.
  • Diese Verbindung kann, wenn erwünscht, gleichzeitig durch Erwärmen mit alkoholischer Salzsäure zum DL-threo-ß, p-Nitrophenylserinester entacyliert und verestert werden.
  • 2. Das Salz des DL-erythro-ß, p-Nitrophenylserinesters wird mittels Acetanhydrid und Natriumacetat in den DL-erythro-NAcetyi-,8, p-nitrophenylserinester übergeführt, dieser bei gewöhnlicher Temperatur mit Thionylchlorid behandelt und das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Wasser durch Erwärmen zum DL-threo-fl, p-Nitrophenylserin hydrolisiert. Aus dem letzteren kann mittels alkoholischer Salzsäure der DL-threo-ß, p-Nitrophenylserinäthylester gewonnen werden.
  • Die Trennung in die optischen Antipoden kann, ausgehend von einem Ester des DL-threo-fl, p-Nitrophenylserins, durch Salzbildung an der Aminogruppe mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Bromcamphersulfosäure, oder, ausgehend vom N-acylierten DL-threoß, p-Nitrophenylserin, durch Salzbildung an der Carboxylgruppe mit einer optisch aktiven Base, z. B. einem Alkaloid, und anschließender fraktionierter Kristallisation und Hydrolyse der gebildeten diastereomeren Salze erfolgen.
  • Zur Spaltung des DL-threo-N-Acyl-ß, p-nitrophenylserins mit einer optisch aktiven Base in die optisch aktiven Antipoden verwendet man am besten Lösungen dieses Acylderivates und der Base in einem Lösungsmittel, in welchem die Löslichkeitsdifferenz der entstehenden optisch aktiven Salze möglichst groß ist, um durch einmalige Kristallisation das zuerst auskristallisierende optisch aktive SalzI möglichst vollständig und optisch rein zu gewinnen. Ausgehend von DL-threo-N-Acetyl-ß, p-nitrophenylserin verwendet man als Base mit Vorteil Brucin und als Lösungsmittel Methanol, wobei das Brucinsalz von L(+)-threo-N-Acetyl-ß, p-nitrophenylserin in einer Fraktion mit einer Ausbeute von etwa wo 01, erhalten werden kann.
  • Das schwerer lösliche optisch aktive Salz I kann in der Weise in die Komponenten zerlegt werden, daß man es in Wasser und Chloroform suspendiert, mit konzentriertem Alkali auf p g stellt, gut durchschüttelt, wobei der threo-N-Acyl-ß, p-nitrophenylserin-Antipode als Natriumsalz in die wäßrige Phase und das Brucin in die Chloroformphase übergehen und somit bequem voneinander getrennt werden können. Nach Ansäuern der wäßrigen Lösung kristallisiert der acylierte Antipode meistens aus, andernfalls muß mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Der in Freiheit gesetzte acylierte Antipode kann nach einer an sich bekannten Methode, z. B. mit wäßriger Mineralsäure, entacyliert werden, wobei die optisch aktive Aminosäure dadurch isoliert wird, daß man die saure Hydrolyselösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, in wenig Wasser aufnimmt, mit Alkohol verdünnt, mit einer Base, z. B. NH3, Pyridin usw., neutralisiert und zur Kristallisation bringt. Aus dem L(+)-threo-N-Acetyl.-ß, p-nitrophenylserin entsteht dabei das L(-)-threo-ß, p-Nitrophenylserin.
  • Das nach Ausscheiden des schwerer löslichen optisch aktiven Salzes I noch in Lösung verbliebene optisch aktive Salz II wird zweckmäßig durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, d. h. aus einem solchen, in dem das optisch aktive Salz II schwerer löslich ist als das optisch aktive Salz I, gereinigt. Dies kann im Falle des in Methanol leichtlöslichen Brucinsalzes von D(-)-threo-N-Acetyl-, p-nitrophenylserin durch einmalige Kristallisation aus Wasser geschehen.
  • Das Zerlegen des optisch aktiven Salzes II sowie die Entacylierung derAminosäurekomponente kann analog der für das optisch aktive Salz I beschriebenen Methode bewerkstelligt werden.
  • Beispiel I 150 Gewichtsteile p-Nitrobenzaldehyd werden in I500 Raumteilen Alkohol warm gelöst, dann auf 38 abgekühlt und nacheinander unter gutem Rühren mit 63,6 Gewichtsteilen Glykokolläthylesterhydrochlorid und 37,5 Gewichtsteilen Diäthylamin versetzt, wobei eine klare, anfänglich gefärbte Lösung entsteht. Mittels regulierbarer Kühlung wird die Reaktionstemperatur zwischen etwa 38 und 40° gehalten. Nach einigen Minuten beginnt eine Kristallabscheidung, und der Kolbeninhalt erstarrt fast vollständig. Man rührt noch 2 Stunden weiter, wobei der Kolbeninhalt wieder etwas flüssiger wird. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und der Filterrückstand mit 100 Raumteilen Äther gewaschen, wobei ein farbloses Kondensationsprodukt vom Schmelzpunkt I46 bis 1480 erhalten wird. Ausbeute I63 Gewichtsteile.
  • 200 Gewichtsteile dieses Kondensationsproduktes werden in 1200 Raumteilen absolutem Alkohol zum Sieden erhitzt. Nun gibt man in einer Portion 200 Raumteile 3001,ige alkoholische Salzsäure hinzu, worauf zunächst Lösung eintritt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung von DL-erythro-ß, p-Nitrophenylserinäthylesterhydrochlorid. Man erwärmt 2 Stunden lang am Rückflußkühler und dampft anschließend den Alkohol im Vakuum fast vollständig ab. Nachdem der Kolbeninhalt abgekühlt ist, gibt man 2000 Raumteile gewöhnlichen Äther hinzu, läßt während 2 Stunden unter Eiskühlung stehen, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit etwa 500 Raumteilen Äther aus.
  • Das DL-erythro-ß, p-Nitrophenylserinäthylesterhydrochlorid ist farblos und schmilzt bei 173 bis 1750.
  • 100 Gewichtsteile DL-erythro-ß, p-Nitrophenylserinäthylesterhydrochlorid werden in einer Mischung von 500 Raumteilen Wasser und I000 Raumteilen Alkohol auf dem Dampfbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt und dann auf 200 abgekühlt. Inzwischen bereitet man eine eiskalte Lösung von Acetimidoäthyläther vor, indem man 20 Gewichtsteile Natriumhydroxyd in 40 Raumteilen Wasser löst, kühlt, 80 Gewichtsteile Eis zugibt, mit 63,6 Gewichtsteilen Acetimidoäthylätherhydrochlorid versetzt und die Mischung bis zur molaren Lösung umschüttelt. Diese Lösung wird, sobald der obige Kolbeninhalt die Temperatur von 200 erreicht hat, unter gutem Rühren in einer Portion dazugegeben. Nach ungefähr 15 Minuten beginnt die Abscheidung des DL-erythro-2-Methyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyloxazolins aus der klaren Lösung. Nach insgesamt 21/2 Stunden wird das rohe Oxazolin vom Schmelzpunkt 129 bis I300 durch Absaugen abgetrennt. Die Mutterlauge wird zur Entfernung des Alkohols im Vakuum bei einer Temperatur von maximal 30° eingeengt, wobei noch weitere Mengen des Oxazolins abgeschieden werden.
  • Die beiden Fraktionen werden vereinigt und ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
  • Man vermischt das erhaltene Oxazolin mit 250 Raumteilen Alkohol und erwärmt fast bis zum Sieden des Alkohols. Darauf gibt man eine Lösung von 15,7 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in I50 Raumteilen Wasser hinzu, wobei vollständige Lösung eintritt.
  • Nun unterbricht man das Heizen und läßt die Mischung unter zeitweiligem Umschütteln Il/2 Stunden stehen.
  • Darauf wird der Alkohol im Vakuum bei 40 bis 50° abgetrieben, bis das Natriumsalz der Oxazolincarbonsäure ausfällt. Der Kolbenrückstand wird in 400 Raumteilen Wasser gelöst, die Lösung, auf 15° gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, bis sie stark kongosauer reagiert, und rasch durch ein Kohlefilter filtriert. Die schwachgelblich gefärbte klare Lösung wird unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge bis pH 9 versetzt, darauf sofort mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, bis Tropäolinpapier gefärbt wird, worauf sich das DL-threo-N-Acetylß, p-nitrophenylserin fast farblos in kristalliner Form abscheidet. Nach 2 Stunden Eiskühlung wird abgesaugt und getrocknet. Schmelzpunkt I99 bis 2010.
  • Ausbeute 6I Gewichtsteile. Diese Säure kann nach Beispiel 2 in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. o,g Gewichtsteile DL-threo-N-Acetyl-ß, p -nitrophenylserin werden in 20 Raumteilen 300/0iger alkoholischer Salzsäure und 20 Raumteilen absolutem Alkohol während I Stunde am Rückfluß erhitzt.
  • Darauf dampft man im Vakuum vollständig ein, löst den Rückstand in wenig Wasser und bringt den DL-threo-ß, p-Nitrophenylserinäthylester durch Zusatz von Ammoniak zur Abscheidung. Aus Alkohol-Petroläther umgelöst, schmilzt er bei I37 bis 1390. Ausbeute 0,7 Gewichtsteile.
  • 3,05 Gewichtsteile DL-threo-p, p-Nitrophenylserinäthylester werden in 30 Raumteilen Wasser und I Äquivalent Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 2 Gewichtsteilen bromcamphersulfosaurem Ammonium (1/2 Mol) in 5 Raumteilen Wasser versetzt.
  • Nach ungefähr 2 Stunden beginnt die Kristallabscheidung, nach weiteren 5 Stunden wird das Kristallisat abgesaugt, zuerst in Methanol gelöst und mit Äther gefällt, das aus Alkohol umgelöst.
  • Das so erhaltene bromcamphersulfosaure Salz des L-threo-fl, p-Nitrophenylserinäthylesters schmilzt bei 181 bis 184° und hat eine spezifische Drehung von [aj Do = + 49,20 (c = I in Methanol). Zur Zerlegung löst man das Salz unter schwachem Erwärmen in 5 Raumteilen 3 n-Salzsäure, dann kühlt man ab und läßt den L-threo-ß, p-Nitrophenylserinäthylester mit Hilfe von Ammoniak abscheiden. Aus Alkohol umgelöst, schmilzt er bei 137 bis 1390. [a] D22 = + I5° (c = 1,5 in Methanol). Ausbeute I Gewichtsteil.
  • Beispiel z 26,8 Gewichtsteile DL-threo-N-Acetyl-ß, p-nitrophenylserin und 39,5 Gewichtsteile wasserfreies Brucin werden in je 470 Raumteilen Methanol auf dem Dampfbad gelöst und noch heiß zusammengeschüttet.
  • Nach 24stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden die Kristalle des Brucinsalzes von L(+)-threo-N-Acetyl-ß, p-nitrophenylserin abgesaugt und getrocknet. Ausbeute etwa 30 Gewichtsteile (go°lO der Theorie). [a] D8 = 0° i 1° (c = I in Wasser). Zersetzungspunkt etwa 215 bis 220° unter starker Braunfärbung.
  • 20 Gewichtsteile dieses Brucinsalzes werden in einem Scheidetrichter in 20 Raumteilen Wasser und 30 Raumteilen Chloroform suspendiert und nach Zugabe von konzentriertem Alkali, bis die wäßrige Phase ein pE von etwa g aufweist, gut durchgeschüttelt.
  • Dann wird die wäßrige Phase von der Chloroformphase, die das Brucin enthält, abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das L(+)-N-Acetyl-ß, p-nitrophenylserin nach kurzer Zeit kristallisiert. Rohausbeute 7,5 Gewichtsteile (93 0/o der Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die gewonnene L-Acetylaminosäure bei 175° unter Braunfärbung und Zersetzung.
  • [a] ta = + 32O i 20 (c = I in Wasser).
  • Zur Abspaltung der Acetylgruppe werden etwa 5 Gewichtsteile rohes L(+)-threo-N-Acetyl-1ß, p-nitrophenylserin mit 50 Raumteilen 3 n-Salzsäure auf dem Dampfbad 3/4 Stunden erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, in möglichst wenig Wasser gelöst, mit der doppelten Raummenge Alkohol verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak auf pE 7 eingestellt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das freie L(-)-threo-'8, p-Nitrophenylserin aus. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser werden farblose Nadeln erhalten mit einem Zersetzungspunkt von etwa 190° unter starker Braunfärbung. [α]D18 = - 33,9° # 1° (c = 2,004 in 20,24%-iger Salzsäure); [a] D18 = - 140 i 20 (c = 1,003 in Wasser).
  • Das in der ursprünglichen methanolischen Mutterlauge verbleibende leichtlösliche Brucinsalz von D (-) -tbreo-N-Acetyl-fl, p-nitrophenylserin, welches noch etwa 10% des Brucinsalzes von L(+)-threo-N-Acetyl-ß, p-nitrophenylserin enthält, wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck isoliert und mit etwa 400 Raumteilen siedendem Wasser gelöst.
  • Nach etwa 24 Stunden wird das reine Brucinsalz von D(-)-threo-N-Acetyl-B, p-nitrophenylserin abgesaugt.
  • Ausbeute etwa 30 Gewichtsteile (90% der Theorie).
  • Orangegelbe Tafeln. Zersetzungspunkt etwa 120°.
  • [a] oIB = 31,80 # 20 (c = 1,008 in Wasser).
  • Das Zerlegen dieses Salzes in die Komponenten geschieht genau nach der für das Brucinsalz von L(+)-threo-N-Acetyl-ß,p-nitrophenylserin beschriebenen Methode. Das reine D(-)-threo-N-Acetylß,p-nitrophenylserin zersetzt sich bei etwa 175°.
  • [a] 18 = - 320 + 20 (c = I,005 in Wasser).
  • Zur Überführung in die freie Aminosäure verfährt man, wie für die Entacylierung von L(+)-threo-N-Acetyl-fl, p-nitrophenylserin angegeben. Das aus Wasser umkristallisierte D(+)-threo-ß, p-Nitrophenylserin wird ebenfalls in Form von farblosen Nadeln erhalten, welche sich bei etwa I90° unter starker Braunfärbung zersetzen. [α]D18 = + 33,8° # 1° (c = 2,008 in 20,24%iger Salzsäure); [α]D18 = +14° # 2° (C= I,OOS in Wasser).

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven threo-ß, p-Nitrophenylserin-Verbindungen durch Umsetzen eines Glykokollesters bzw. eines Salzes desselben mit der doppelt molaren Menge p-Nitrobenzaldehyd, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines stark basischen sekundären Amins vornimmt, das Umsetzungsprodukt in an sich bekannter Weise mit sauren Mitteln behandelt und aus dem durch Umlagerung der erythro-Form erhaltenen DL-threo-ß, p-Nitrophenylserin bzw. einem Ester desselben in an sich bekannter Weise die optisch aktiven threoß, p-Nitrophenylserine bzw. die Ester derselben ab trennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen DL-erythroß, p-Nitrophenylserinester zwecks Überführung in die threo-Form mit einem Acylimidoäther kondensiert, das Kondensationsprodukt zunächst mit einem alkalischen Mittel, dann mit Säure, dann wiederum mit einem alkalischen Mittel und gegebenenfalls das DL-threo-N-Acyl-fi, p-nitrophenylserin anschließend mit Säure behandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen DL-erythroß, p-Nitrophenylserinester zwecks Überführung in die threo-Form am Stickstoff acyliert, das Acylierungsprodukt mit Thionylchlorid behandelt und anschließend zum DL-threo-ß, p-Nitrophenylserin hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Acylderivat von DL-threo-ß, p-Nitrophenylserin mit Hilfe eines optisch aktiven Alkaloides, z. B. Brucin, in seine optischen Isomeren zerlegt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die DL-threo-B, p-Nitrophenylserinester mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Säure in ihre optisch aktiven Isomeren zerlegt werden.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Comt. rendus 23I (1950), S. 362; J. chem. Soc. 1949, S. 5. goff.
DEH13205A 1951-07-31 1952-07-15 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven threo-ª‰, p-Nitrophenylserin-Verbindungen Expired DE962886C (de)

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