DE1058523B

DE1058523B - Verbessertes Verfahren zur Abscheidung von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiolen-(1, 3) in Form ihrer N-Dichloracetyl-Verbindung

Info

Publication number: DE1058523B
Application number: DEB22227A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Erich Haack; Dipl-Chem Dr Adolf Hagedorn; Dipl-Chem Dr Onno Onnen; Dipl-Chem Dr Wilhelm Peschke
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1952-09-27
Filing date: 1952-09-27
Publication date: 1959-06-04

Description

Verbessertes Verfahren zur Abscheidung von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiolen-(1,3) in Form ihrer N-Dichloracetyl -Verbindung Ein besonderer Vorteil des Verfahrens der deutschen Patentanmeldung B 21723 IVb/12q zur Kernnitrierung von threo-l-Phenyl-2-amino-propandiolen-(1,3) besteht darin, daß der Umweg über die vorherige Acylierung der Hydroxylgruppen und der Aminogruppe nebst nachträglicher Entacylierung, welcher bis dahin für unbedingt erforderlich gehalten wurde (J. Am. Chem. Soc., 71, S. 264 [1949] ; vgl. auch deutsche Patentschriften 814 448, 814 449 und 814 599), vermieden wird. Die Isolierung des erwünschten p-Isomeren aus dem bei Durchführung des neueren Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemisch wird nach einer bevorzugten Ausführungsform über die in Wasser schwerlöslichen Kondensationsprodukte mit Aldehyden vorgenommen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung B 21723 IVb/12q erhaltenen Schiffschen Basen der threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiole-(1,3) ohne vorherige Hydrolyse direkt in die N-Dichloracetylderivate

02N %@ -CH-CH-CH20H

0 H N dieser Aminodiole überführen lassen, wenn man sie mit

überschüssigem Dichloressigester umsetzt. Das erfin-

25 dungsgemäße Verfahren stellt eine neuartige Reaktion.

C H R dar, deren Mechanismus nicht völlig geklärt ist. Kine-

tische Messungen berechtigen aber zu der Annahme, daß

die Umsetzung zwischen Schiffscher Base und Dichlor-

essigester etwa folgendermaßen abläuft:

02N @@@--CH-CH-CH,OH 02N \@-CH-CH-CH20-CO-CHCl2

I

0 NH C4 CH - COOR' O NH

CH CH

R R

02N

-CH -CH-CH20H -@- 02N-\-CH-CH-CH2

OH NH O N O

COGHCI2 CH CH

I I

R R

H20

R - CHO + A ---@

Dieses Reaktionsschema steht in Übereinstimmung mit dem Befund, daß aus dem primär erhaltenen Reaktionsgemisch etwa 1/z Mol des dichloracetylierten Aminodiols direkt abgetrennt werden kann, während weitere Mengen bei Behandlung des Rückstandes (in welchem sich das anzunehmende Bisoaazolidin und Dichloressigester befinden) mit Wasser erhalten werden.

Das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Verfahren besteht demgemäß darin, daß man Schiffsche Basen von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiolen-(1,3) (vorzugsweise dieBenzalverbindungen) unter wasserfreien Bedingungen in überschüssigem Dichloressigester (insbesondere Methylester) erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch - gegebenenfalls nach Abtrennung des schon ausgefallenen Reaktionsproduktes - mit Wasser behandelt wird. Die Gesamtausbeute an dichlöracetyliertem Aminodiol beträgt 90 °/o der Theorie und darüber. Beispiel 1 30 g der nach Beispiel 2 der deutschen Patentanmeldung B 21723 IV b/12 q erhaltenen Benzalverbindung des d,1-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-amino-propandiols- (1,3) werden mit 60 ccm Dichloressigsäuremethylester und 3 g Natriumbicarbonat 2 bis 3 Stunden im Wasserbad unter Rühren erhitzt. Man läßt erkalten und versetzt das Reaktionsgemisch mit 60 ccm Wasser und 150 ccm Ligroin und rührt etwa 30 Minuten gut durch. Man dekantiert das Ligroin ab und wäscht einige Male mit Ligroin zur Entfernung des Benzaldehyds und nicht umgesetzten Dichloressigesters nach. Die wäßrige Suspension läßt man einige Stunden stehen und saugt das abgeschiedene d,1 - threo -1 - p - Nitrophenyl - 2 - dichlor -acetamido-propandiol-(1,3) ab; es wird mit wenig Wasser und Äther-Ligroin-Gemisch (1:1) nachgewaschen. Schmelzpunkt des Rohproduktes 146 bis 148°C, das nach einmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 150°C schmilzt; Ausbeute praktisch quantitativ. An Stelle des Natriumbicarbonats kann man mit Vorteil auch dichloressigsaures Kalium verwenden. Beispiel 2 20 g der nach Beispiel 2 der deutschen Patentanmeldung B 21723 IVb/12q erhaltenen Benzalverbindung des d,1-threo-1- (p-Nitroph enyl) -2-amino-propandiols- (1,3) werden nach Zusatz von 80 ccm Dichloressigsäuremethylester 4 Stunden unter Rühren auf etwa 90 bis 95°C erhitzt. Das nach mehrstündigem Stehen abgeschiedene Kristallisat wird abgesaugt und mit Benzol und Äther nachgewaschen. Hierbei erhält man 6,2 g d,l-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-propandiol-(1,3) vom Schmelzpunkt 148 bis 150°C. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum bis auf etwa 50 g eingeengt und nach Zusatz von 30 ccm Wasser 3/4 Stunden auf etwa 90°C unter Rühren erhitzt. Nach längerem Stehen werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Benzol und Äther nachgewaschen. Man erhält weitere 14,1 g d,l-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-propandiol-(1,3) vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C. Reinigung durch Umkristallisieren aus Wasser. Beispiel 3 10 g der nach Beispiel 5 der deutschen Patentanmeldung B 21723 IVb/12q erhaltenen Benzalverbindung des D-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiols-(1,3) werden mit 40 ccm Dichloressigsäuremethylester 5 Stunden auf etwa 95°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum bis auf etwa 20 g eingeengt und der Rückstand nach Zusatz von 50 ccm Wasser 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Man versetzt dann mit 25 ccm Benzol und läßt erkalten. Hierbei kristallisieren 9,2 g n-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2- dichloracetamido-propandiol- (1,3) vom Schmelzpunkt 148 bis 150°C aus.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verbessertes Verfahren zur Abscheidung von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-axnino-propandiolen-(1,3) in Form ihrer N-Dichloracetylverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man aus früheren Stufen der Synthese noch Verunreinigungen enthaltende threo-1-p-Nitrophenyl-2-amino-propandiole-(1,3) in an sich bekannter Weise mit Benzaldehyd umsetzt, die danach ausgeschiedene Schiffsche Base unter wasserfreien Bedingungen mit überschüssigem Dichloressigsäureester behandelt und das Reaktionsprodukt - gegebenenfalls nach Abtrennung von bereits ausgefallenem threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-dichloracetylamido-propandiol-(1,3) - mit Wasser behandelt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dichloracetylierung in Gegenwart von Alkalisalzen, wie Alkalibicarbonaten, oder fettsauren bzw. halogenfettsauren Alkalisalzen vornimmt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man gleichzeitig mit dem Wasser ein indifferentes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zusetzt.