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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten, deren Ketalen und/oder Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptendenvaten der allgemeinen Formel
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in denen R, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl und R. Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl oder Acyl bezeichnen, sowie von Ketalen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die in den Formeln I und II genannten Alkyl- und Alkenylgruppen sind vorzugsweise niedere verzweigte oder unverzweigte Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl ; Allyl, Isopropenyl. Die Cycloalkylgruppen weisen vornehmlich 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf wie Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl. Sie können gegebenenfalls alkylsubstituiert sein. Von den Halogenatomen sind Chlor und Brom bevorzugt. Die Acylgruppen stellen insbesondere niedere Alkanoyloder Alkylsulfonyl-gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen dar, wie Acetyl oder Methylsulfonyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R und R die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Ketal dieser Verbindung unter Bildung des Oxazolidinringes cyclisiert, die erhaltenen Oxazole gegebenenfalls N-alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 oder II erwünschtenfalls ketalisiert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendbaren, gegebenenfalls ringsubstituierten Verbindungen der For- mel III können aus den gegebenenfalls ringsubstituierten 10, ll-Epoxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten-5-onen durch Aminieren mit Ammoniak gewonnen werden. Die erhaltenen, in der transForm vorliegenden 10-Hydroxy-11-amino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzen mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-substituierten Isothiocyanat in die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III herstellen. Die Reaktion kann in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt werden.
Die Reaktionspartner werden vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart eines Alkanols wie Äthanol oder in Gegenwart eines Äthers wie Dioxan umgesetzt.
Die gut kristallisierbaren Thioharnstoffe der Formel III lassen sich leicht unter Ausbildung des Oxazolidinringes cyclisieren. Diese Cyclisierung kann vorteilhaft mit Hilfe eines Schwefelwasserstoff bindenden Mittels, beispielsweise mit Hilfe eines Oxydationsmittels, z. B. mit einem Metalloxyd wie Quecksilberoxyd oder Bleioxyd, oder durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, z. B. mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, unter Abspaltung von Alkylmercaptan, durchgeführt werden. Die Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Äthanol, kann von Vorteil sein. Die Cyclisierung verläuft bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, besonders glatt.
Verbindungen der Formel II, in denen Ri und R4 die oben gegebene Bedeutung haben und Rs Wasserstoff bezeichnet, lassen sich unter milden Bedingungen in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels
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stanzen darstellen, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Behandeln mit Methanol oder Äthylenglykol, ketalisiert werden.
Die Verfahrensprodukte der Formeln I und II bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze, z. B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln I und II, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirkung von 2 - (Äthylamino) -3a, 12b-dihydro -8H -dibenzo [3, 4, 6, 7]- - cyclohept [l, 2-d] oxazol-8-on. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering.
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Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze oder Ketale in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder sie enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l ; 23, 2 g rac. 3-Methyl-l- (trans-10, ll-dihydro-ll-hydroxy-5-oxo-5H-dibenzo [a, d ]cyclohepten -10-yl) -2-thioharnstoff werden zusammen mit 1000 ml abs. Äthanol und 116 g Quecksil- ber- (lI) -oxyd unter intensivem Rühren 18 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend über Aktivkohle filtriert, auf etwa 200 ml eingeengt und mit roziger methanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das kristallin ausfallende rac. trans-2- (Methylamino)-3a, 12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on-hydrochlorid schmilzt bei 250 bis 2510C (Zers.).
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte rac. 3-Methyl-1- (trans-10, ll-dihydro-11-hydro-5-oxo-5H- - dibenzo (a, dJcyc1ohepten-10-yl) -2-thioharnstoff kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 30 grac. trans-10-Hydroxy-ll-amino-l0, ll-dihydro-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on werden in
600 ml abs. Dioxan gelöst. Die Lösung wird bei 20'C tropfenweise mit einer LösungvonlO g Methylisothiocyanat in 50 ml abs. Dioxan versetzt und 12 h gerührt. Der ausfallende rac. 3-Methyl-l- (trans-10, 11- - dihydro-ll-hydroxy-5-oxo-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-lO-yl) -2-thioharnstoff schmilzt bei 129 bis
130 C.
In analoger Weise können hergestellt werden : aus rac.3-Äthyl-1-(trans-10,11-dihydro-11-hydroxy-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepren-10-yl)-2- - thioharnstoff, das rac. trans-2-(Äthylamino)-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d[0xazol-8-on, Fp. 198 bis 1990C.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2390C (Zers.).
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d] cyclohepten -10-yl) -2-- thioharnstoff, das rac. trans-2-(Propylamino)-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d[0xazol-8-on, Fp. 125 bis 127oC.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 208 bis 2100C (Zers.). aus rac.3-Isopropyl-1-(tras-10,11-dihdyro-11-hydroxy-5-oxo-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-10-yl)- - 2-thioharnstoff, das rac. trans-2-(Isopropylamino)-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7] cyclohept [l, 2-d] oxazol-8- - on, Fp. 174 bis 1760C ; Hydrochlorid : Fp. 206 bis 2070C (Zers.).
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[a, d] cyclohepten-10-yl)-2-Hydrochlorid : Fp. 211oC (Zers.). aus rac. 1-Allyl-3- (trans-10, 11-dihydro-11-hydroxy-8-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohexpten-10-yl)-2- - thioharnstoff, das rac.trans-2-(Allylamino)-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohexp1,2-d]oxazol-8-on, Fp. 123 bis 1250C ; Hydrochlorid : Fp. 200 bis 2010C (Zers.).
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2 : 0, 7-[a,d]cyclohepten-10-yl)-2-thioharnostoff werden zusammen mit 10 ml Äthanol und 0, 45 g Methyljodid 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig 3 n Ammoniumhydroxyd angeteigt und mit Chloroform extrahiert.
Das aus der nach Abdampfen des Chloroformextraktes zurückbleibenden öligen Base durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure herstellbare rac. trans-2- (Cyclopropylamino)- -3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d[oxazol-8-on-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 211 bis 2120C (Zers.).
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3-Cyclopropyl-l- (trans-1O, 11-dihydro-ll-hydroxy-5-- [1, 2-d]oxazol-g-on wirdin Äther aufgenommen und bis zur kongosauren Reaktion mit SOhiger methanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 236 bis 2370C (Zers.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten der allgemeinen Formel
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in denen Rz Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, Rs Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl und R4 Wasserstoff, Halogen. Alkyl, Trifluormethyl oder Acyl bezeichnen, sowie von Ketalen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,, R, und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Ketal dieser Verbindung unter Bildung des Oxazolidinringes cyclisiert, die erhaltenen Oxazole gegebenenfalls N-alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder (II) erwünschtenfalls ketalisiert und/oder in ein Säureaddi- tionssalz überführt.