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Verfahren zur Darstellung carbaminsaurer'Ester von Cholinhalogeniden
Es ist bekannt, daß Dialkylaminoalkohole durch Einwirkung von Harnstoffchlorid oder
von Phosgen und nachfolgende Behandlung mit Ammoniak Carbaminsäureester bilden.
Bei dieser Umsetzung können auch die salzsauren Salze verwendet werden, wobei man
zur Erzielung zufriedenstellender Ausbeuten das Arbeiten in Lösung indifferenter
Flüssigkeiten für vorteilhaft oder sogar für erforderlich gehalten hat.
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In der Gruppe der Cholinhalogenide, die gegenüber den Dial'kylaminoalkoholen
eine Sonderstellung einnimmt, ist über eine ähnliche Synthese zu Carbaminsäureestern
nichts bekannt. Carbaminsäureester von Cholinabkömmlingen sind indessen dargestellt,
und zwar durch Anlagerung von Alkaminen an Carbaminsäurehalogenalkylestern oder
von halogenalkyltragenden Verbindungen an Carbaminsäurealkylaminoestern.
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Es wurde nun gefunden, daß man carbaminsaure, alkylcarbamiüsaure bzw.
arylcarbaminsaur e Cholinhalogenide erhalten kann, wenn man Cholinhalogenide in
Suspension geeigneter indifferenter Flüssigkeiten mit Phosgen und dann Ammoniak
bzw. Alkyl-oder Arylaminen behandelt. Bei diesem Verfahren entstehen intermediär
die bis jetzt noch unbekannten chlorameisensauren Cholinhalog enide.
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Im Gegensatz zu den salzsauren Dialkylamüzoalkoholen können Cholinhalogenide
infolge ihres ausgesprochenen Salzcharakters (quaternäre Salzform) in indifferenten
Flüssigkeiten nicht gelöst werden. Daß sich eine Umsetzung in dem angegebenen Sinne
mit guter Ausbeute in Suspension .erzielen läßt, war nicht von vorherein anzunehmen,
zumal, wie festgestellt wurde, Phosgen auf Cholinhalogenide, suspendiert in gebräuchlichen
indifferenten Flüssigkeiten, wie z. B. Benzol, Toluol, absolutem Äther, nicht oder
doch nur so einwirkt, daß Chlorameisensäureester höchstens in Spuren erhalten wird.
Wird dagegen in Suspension von Chloroform gearbeitet, so entstehen Chlorameisensäureester
schon nach kurzer Reaktionsdauer in Ausbeuten von etwa 700/0 -der Theorie. Allgemein,
kommen für das vorliegende Verfahren nur solche indifferenten Flüssigkeiten in Frage,
die die Fähigkeit besitzen, die salzsauren Salze tertiärer Basen, wie Pyridin, Chinolin,
Dimethylanilin, leicht zu lösen. Werden bei der Umsetzung diese tertiären Basen
zugegeben, so steigert sich die Ausbeute his fast zur Theorie, wobei, im Gegensatz
zu den bisher bekannten Verfahren, die salzsauren tertiären Basen in Lösung gehen,
während die chlorameisensauren Cholinhalogenide in äußerst feiner kristallinischer
Form ausfallen.
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Auch die weitere Umsetzung der chlorameisensauren Ester zu den carbaminsauren
Estern vollzieht sich in Suspension, indem bei der Einwirkung von Ammoniak oder
Aminen
die quaternäre Salzform bestehen bleibt, während die salzsauren Dialkylaminochlorameisensäureester
bei der Einwirkung von Ammoniak ihre Salzform verlieren und als carbaminsaure Ester
in Lösung gehen. Im vorliegenden Verfahren entstehen, im Gegensatz zu den bekannten
Verfahren, Salzgemische (salzsaure Amine und carbaminsaure Cholinhalogenide), weshalb
die übliche Aufarbeitung durch Absaugen oder das Auswaschen der salzsauren Amine
mit Wasser vom darin unlöslichen Carbaminsäureester hier nicht zu einer Trennung
führt.
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Wird bei der Einwirkung von Phosgen auf Cholinhalogenide unter Ausschluß
tertiärer Basen gearbeitet, wobei sich die chlorameisensauren Cholinhalogenide in
öliger Form ausscheiden, so tritt bei der weiteren Behandlung mit Ammoniak eine
teilweise Umhüllung von unverändertem Chlorameisensäureester durch gebildetes Ammonchlorid
und entstandenen Carbaminsäureester ein. Man kann nun uherwarteterweise und ohne
starke Verluste die Reaktion mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung zu Ende führen,
trotzdem chlorameisensaure Cholinhalogenide mit # Wasser oder Alkalien quantitativ
zu Cholinhalogeniden verseift werden (vgl. die Analyse in Beispiel 4).
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Das vorliegende Verfahren hat gegenüber dem bekannten Verfahren zur
Darstellung von carbaminsauren Cholinabkömmlingen den Vorteil, daß es gestattet,
die bisher unbekannten arylcarbaminsauren Cholinhalogenide zu erhalten. Durch Einführung
therapeutisch wertvoller Gruppen, wie z. B. Paraphenetidin, gelangt man zu beständigen
wasserlöslichen Verbindungen. Beispiele i. 35 Teile ChoIinchlorid werden in 50o
1'eilen reinem Chloroform suspendiert, 25 Teile Phosgen eingeleitet und kräftig
gerührt. Das Cholinchlorid geht bald in ein klares Öl über, woraus der Chlorameisensäureester
nach weiterem Rühren zu einer zähen Masse erstarrt. Man leitet Ammoniakgas ein,
bis der Geruch bestehen bleibt, und vollendet die Umsetzung durch Zugabe einer verdünnten
wäßrigen Ammoniaklösung. Nach Abtrennen wird die neutrale wäßrige Lösung im Vakuum
zur Trockne gebracht und das gebildete carbaminsaure Cholinchlorid mit heißem Alkohol
gelöst und filtriert. Man erhält den bereits bekannten Körper nach Erkalten als
weißes Kristallpulver vom F.205 bis 2o6° in guter Ausbeute.
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2. Man suspendiert 35 Teile Cholinchlorid in 4ooTeilen reinem Chloroform,
gibt 32 Teile Chinolin zu und leitet unter Rühren in der Kälte 25 Teile Phosgen
ein. Das Cholinchlorid geht nach und nach als Chlorameisensäureester vollständig
in Lösung; dieser scheidet sich aber bei weiterem Rühren als feines, weißes Kristallpulver
aus. Man läßt unter Kühlen 23 Teile Methylamin in 8o Teile Chloroform zufließen
und rührt, bis Umsetzung erfolgt ist. Man gibt Wasser zu, bringt die wäßrige Lösung
zur Trockne und löst in absolutem Alkohol in der Hitze. Nach dem Erkalten kristallisiert
der Hauptteil. des salzsauren Methylamins aus. Die in der Mutterlauge - verbleibende
Menge wird mit absolutem Äther vorsichtig ausgefällt und abgesaugt. Man fällt das
methylcarbaminsaure Cholinchlorid aus der Mutterlauge mit viel Äther aus und reinigt
durch Umk-ristallisieren aus absolutem Alkohol mit Äther. Das reine methylcarbaminsaure
Cholinchlorid zeigt den bekannten Schmelzpunkt 172 bis i7.1".
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3. In eine Suspension von 3 5 Teilen Cholinchlorid in 40o Teilen reinem
Chloroform leitet man 25 Teile Phosgen und gibt unter Rühren und Kühlen langsam
2o Teile wasserfreies Pyridin in 4o Teilen Chloroform zu. Sobald vollständige Lösung
erfolgt ist, gießt man in eine Chloroformlösung, Urelche toi Teile Paraphenetidin
enthält. Es bildet sich ein weißes Kristallpulver, bestehend aus Paraäthoxyphenylcarbaminsäureester
des Chinolinchlorids und salzsaurem Paraphenetidin. Nach Absaugen und Waschen mit
Chloroform löst man den Kristallkuchen in Wasser und extrahiert nach Zugabe der
berechneten Menge Ammoniaklösung das Paraphenetidin mit Äther. Der Trockenrückstand
der wäßrigen Lösung, mit heißem absolutem Alkohol bet handelt und filtriert, ergibt
nach Erkalten in sehr guter Ausbeute das paraäthoxyphenylcarbaminsaure Cholinchlorid,
welches bei 194 bis 196' unter Zersetzung schmilzt. Aus wäßriger Lösung oder verdünntem
Alkohol erhält man dasselbe mit 2M01. Kristallwasser in durchsichtigen Tafeln vom
F. 81 bis 83°. Analyse des Cl4H"3 03 N2 Cl # 2 H, O: H,0 berechnet x0,63 °1o, Cl
berechnet 10,47 ojo, gefunden 10,510o, gefunden 10,30
4. Man verfährt, wie
unter Beispiele angegeben, saugt das ausgeschiedene chlorameisensaure Cholinchlorid
Cl#(CH3)3#N-(CHn)2#O#CO#Cl ab unter Vermeidung von Feuchtigkeitszutritt, wäscht
mit Chloroform und absolutem Äther und trocknet im Vakuumexsikkator über P., 05.
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Analyse: o,so26g in iooCm3 H,0 gelöst, ein paar Minuten auf 5o bis
60' erwärmt, nach i o Minuten mit Methylorange und edlem Gberschuß o, i n-Na O H
versetzt und mit
o, i n-H Cl zurücktitriert, verbrauchten 24,1ocm-Lauge,
entsprechend 96,8 %.
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Ausbeute: (45g = 86 °'o der Theorie) nahezu quantitativ.
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Man setzt den erhaltenen Chlorameisensäureester mit der berechneten
dimolekularen Menge Anilin in Benzol um, versetzt mit Wasser, zerlegt das salzsaure
Anilin mit Ammoniaklösung, wie unter Beispiel 3 angegeben, behandelt den Trockenrückstand
der wäßrigen Lösung mit absolutem Alkohol und erhält das phenylcarbaminsaure Cholinchlorid
in feinen, farblosen Nadeln vom F. 21 o bis 211 °.
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5- 38 Teile j3-Methylcholinchlorid, erhalten durch Einwirkung von
i-Chlorpropanol-(2) auf Trimethylamin in absolutem Alkohol bei ioo°, werden in 4ooTeilen
Äthylenchlorid suspendiert, 25 Teile Chlorkohlenoxyd eingeleitet und unter Rühren
3o Teile Dimethylanilin in Äthylenchlorid zugegeben. Nach erfolgter Umsetzung wird,
wie unter Beispiel i angegeben, mit Ammoniak behandelt und aufgearbeitet. Aus absolut
alkoholischer Lösung mit etwas Äther kristallisiert das carbaminsaure 13-Methylcholinchlorid
in farblosen \ ädelchen vom Schmelzpunkt 211 bis 213".
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6. Man suspendiert 46 Teile Cholinbromid in 4ooTeilen Chloroform,
leitet unter guter Kühlung 25 Teile Phosgen ein und gibt 32 Teile Chinolin in Chloroform
zu. Es erfolgt Lösung, doch alsbald Abscheidung des chlorameisensauren Cholinbromids
als feine, schwachgelbe Kristallmasse. Man versetzt die Suspension mit der bereclnieten
Menge p-Phenetidin lli Chloroform, gibt, ohne den Kristallbrei abzusaugen, Wasser
zu, zerlegt mit Ammoniak, wie unter Beispiel 3 angegeben, und arbeitet entsprechend
auf. Das p-äthoxyphenylcarbaminsaure Cholinbromid schmilzt bei 184 bis i86° unter
Zersetzung. Das kristallwasserhaltige Salz (2 Mol.) sintert bei i oo°, um vollständig
zu schmelzen bei 184 bis 186° unter Zersetzung. Brom berechnet für C14 H.3 03 N.,
Br - 2 Aq. = 2o,86 0/0, - gefunden 21,070/0.