Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäuren der Formel
EMI1.1
worin Rt einen Alkylrest mit 11-18 Kohlenstoffatomen und R2 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, sowie deren therapeutisch verträglichen Salzen.
Der Rest R1 in obiger Formel stellt vorzugsweise einen Pentadecyl- Myristyl-, Tridecyl- oder Lauryl- rest dar.
Der Rest R2 kann gerade oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste darstellen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Vinyl, p-Methylallyl, y, r-Dimethyl- allyl, Propenyl, Propargyl, insbesondere aber Allyl.
Beispiele gesättigter und ungesättigter nie derer Cycloalkylreste sind Cyclohexyl, Cyclohexen-(2)-yl etc.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R3 eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und R4 eine niedere Alkylgruppe darstellen, mit Thioharnstoff kondensiert, und, falls man von einer Verbindung II ausgegangen ist, in der R5 eine Nitrilgruppe bedeutet, die erhaltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert.
Die Ausgangsprodukte sind z. T. bekannte Verbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Alkenylierung und bzw. oder Alkylierung von Malonsäuredialkylestern, bzw. Cyanessigsäurealkylestern, hergestellt werden können. Eine bevorzugte Klasse von Ausgangsverbindungen II, nämlich die Allyl-alkyl-malonsäurediäthylester, werden zweckmässigerweise dermassen hergestellt, dass man zunächst Malonsäurediäthylester mit einem Alkylhalogenid (z. B. einem Alkylbromid) in Gegenwart von Natriumalkoholat zum Alkylmalonester umsetzt, welcher hernach als Natriumsalz mit AllSrl- bromid in Diäthylcarbonat als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Eine geeignete Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation besteht darin, dass man die Ausgangskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumalkoholat, reagieren lässt. Vorteilhafterweise wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion geht jedoch auch bei niedrigeren Temperaturen vor sich.
Es ist zweckmässig, die Kondensation bei 50-70 vonstatten gehen zu lassen. Je nach Temperatur und Substituenten variiert die Reaktionszeit zwischen l/2-3 Stunden oder mehr. Die gebildete Thiobarbitursäure wird zweckmässig nach dem Verdünnen mit Wasser oder nach Abdestillation des Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in Wasser durch Zugabe von Säure, z. B. einer Mineralsäure oder Essigsäure, in Freiheit gesetzt und wird durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert.
Falls von einer Verbindung der Formel II ausgegangen wird, worin R8 eine Nitrilgruppe darstellt, muss, wie gesagt, die nach der Kondensation anfallende 4-Imino-thiobarbitursäure, vorzugsweise durch Behandeln mit Mineralsäure, z. B. Salzsäure, und zwar zweckmässigerweise mit einer äquivalenten Menge davon, in die entsprechende Thiobarbitursäure der Formel I umgewandelt werden. Die Hydrolyse geschieht z. B. durch Erhitzen in der äquivalenten Menge verdünnter wässriger Salzsäure unter Rückfluss.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Thiobarbitursäuren sind aus organischen Lösungsmitteln kristallisierbare Verbindungen, welche infolge ihres sauren Charakters in der Lage sind, geeignete Metallsalze, wie Alkalisalze, z. B. Natriumsalze, oder Calciumsalze, zu bilden. Die Alkalisalze können z. B. so hergestellt werden, dass man die Thiobarbitursäure in einem geeigneten Alkohol löst und mit einem Alkalialkoholat oder mit wässrigem Alkali zur Reaktion bringt und die erhaltenen Salze durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels abscheidet. Die Calciumsalze können z. B. aus den Natriumsalzen durch doppelten Umsatz mit Calciumchlorid gewonnen werden.
Die genannten neuen Thiobarbitursäuren sowie deren therapeutisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze besitzen wertvolle therapeutische und prophylaktische Wirkungen gegen Virusinfektionen, z. B. gegen Influenzaviren, und können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 16,3 g Natrium in 162 ml absolutem Methanol gibt man 23,2 g Thioharnstoff und rührt das Gemisch, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Danach gibt man 80 g Allyl-myristylmalonsäurediäthylester zu. Das Ganze wird bei einer Badtemperatur von 60 so lange unter Rühren reagieren gelassen, bis sich eine Probe des Ansatzes in Wasser klar löst, was nach etwa einer Stunde der Fall ist. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Abtrennen der ätherischen Schicht wird dieselbe mit Natriumbicarbonatlösung und hernach mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein dickflüssiges Oel zurück, das in Petrol äther (Siedepunkt 60-900) in der Wärme gelöst wird.
Nach dem Filtrieren und Abkühlen der Lösung kristallisiert 4-Allyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 78-790 aus.
Auf die oben beschriebene Weise können unter Anwendung der entsprechenden substituiertenMalonsäureester beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5 -Allyl-5 undecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 84-86 , 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-690, 5-Allyl-5-tridecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-700, 5-Allyl-5 -pentadecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 74-75 , 5-Allyl-5 -cetyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 69-710, 5-Methyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 100-1040, 5-n-Butyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 41-430,
5-n-Propyl-5-myristyl-2-thiob arbitursäure vom Schmelzpunkt 69-710, 5 -Isobutyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 75-770, 5 -ss-Methylallyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 83-850, 5-Propargyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 103-105 , 5-Cyclohexyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 58-60, 5-Cyclohexen-(2)-yl-5 -myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 61-64 .
Die entsprechenden als Ausgangsmaterialien dienenden disubstituierten Malonester besitzen folgende Siedepunkte: Allyl-myristyl-malonsäurediäthylester 1700/0,025 mm Allyl-undecyl-malonsäurediäthylester 1700/0,15 mm Allyl-lauryl-malonsäurediäthylester 157"/0,15 mm Allyl-tridecyl-malonsäurediäthylester
1700/0,02 mm Allyl-pentadecyl-malonsäurediäthylester
1750/0,07 mm Allyl-cetyl-malonsäureditähylester 1900/0,2 mm Methyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1770/0,3 mm n-Butyl-myristyl-malonsäurediäthylester 174"/0,1 mm n-Propyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1550/0,07 mm Isobutyl-myristyl-malonsäurediäthylester 153"/0,02 mm ss-Methylallyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1700/0,
02 mm Propargyl-myristyl-malonsäurediäthylester 186"/0,25 mm Cyclohexyl-myristyl-malonsäurediäthylester
2000/0,4 mm Cyclohexen-(2)-yl-myristyl-malonsäurediäthylester
1950/0,04 mm
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei einer Temperatur von 400 8,4 g trockenen Thioharnstoff zu und rührt das Gemisch, bis klare Lösung eingetreten ist. Hierauf versetzt man mit 32,1 g a-Allyl-a-cyan-myristinsäure äthylester (Siedepunkt 157 /0, 1 mm) und rührt während 24 Stunden bei 6N80 Innentemperatur. Danach giesst man auf Eis, säuert mit Essigsäure an, nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein.
Der Rückstand, aus Alkohol umkristallisiert, stellt 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäure vom Schmelzpunkt 228-230 (Zers.) dar.
2,35 g 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäure werden in 6,4 ml Wasser und 7,0 ml 1 n Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, die ätherische Schicht mit Bicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther (Siedebereich 6 > 90 ) um.
Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-690, welche mit der nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellten 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure identisch ist.