Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäuren der Formel
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worin Rt einen Alkylrest mit 11-18 Kohlenstoffatomen und R2 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, sowie deren therapeutisch verträglichen Salzen.
Der Rest R1 in obiger Formel stellt vorzugsweise einen Pentadecyl- Myristyl-, Tridecyl- oder Lauryl- rest dar.
Der Rest R2 kann gerade oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste darstellen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Vinyl, p-Methylallyl, y, r-Dimethyl- allyl, Propenyl, Propargyl, insbesondere aber Allyl.
Beispiele gesättigter und ungesättigter nie derer Cycloalkylreste sind Cyclohexyl, Cyclohexen-(2)-yl etc.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R3 eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und R4 eine niedere Alkylgruppe darstellen, mit Thioharnstoff kondensiert, und, falls man von einer Verbindung II ausgegangen ist, in der R5 eine Nitrilgruppe bedeutet, die erhaltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert.
Die Ausgangsprodukte sind z. T. bekannte Verbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Alkenylierung und bzw. oder Alkylierung von Malonsäuredialkylestern, bzw. Cyanessigsäurealkylestern, hergestellt werden können. Eine bevorzugte Klasse von Ausgangsverbindungen II, nämlich die Allyl-alkyl-malonsäurediäthylester, werden zweckmässigerweise dermassen hergestellt, dass man zunächst Malonsäurediäthylester mit einem Alkylhalogenid (z. B. einem Alkylbromid) in Gegenwart von Natriumalkoholat zum Alkylmalonester umsetzt, welcher hernach als Natriumsalz mit AllSrl- bromid in Diäthylcarbonat als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Eine geeignete Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation besteht darin, dass man die Ausgangskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumalkoholat, reagieren lässt. Vorteilhafterweise wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion geht jedoch auch bei niedrigeren Temperaturen vor sich.
Es ist zweckmässig, die Kondensation bei 50-70 vonstatten gehen zu lassen. Je nach Temperatur und Substituenten variiert die Reaktionszeit zwischen l/2-3 Stunden oder mehr. Die gebildete Thiobarbitursäure wird zweckmässig nach dem Verdünnen mit Wasser oder nach Abdestillation des Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in Wasser durch Zugabe von Säure, z. B. einer Mineralsäure oder Essigsäure, in Freiheit gesetzt und wird durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert.
Falls von einer Verbindung der Formel II ausgegangen wird, worin R8 eine Nitrilgruppe darstellt, muss, wie gesagt, die nach der Kondensation anfallende 4-Imino-thiobarbitursäure, vorzugsweise durch Behandeln mit Mineralsäure, z. B. Salzsäure, und zwar zweckmässigerweise mit einer äquivalenten Menge davon, in die entsprechende Thiobarbitursäure der Formel I umgewandelt werden. Die Hydrolyse geschieht z. B. durch Erhitzen in der äquivalenten Menge verdünnter wässriger Salzsäure unter Rückfluss.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Thiobarbitursäuren sind aus organischen Lösungsmitteln kristallisierbare Verbindungen, welche infolge ihres sauren Charakters in der Lage sind, geeignete Metallsalze, wie Alkalisalze, z. B. Natriumsalze, oder Calciumsalze, zu bilden. Die Alkalisalze können z. B. so hergestellt werden, dass man die Thiobarbitursäure in einem geeigneten Alkohol löst und mit einem Alkalialkoholat oder mit wässrigem Alkali zur Reaktion bringt und die erhaltenen Salze durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels abscheidet. Die Calciumsalze können z. B. aus den Natriumsalzen durch doppelten Umsatz mit Calciumchlorid gewonnen werden.
Die genannten neuen Thiobarbitursäuren sowie deren therapeutisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze besitzen wertvolle therapeutische und prophylaktische Wirkungen gegen Virusinfektionen, z. B. gegen Influenzaviren, und können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 16,3 g Natrium in 162 ml absolutem Methanol gibt man 23,2 g Thioharnstoff und rührt das Gemisch, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Danach gibt man 80 g Allyl-myristylmalonsäurediäthylester zu. Das Ganze wird bei einer Badtemperatur von 60 so lange unter Rühren reagieren gelassen, bis sich eine Probe des Ansatzes in Wasser klar löst, was nach etwa einer Stunde der Fall ist. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Abtrennen der ätherischen Schicht wird dieselbe mit Natriumbicarbonatlösung und hernach mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein dickflüssiges Oel zurück, das in Petrol äther (Siedepunkt 60-900) in der Wärme gelöst wird.
Nach dem Filtrieren und Abkühlen der Lösung kristallisiert 4-Allyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 78-790 aus.
Auf die oben beschriebene Weise können unter Anwendung der entsprechenden substituiertenMalonsäureester beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 5 -Allyl-5 undecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 84-86 , 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-690, 5-Allyl-5-tridecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-700, 5-Allyl-5 -pentadecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 74-75 , 5-Allyl-5 -cetyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 69-710, 5-Methyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 100-1040, 5-n-Butyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 41-430,
5-n-Propyl-5-myristyl-2-thiob arbitursäure vom Schmelzpunkt 69-710, 5 -Isobutyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 75-770, 5 -ss-Methylallyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 83-850, 5-Propargyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 103-105 , 5-Cyclohexyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 58-60, 5-Cyclohexen-(2)-yl-5 -myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 61-64 .
Die entsprechenden als Ausgangsmaterialien dienenden disubstituierten Malonester besitzen folgende Siedepunkte: Allyl-myristyl-malonsäurediäthylester 1700/0,025 mm Allyl-undecyl-malonsäurediäthylester 1700/0,15 mm Allyl-lauryl-malonsäurediäthylester 157"/0,15 mm Allyl-tridecyl-malonsäurediäthylester
1700/0,02 mm Allyl-pentadecyl-malonsäurediäthylester
1750/0,07 mm Allyl-cetyl-malonsäureditähylester 1900/0,2 mm Methyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1770/0,3 mm n-Butyl-myristyl-malonsäurediäthylester 174"/0,1 mm n-Propyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1550/0,07 mm Isobutyl-myristyl-malonsäurediäthylester 153"/0,02 mm ss-Methylallyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1700/0,
02 mm Propargyl-myristyl-malonsäurediäthylester 186"/0,25 mm Cyclohexyl-myristyl-malonsäurediäthylester
2000/0,4 mm Cyclohexen-(2)-yl-myristyl-malonsäurediäthylester
1950/0,04 mm
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei einer Temperatur von 400 8,4 g trockenen Thioharnstoff zu und rührt das Gemisch, bis klare Lösung eingetreten ist. Hierauf versetzt man mit 32,1 g a-Allyl-a-cyan-myristinsäure äthylester (Siedepunkt 157 /0, 1 mm) und rührt während 24 Stunden bei 6N80 Innentemperatur. Danach giesst man auf Eis, säuert mit Essigsäure an, nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein.
Der Rückstand, aus Alkohol umkristallisiert, stellt 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäure vom Schmelzpunkt 228-230 (Zers.) dar.
2,35 g 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäure werden in 6,4 ml Wasser und 7,0 ml 1 n Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, die ätherische Schicht mit Bicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther (Siedebereich 6 > 90 ) um.
Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-690, welche mit der nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellten 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure identisch ist.
Process for the preparation of heterocyclic compounds
The present invention relates to a process for the preparation of thiobarbituric acids of the formula
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where Rt is an alkyl radical with 11-18 carbon atoms and R2 is a saturated or unsaturated lower alkyl or cycloalkyl radical, as well as their therapeutically acceptable salts.
The radical R1 in the above formula preferably represents a pentadecyl, myristyl, tridecyl or lauryl radical.
The radical R2 can represent straight or branched, saturated or unsaturated lower alkyl radicals, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl, vinyl, p-methylallyl, y, r-dimethyl allyl, propenyl, propargyl, but especially allyl.
Examples of saturated and unsaturated cycloalkyl radicals are cyclohexyl, cyclohexen- (2) -yl etc.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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where R3 is a nitrile or carbalkoxy group and R4 is a lower alkyl group, condensed with thiourea, and, if a compound II is assumed in which R5 is a nitrile group, the 4-imino-thiobarbituric acid obtained is hydrolyzed.
The starting products are z. T. known compounds, which according to methods known per se, for. B. by alkenylation and / or alkylation of malonic acid dialkyl esters or cyanoacetic acid alkyl esters can be prepared. A preferred class of starting compounds II, namely the allyl-alkyl-malonic acid diethyl ester, are expediently prepared in such a way that one first reacts malonic acid diethyl ester with an alkyl halide (e.g. an alkyl bromide) in the presence of sodium alcoholate to form the alkyl malonic ester, which is then reacted as the sodium salt with AllSrl- bromide is reacted in diethyl carbonate as a solvent.
A suitable embodiment of the inventive condensation is that the starting components in a suitable organic solvent, for. B. a lower alcohol such as methanol or ethanol, in the presence of an alkaline condensing agent, e.g. B. sodium alcoholate, can react. It is advantageous to work at an elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the reaction mixture. However, the reaction also takes place at lower temperatures.
It is advisable to let the condensation proceed at 50-70. Depending on the temperature and substituents, the reaction time varies between 1 / 2-3 hours or more. The thiobarbituric acid formed is expediently after dilution with water or after distilling off the solvent and dissolving the residue in water by adding acid, e.g. B. a mineral acid or acetic acid, and is isolated by filtration or extraction with an organic solvent.
If a compound of the formula II is assumed in which R8 is a nitrile group, the 4-imino-thiobarbituric acid obtained after the condensation must, as stated, preferably by treatment with mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, conveniently with an equivalent amount thereof, can be converted into the corresponding thiobarbituric acid of the formula I. The hydrolysis happens z. B. by refluxing the equivalent amount of dilute aqueous hydrochloric acid.
The novel thiobarbituric acids obtainable according to the invention are compounds which can be crystallized from organic solvents and which, due to their acidic character, are capable of forming suitable metal salts, such as alkali salts, e.g. B. sodium salts, or calcium salts to form. The alkali salts can, for. B. be prepared by dissolving the thiobarbituric acid in a suitable alcohol and reacting it with an alkali metal alcoholate or with an aqueous alkali and separating the resulting salts by adding a suitable solvent. The calcium salts can e.g. B. can be obtained from the sodium salts by double conversion with calcium chloride.
The new thiobarbituric acids mentioned and their therapeutically acceptable alkali and alkaline earth salts have valuable therapeutic and prophylactic effects against viral infections, e.g. B. against influenza viruses, and can therefore be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Example I.
23.2 g of thiourea are added to a solution of 16.3 g of sodium in 162 ml of absolute methanol, and the mixture is stirred until complete dissolution has occurred. Then 80 g of allyl myristylmalonic acid diethyl ester are added. The whole thing is allowed to react with stirring at a bath temperature of 60 until a sample of the batch dissolves clearly in water, which is the case after about an hour. It is then poured onto ice, adjusted to pH 5 with acetic acid and extracted with ether. After the ethereal layer has been separated off, it is extracted by shaking with sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. A thick oil remains, which is dissolved in petroleum ether (boiling point 60-900) in the heat.
After filtering and cooling the solution, 4-allyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid crystallizes out with a melting point of 78-790.
In the manner described above, using the corresponding substituted malonic acid esters, the following compounds, for example, can be prepared: 5-allyl-5 undecyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 84-86, 5-allyl-5-lauryl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 68-690 , 5-Allyl-5-tridecyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 68-700, 5-allyl-5-pentadecyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 74-75, 5-allyl-5-acetyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 69- 710, 5-methyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 100-1040, 5-n-butyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 41-430,
5-n-propyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 69-710, 5-isobutyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 75-770, 5 -ss-methylallyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 83-850, 5-propargyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 103-105, 5-cyclohexyl-5-myristyl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 58-60, 5-cyclohexen- (2) -yl- 5-myristyl-2-thiobarbituric acid, melting point 61-64.
The corresponding disubstituted malonic esters used as starting materials have the following boiling points: diethyl allyl myristyl malonate 1700 / 0.025 mm diethyl allyl undecyl malonate 1700 / 0.15 mm diethyl allyl lauryl malonate 157 "/ 0.15 mm diethyl allyl malonate
1700 / 0.02 mm allyl pentadecyl malonic acid diethyl ester
1750 / 0.07 mm allyl-cetyl-malonic acid diethyl ester 1900 / 0.2 mm methyl-myristyl-malonic acid diethyl ester
1770 / 0.3 mm n-butyl-myristyl-malonic acid diethyl ester 174 "/ 0.1 mm n-propyl-myristyl-malonic acid diethyl ester
1550 / 0.07 mm isobutyl-myristyl-malonic acid diethyl ester 153 "/ 0.02 mm ss-methylallyl-myristyl-malonic acid diethyl ester
1700/0,
02 mm propargyl-myristyl-malonic acid diethyl ester 186 "/ 0.25 mm cyclohexyl-myristyl-malonic acid diethyl ester
2000 / 0.4 mm cyclohexen- (2) -yl-myristyl-malonic acid diethyl ester
1950 / 0.04 mm
Example 2
8.4 g of dry thiourea are added to a solution of 4.6 g of sodium in 100 ml of absolute ethanol at a temperature of 400 and the mixture is stirred until a clear solution has occurred. Then 32.1 g of a-allyl-a-cyano-myristic acid ethyl ester (boiling point 157/0, 1 mm) are added and the mixture is stirred for 24 hours at an internal temperature of 6N80. Then it is poured onto ice, acidified with acetic acid, taken up in ether, the ethereal layer is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
The residue, recrystallized from alcohol, is 5-allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbituric acid with a melting point of 228-230 (decomp.).
2.35 g of 5-allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbituric acid are refluxed in 6.4 ml of water and 7.0 ml of 1N hydrochloric acid for 48 hours. After cooling, it is taken up in ether, the ethereal layer is washed neutral with bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue is recrystallized from petroleum ether (boiling range 6> 90).
5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbituric acid with a melting point of 68-690, which is identical to the 5-allyl-5-lauryl-2-thiobarbituric acid prepared according to the information in Example 1, is obtained in practically quantitative yield.