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Verfahren zur Herstellung von neuen Thiobarbitursäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiobarbitursäuren der allgemeinen Formel :
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worin Rl einen Alkylrest mit 11 - 18 Kohlenstoffatomen und R einen gesättigten oder ungesättigten, ge- gebenenfalls Halogenatome tragenden niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, sowie deren thera- peutisch vertraglichen Salzen.
Der Rest R in obiger Formel stellt vorzugsweise einen Pentadecyl-, Myristyl-, Tridecyl- oder Lauryl- rest dar.
Der Rest R2 kann gerade oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste darstellen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl ; Vinyl, ss-Methylallyl. y, y-Di- methylallyl, Propenyl ; Propargyl ; insbesondere aber Allyl. Als Beispiel eines halogensubstituierten Restes
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 :
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worin X eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und Rs eine niedere Alkylgruppe darstellen und R und R die obige Bedeutung haben, mit Thioharnstoff kondensiert, und, falls man von einer Verbindung der For- mel II ausgegangen ist, in der X eine Nitrilgruppe bedeutet, die erhaltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die Ausgangsprodukte sind zum Teil bekannte Verbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Alkenylierung und bzw. oder Alkylierung von Malonsäuredialkylestern bzw. Cyan-
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essigsäurealkylestern, hergestellt werden können. Eine bevorzugte Klasse von Ausgangsverbindungen II, nämlich die Allyl-alkyl-malonsäurediäthylester, werden zweckmässigerweise dermassen hergestellt, dass man zunächst Malonsäurediäthylester mit einem Alkylhalogenid (z. B. einem Alkylbromid) in Gegenwart von Natriumalkoholat zum Alkylmalonester umsetzt, welcher hernach als Natriumsalz mit Allylbromid in Diäthylcarbonat als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Eine geeignete Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation besteht darin, dass man die
Ausgangskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumalkoholat, reagieren lässt. Vorteilhafterweise wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion geht jedoch auch bei niedrigeren Temperaturen vor sich. Es ist zweckmässig, die Kondensation bei 50 - 700C vonstatten gehen zu lassen. Je nach Temperatur und und Substituenten variiert die Reaktionszeit zwischen 1/2 - 3 h oder mehr.
Die gebildete Thiobarbitursäure wird nach dem Verdünnen mit Wasser oder nach Abdestillation des Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in Wasser durch Zugabe von Säure, z. B. einer Mineralsäure oder Essigsäure, in Freiheit gesetzt. Sie wird durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert.
Falls von einer Verbindung der Formel II ausgegangen wird, worin X eine Nitrilgruppe darstellt, muss die nach der Kondensation anfallende 4- Imino-tÏliobarbitursäure durch Behandeln mit Mineralsäure, z. B.
Salzsäure, u. zw. zweckmässigerweise mit einer äquivalenten Menge davon, in die entsprechende Thiobarbitursäure der Formel I umgewandelt werden. Die Hydrolyse geschieht z. B. durch Erhitzen in der äquivalenten Menge verdünnter wässeriger Salzsäure unter Rückfluss.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Thiobarbitursäuren sind aus organischen Lösungsmitteln kristallisierbare Verbindungen, welche infolge ihres sauren Charakters in der Lage sind, geeignete Metallsalze, wie Alkalisalze, z. B. Natriumsalze, oder Calciumsalze, zu bilden. Die Alkalisalze werden z. B. so hergestellt, dass man die Thiobarbitursäure in einem geeigneten Alkohol löst und mit einem Alkalialkoholat oder mit wässerigem Alkali zur Reaktion bringt und durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels zur Abscheidung bringt. Die Calciumsalze können z. B. aus den Natriumsalzen durch doppelten Umsatz mit Calciumchlorid gewonnen werden.
Die vorliegenden neuen Thiobarbitursäuren sowie deren therapeutisch verträgliche Alkali-und Erdalkalisalze besitzenwertvolle therapeutische und prophylaktische Wirkungen gegen Virusinfektionen, z. B. gegen Influenzaviren, und können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkyleneglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere. thereapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 16,3 g Natrium in 162 ml absolutem Methanol gibt man 23,2 g Thioharnstoff und rührt das Gemisch, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Danach gibt man 80 g Allyl-myristyl-malonsäurediäthylester zu. Das Ganze wird bei einer Badtemperatur von 600C so lange unter Rühren reagieren gelassen, bis sich eine Probe des Ansatzes in Wasser klar löst, was nach etwa 1 h der Fall ist. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen der ätherischen Schicht wird dieselbe mit Natriumbicarbonatlösung und hernach mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein dickflüssiges Öl zurück, das in Petroläther (Siedepunkt 60 - 900q in der Wärme gelöst wird.
Nach dem Filtrieren und Abkühlen der Lösung kristallisiert 5-Allyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 78 - 790C aus.
Auf die oben beschriebene Weise können unter Anwendung der entsprechenden substituierten Malon-
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5-Allyl-5-tridecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-70 C, 5-Allyl-5-pentadecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 74-75 C, 5-Allyl-5-cetyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 69-71 C, 5-Methyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 100-104 C.
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5-n-Butyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 41-43 C, 5-n-Propyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 69-71 C,
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vom5-ss-Bromallyl-5-myristyl-2thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 90-91oC, 5-Cyclohexen- (2)-yl-5-myiistyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 61-640C.
Die entsprechenden als Ausgangsmaterialien dienenden disubstituierten Malonester besitzen folgende Siedepunkte :
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<tb>
<tb> Allyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 170 /0,025 <SEP> mm
<tb> Allyl-undecyl-malonsäurediäthylester <SEP> 1700/0, <SEP> 15 <SEP> mm
<tb> Allyl-lauryl-malonsäurediäthylester <SEP> 157 /0,15 <SEP> mm
<tb> Allyl-tridecyl-malonsäurediäthylester <SEP> 170 /0,02 <SEP> mm
<tb> Allyl-pentadecyl-malonsäurediäthylester <SEP> 175 /0 <SEP> 07 <SEP> mm
<tb> Allyl-cetyl-malonsäurediäthylester <SEP> 190 /0, <SEP> 2 <SEP> mm <SEP>
<tb> Methyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 1770/0, <SEP> 3 <SEP> mm
<tb> n-Butyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 174 /0,1 <SEP> mm
<tb> n-Propyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 155 /0, <SEP> 07 <SEP> mm
<tb> Isobutyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 153 /0,
02 <SEP> mm
<tb> ss-Methylallyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 170 /0, <SEP> 02 <SEP> mm
<tb> Propargyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 186 /0,25 <SEP> mm
<tb> Cyclohexyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 2000/0, <SEP> 4 <SEP> mm <SEP>
<tb> ss-Bromallyl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 190 /0, <SEP> 07 <SEP> mm
<tb> Cyclohexen <SEP> (2)-yl-myristyl-malonsäurediäthylester <SEP> 195 /0, <SEP> 04 <SEP> mm
<tb>
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 4, 6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei einer Temperatur von 400C 8, 4 g trockenen Thioharnstoff zu und rührt das Gemisch, bis klare Lösung eingetreten ist.
Hierauf versetzt man mit 32, 1 g ct-Allyl-a-cyano-myristinsäureäthylester (Siedepunkt 1570C/ 0, 1 mm) und rührt während 24 h bei 60-80 C Innentemperatur. Danach giesst man auf Eis, säuert mit Essigsäure an, nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand, aus Alkohol umkristallisiert, stellt 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-iminobarbitursäure vom Schmelzpunkt 228-2300C (Zers.) dar.
2, 35 g 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäurewerden in 6, 4 ml Wasser und 7, 0 mI1n-Salz- säure 48 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, die ätherische Schicht mit Bicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther (Siedebereich 60 - 900C) um. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 68-69 C, welche mit der nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellten 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure identisch ist.
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