Verfahren zur Herstellung von p-Oxy-phenylamiden
Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von p-Oxy-phenylamiden von aromatischen oder arylaliphatischen Säuren, entsprechend der Formel
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worin R1 und R2 H, OH oder NO2 bedeuten und A die Gruppe -CH=CH- oder -CH(C2H5)- ist oder auch fehlen kann. Diese neuen Verbindungen zeichnen sich aus durch energische chpleretische Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel
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worin allfällige Oxygruppen durch Acylierung geschützt sind, durch Erhitzen mit einem geringen Überschuss einer chlorabgebenden Substanz während 1-3 Stunden in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechende Säurechlorid überführt, welches man in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel löst und mit einer Suspension von p-Amino-phenol in wasserfreiem Äthyläther bei 040 C umsetzt und gegebenenfalls vorhandene geschützte Oxygruppen freisetzt.
Die Acylierung erfolgt mit besseren Ausbeuten, wenn sie in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird, welche die Salzsäure bindet, die sich während der Reaktion entwickelt. Zu diesem Zweck eignen sich Alkalicarbonate und -bicarbonate, Erdalkalioxyde, tertiäre Amine sowie das p-Aminophenol selbst, welches in diesem Fall in der doppelten Menge der Theorie verwendet wird.
Die Freisetzung geschützter Oxygruppen kann durch Behandeln mit 1-3 Aquivalenten einer 0,5 bis in Alkalihydroxydlösung bei Temperaturen zwischen 0 und 500 C erfolgen. Die Acylderivate, die vorerst in der alkalischen Lösung unlöslich waren, gehen dabei nach erfolgter Verseifung in Lösung über, aus welcher durch Ansäuern die Verbindungen gemäss Formel (I) ausfallen.
Die Acylchloride werden aus den entsprechenden Säuren hergestellt durch Erhitzen derselben während 1-3 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
Kohlenwasserstoff oder chlorierter Kohlenwasserstoff, mit einer chlorabgebenden Substanz, z. B. PCl5 oder SOCl2, in einem geringen Überschuss.
In einigen Fällen kristallisiert das gebildete Chlorid beim Erkalten oder Eindampfen aus; im allgemeinen handelt es sich aber um flüssige Produkte, die vorteilhaft unter Vakuum destilliert werden; einige dieser Chloride zersetzen sich jedoch bei der Destillationstemperatur: diese können so verwendet werden, wie man sie aus der Reaktion erhält, nachdem man den Reaktionsmittelüberschuss und das Lösungsmittel abgeschieden hat.
Die Hydroxylgruppen von Oxysäuren werden, bevor diese in die Chloride umgewandelt werden, durch Acylierung geschützt. Die Acylierung kann nach den üblichen Methoden durchgeführt werden.
Vorteilhaft erfolgt die Acylierung der in wässriger Sodalösung gelösten Oxysäure mit dem Chlorid der zu acylierenden Säure bei Temperaturen um 0 C.
Nach Beendigung der Reaktion erhält man durch Ansäuern das für die Chlorierung bereite Säureacylderivat.
Beispiel 1
10,0 g o-Carbäthoxyoxy-zimtsäure wurden mit 12,0 g PCl5 in 30 cm3 Ligroin erhitzt.
Nach 2 Stunden wurde das Ligroin abgedampft und der Rückstand bei einem Druck von 15-16 mm Hg destilliert. Bei 176-178"C wurde das o-Carb äthoxyoxy-zimtsäurechlorid gesammelt.
8,0 g o-Carbäthoxyoxy-zimtsäurechlorid wurden in 40 cm3 wasserfreiem Äthyl äther gelöst und unter Rühren einer Suspension von 7 g p-Amino-phenol in 25 cm3 wasserfreiem Äthyläther bei 0o C innert 30 Minuten zugesetzt. Man setzte das Rühren weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur fort, und schliesslich wurde eine Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther, 0,5n Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Das erhaltene N-(p-Oxy-phenyl)o-carbäthoxyoxy-cinnamoylamid wurde aus Amylacetat umkristallisiert und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 160-162" C. 4,2 g dieser Substanz wurden bei 50 C mit 120 cm3 0,2n Natronlauge behandelt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Durch Ansäuern derselben gewann man N-(p-Oxy-phenyl)o-oxy-cinnamoylamid mit dem Schmelzpunkt 200 bis 202O C (aus wässrigem Äthanol); Formel
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Das o-Carbäthoxyoxy-zimtsäurechlorid wurde auf folgende Weise erhalten: 13,0 g o-Oxy-zimtsäure, die in 160 cm In Natronlauge gelöst waren, wurden bei 0O C mit 10,0 g Äthylchlorcarbonat behandelt.
Nach 30 Minuten wurde die Lösung angesäuert und die gebildete o-Carbäthoxyoxy-zimtsäure, Schmelzpunkt l59l600 C (aus Äthanol), filtriert.
Beispiel 2
Das aus der Chlorierung von 5 g p-Acetoxyzimtsäure stammende rohe Chlorid der p-Acetoxyzimtsäure wurde in 50 cm3 Chloroform gelöst und bei 0O C tropfenweise zu einer Suspension von 10,5 g p-Amino-phenol in 30 cm3 wasserfreiem Äther gegeben.
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man N-(p-Oxy-phenyl)-p- acetoxy- cinnamoylamid, Schmelzpunkt 178-182" C (aus 400/oigem Äthanol).
2,0 g dieser Substanz wurden in 30 cm3 1n Natronlauge bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Durch Ansäuern erhielt man N-(p Oxy-phenyl) - p - oxy - cinnamoylamid, Schmelzpunkt 270-273" C, von der Formel
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Beispiel 3
Das Chlorid der 2,4-Dicarboäthoxyoxy-zimtsäure, Schmelzpunkt von 66-68"C (aus Ligroin), wurde wie im Beispiel 1 angegeben aus 2,4-Dicarboäthoxyoxy-zimtsäure (Schmelzpunkt 146-147" C, aus Äthanol) hergestellt, die man ihrerseits durch Behandeln von 2,4-Dioxy-zimtsäure mit Äthylchlor- carbonat (siehe Beispiel 1) erhielt.
13,0 g 2,4-Dicarboäthoxyoxy - zimtsäurechlorid wurden in 100 cm3 eines Gemisches aus gleichen Teilen wasserfreiem Äthyläther und Chloroform gelöst und mit 8,35 g p-Amino-phenol in 50 cm3 Äther in üblicher Weise zur Reaktion gebracht. Man gewann das N-(p-Oxy-phenyl)-2,4-dicarboäthoxyoxy cinnamoylamid, Schmelzpunkt 17'1 176 C (aus Amylacetat), das wie im Beispiel 1 angegeben verseift wurde.
Durch Kristallisieren aus verdünntem Alkohol erhielt man N-(p-Oxy-phenyl)-2,4-dioxy- cinnamoylamid, Schmelzpunkt 209-211"C (Zers.), von der Formel
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Beispiel 4
Aus 15,0 g durch Behandeln von Carbonylkaffeesäure mit PCl5 erhaltenem Carb-onylkaffee- säurechlorid, das in 75 cm3 Dioxan und 15 cm3 Chloroform gelöst und zu 15 g Aminophenol in 30 cm3 wasserfreiem Äthyläther zugesetzt wurde, wobei man wie in den vorausgehenden Beispielen vorging, erhielt man das Carbonat von N-(p-Oxy phenyl)-3 ,4-dioxy-cinnamoylamid, Schmelzpunkt 285 bis 2900 C (Zers.).
Aus dieser Verbindung entstand durch Verseifung mit ln Natronlauge bei Raumtemperatur N-(p-Oxy-phenyl)-3,4-dioxycinnamoylamid, Schmelzpunkt 2302320 (Zers.) (aus wässrigem Äthanol), mit der Formel
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Beispiel 5
Aus 10,0 g Phenyläthylessigsäure erhielt man mit 10,0 g PCl5 in 40 cm3 Ligroin durch Erhitzen während zwei Stunden unter Rückfluss Phenyläthylessigsäurechlorid (Siedepunkt 107-109" bei 14 mm Hg), das mit p-Amino-phenol in ätherischer Lösung in der in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Weise kondensiert wurde zur Bildung von N-(p Oxy-phenyl)-a-Phenyl-butyrylamid, Schmelzpunkt 155 bis 156 (aus wässrigem Äthanol).
Formel
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Beispiel 6
Das rohe Chlorid von p-Nitro-phenyläthylessigsäure, das man auf die im Beispiel 5 angegebene Weise aus 5 g p-Nitro-phenyläthylessigsäure erhielt, wurde mit 5,0 g p-Amino-phenol in Äther wie in den vorausgehenden Beispielen beschrieben zur Reaktion gebracht. Man gewann N-(p-Oxy-phenyl)-a-(pnitro-phenyl)-butyrylamid, Schmelzpunkt 1621640 (aus wässrigem Äthanol), von der Formel
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Beispiel 7
Das durch Behandeln von 13,5 g p-Acetoxyphenyläthylessigsäure erhaltene rohe p-Acetoxyphenyläthylessigsäurechlorid wurde in 30 cm3 Chloroform gelöst und mit 13 g p-Amino-phenol in 36 cm3 wasserfreiem Äthyläther auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise zur Reaktion gebracht, wobei man N- (p-Oxy-phenyl)-a-(p-acetoxy-phenyl)- butyrylamid,
Schmelzpunkt 163-165" (aus wässrigem Äthanol) erhielt.
Dieses wurde wie üblich verseift, wobei N-(p Oxy-phenyl)-a-(p-oxy-phenyl)-butyrylamid, Schmelzpunkt l78l800 C (aus wässrigem Äthanol), entstand; Formel
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Beispiel 8
Das rohe Chlorid der 2,4-Diacetoxy-benzoesäure, das man durch zweistündiges Erhitzen von 10 g 2,4 Diacetoxy-benzoesäure mit 10 g PC1D in 20 cm3 Chloroform und anschliessendes Abdampfen der flüchtigen Teile im Vakuum gewann, wurde in 20 cm3 Chloroform gelöst und mit 9,0 g p-Amino-phenol in 30 cm3 Äthyläther zur Reaktion gebracht, wobei man wie im vorausgehenden Beispiel vorging.
Man gewann auf diese Weise N-(p-Oxy-phenyl)-2,4-diacetoxy- benzamid, Schmelzpunkt 216218 C (aus Amylacetat), das durch Verseifung mit 1n Natronlauge bei Raumtemperatur in N-(p- Oxy-phenyl)-2,4-dioxybenzamid, Schmelzpunkt 2322340 (aus wässrigem Äthanol), überging; Formel
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Process for the preparation of p-oxy-phenylamides
The present invention relates to a process for the preparation of p-oxy-phenylamides from aromatic or arylaliphatic acids, corresponding to the formula
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where R1 and R2 are H, OH or NO2 and A is the group -CH = CH- or -CH (C2H5) - or can be absent. These new compounds are distinguished by their energetic chemical effect.
The process according to the invention is characterized in that a carboxylic acid of the formula
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in which any oxy groups are protected by acylation, converted by heating with a small excess of a chlorine-releasing substance for 1-3 hours in an inert solvent into the corresponding acid chloride, which is dissolved in an anhydrous, inert solvent and treated with a suspension of p-amino- converts phenol in anhydrous ethyl ether at 040 C and releases any protected oxy groups present.
The acylation takes place with better yields if it is carried out in the presence of a basic compound which binds the hydrochloric acid which develops during the reaction. Alkali metal carbonates and bicarbonates, alkaline earth metal oxides, tertiary amines and p-aminophenol itself, which in this case is used in twice the amount of theory, are suitable for this purpose.
Protected oxy groups can be released by treating with 1-3 equivalents of a 0.5 to 1 alkali hydroxide solution at temperatures between 0 and 500.degree. The acyl derivatives, which were initially insoluble in the alkaline solution, are converted into solution after saponification, from which the compounds according to formula (I) precipitate by acidification.
The acyl chlorides are prepared from the corresponding acids by heating them for 1-3 hours in an inert solvent, e.g. B.
Hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon, with a chlorine-releasing substance, e.g. B. PCl5 or SOCl2, in a small excess.
In some cases, the chloride formed crystallizes out on cooling or evaporation; in general, however, it is a question of liquid products which are advantageously distilled under vacuum; however, some of these chlorides decompose at the distillation temperature: these can be used as obtained from the reaction after the excess reagent and solvent have been removed.
The hydroxyl groups of oxyacids are protected by acylation before they are converted into chlorides. The acylation can be carried out by the customary methods.
The acylation of the oxyacid dissolved in aqueous soda solution with the chloride of the acid to be acylated is advantageously carried out at temperatures around 0 C.
After the reaction has ended, the acid acyl derivative ready for chlorination is obtained by acidification.
example 1
10.0 g of o-carbethoxyoxycinnamic acid were heated with 12.0 g of PCl5 in 30 cm3 of ligroin.
After 2 hours the ligroin was evaporated and the residue was distilled at a pressure of 15-16 mm Hg. The o-carb ethoxyoxy-cinnamic acid chloride was collected at 176-178 "C.
8.0 g of o-carbethoxyoxy-cinnamic acid chloride were dissolved in 40 cm3 of anhydrous ethyl ether and added to a suspension of 7 g of p-aminophenol in 25 cm3 of anhydrous ethyl ether at 0o C within 30 minutes while stirring. Stirring was continued for a further 2 hours at room temperature, and finally the mixture was refluxed for one hour. After cooling, it was filtered. The filter cake was washed with ether, 0.5N hydrochloric acid and finally with water.
The N- (p-oxy-phenyl) o-carbethoxyoxy-cinnamoylamide obtained was recrystallized from amyl acetate and then had a melting point of 160-162 "C. 4.2 g of this substance were treated at 50 ° C. with 120 cm3 of 0.2N sodium hydroxide solution until complete solution had occurred, which was acidified to obtain N- (p-oxy-phenyl) o-oxy-cinnamoylamide with a melting point of 200-2020 ° C. (from aqueous ethanol); formula
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The o-carbethoxyoxy-cinnamic acid chloride was obtained in the following way: 13.0 g of o-oxy-cinnamic acid, which had been dissolved in 160 cm of sodium hydroxide solution, were treated at 0 ° C. with 10.0 g of ethyl chlorocarbonate.
After 30 minutes the solution was acidified and the o-carbethoxyoxy-cinnamic acid formed, melting point 159-1600 ° C. (from ethanol), filtered.
Example 2
The crude chloride of p-acetoxycinnamic acid resulting from the chlorination of 5 g of p-acetoxycinnamic acid was dissolved in 50 cm3 of chloroform and added dropwise at 0 ° C. to a suspension of 10.5 g of p-aminophenol in 30 cm3 of anhydrous ether.
Using the same procedure as in Example 1, N- (p-oxy-phenyl) -p-acetoxy-cinnamoylamide, melting point 178-182 "C (from 400% ethanol) was obtained.
2.0 g of this substance were stirred in 30 cm3 of 1N sodium hydroxide solution at room temperature until it was completely dissolved. Acidification gave N- (p-oxy-phenyl) -p-oxy-cinnamoylamide, melting point 270-273 "C, of the formula
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Example 3
The chloride of 2,4-dicarboethoxyoxycinnamic acid, melting point 66-68 "C (from ligroin), was prepared as indicated in Example 1 from 2,4-dicarboethoxyoxycinnamic acid (melting point 146-147" C, from ethanol), which in turn was obtained by treating 2,4-dioxy-cinnamic acid with ethyl chlorocarbonate (see Example 1).
13.0 g of 2,4-dicarboethoxyoxy - cinnamic acid chloride were dissolved in 100 cm3 of a mixture of equal parts of anhydrous ethyl ether and chloroform and reacted in the usual way with 8.35 g of p-aminophenol in 50 cm3 of ether. The N- (p-oxy-phenyl) -2,4-dicarboethoxyoxy cinnamoylamide, melting point 17'1 176 ° C. (from amyl acetate), which was saponified as indicated in Example 1, was obtained.
Crystallization from dilute alcohol gave N- (p-oxy-phenyl) -2,4-dioxycinnamoylamide, melting point 209-211 "C (decomp.), Of the formula
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Example 4
From 15.0 g of carbonyl coffee acid chloride obtained by treating carbonyl coffee acid with PCl5, which was dissolved in 75 cm3 of dioxane and 15 cm3 of chloroform and added to 15 g of aminophenol in 30 cm3 of anhydrous ethyl ether, proceeding as in the previous examples, the carbonate of N- (p-oxyphenyl) -3, 4-dioxy-cinnamoylamide, melting point 285 to 2900 ° C. (decomp.) was obtained.
From this compound, saponification with ln sodium hydroxide solution at room temperature gave N- (p-oxy-phenyl) -3,4-dioxycinnamoylamide, melting point 2302320 (decomp.) (From aqueous ethanol), with the formula
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Example 5
From 10.0 g of phenylethyl acetic acid and 10.0 g of PCl5 in 40 cm3 of ligroin, phenylethyl acetic acid chloride (boiling point 107-109 "at 14 mm Hg) was obtained by heating under reflux for two hours In the manner described in the previous examples condensation was carried out to form N- (p-oxy-phenyl) -a-phenyl-butyrylamide, melting point 155 to 156 (from aqueous ethanol).
formula
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Example 6
The crude chloride of p-nitro-phenylethyl acetic acid, which was obtained from 5 g of p-nitro-phenylethyl acetic acid in the manner indicated in Example 5, was reacted with 5.0 g of p-aminophenol in ether as described in the previous examples brought. N- (p-oxy-phenyl) -a- (pnitro-phenyl) -butyrylamide, melting point 1621640 (from aqueous ethanol), was obtained from the formula
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Example 7
The crude p-acetoxyphenylethyl acetic acid chloride obtained by treating 13.5 g of p-acetoxyphenylethyl acetic acid was dissolved in 30 cm3 of chloroform and reacted with 13 g of p-aminophenol in 36 cm3 of anhydrous ethyl ether in the manner described in the above examples, whereby one N- (p-Oxy-phenyl) -a- (p-acetoxy-phenyl) - butyrylamide,
Melting point 163-165 "(from aqueous ethanol).
This was saponified as usual, with N- (p-oxy-phenyl) -a- (p-oxy-phenyl) -butyrylamide, melting point 178,1800 ° C. (from aqueous ethanol); formula
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Example 8
The crude chloride of 2,4-diacetoxy-benzoic acid, which was obtained by heating 10 g of 2,4-diacetoxy-benzoic acid with 10 g of PC1D in 20 cm3 of chloroform for two hours and then evaporating the volatile components in vacuo, was dissolved in 20 cm3 of chloroform and reacted with 9.0 g of p-aminophenol in 30 cm3 of ethyl ether, proceeding as in the previous example.
In this way, N- (p-oxy-phenyl) -2,4-diacetoxy-benzamide, melting point 216218 C (from amyl acetate), was obtained by saponification with 1N sodium hydroxide solution at room temperature in N- (p-oxy-phenyl) - 2,4-dioxybenzamide, melting point 2322340 (from aqueous ethanol), passed over; formula
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