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Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
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ihrer Salze, wie z. B. der Alkali- und Erdalkalimetalle, besonders des Natriums. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, besonders Methyl oder Äthyl ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie sind chemotherapeu-
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Die neuen Sulfonamide lassen sich nach an sich bekannten Verfahren gewinnen. So kann man in Verbindungen der Formel :
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worinX für die Aminogruppe steht oder ein in diese umwandelbarer Rest ist, und Y einen in die Gruppe-SR überführbaren Rest, oder, wenn X ein in die Aminogruppe überführbarer Rest ist, auch die Gruppe-SR
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kann z. B. in einer Verbindung der Formel
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worin Y ein in die Gruppe -SR überführbarer Rest ist, diesen so überführen, oder in einer Verbindung der Formel :
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worin X ein in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist, diesen so umwandeln.
Ein in die Aminogruppe überführbarer Rest ist dabei insbesondere ein solcher, der durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe verwandelt wird, wie eine Nitro-, Azo- oder Acylaminogruppe, be-
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sonders die Acetyl- oder Carbäthoxyaminogruppe.
Die Reduktion bzw. Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, die Reduktion z. B. mit katalytisch erregtem oder mit naszierendem Wasserstoff, wie er z. B. durch die Einwirkung von Metallen auf Säuren erhalten wird, die Hydrolyse mit sauren, vorzugsweise jedoch alkalischen hydrolysierenden Mitteln, wie wässerigen Alkali-oder Erdalkalihydroxyden.
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ders ein Halogenatom, namentlich Chlor oder Brom, die durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel HSR in den Substituenten -SR übergeführt werden kann.
Für diese Reaktion wird die Merkaptoverbindung mit Vorteil in der Form eines Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalisalzes verwendet, oder aber man arbeitet in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die Merkaptansalze zu bilden vermögen, wie den entsprechenden Metallalkoholaten, -amiden, -kohlenwasserstoffverbindungen oder äquivalenten Verbindungen.
Von den neuen Sulfonamiden lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder organischen Basen.
Die Erfindung umfasst auch jene-Abänderungen des Verfahrens, in denen man auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliche Zwischenprodukte als Ausgangsstoffe verwendet und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Vorzugsweise verwendet man solche, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Sulfonamide können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die neuen Stoffe in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polya] kylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
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B.torien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, ohne dass damit eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes beabsichtigt ist. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : InlOO Vol.-Teilen Methanol werden 4,9 Gew.-TeileNatrium gelöst und 28, 5 Gew.-
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Methylmerkaptan135 - 1400. Hernach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Tierkohle geklärt, mit Eisessig angesäumt, gut gekühlt, abgenutscht und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Es resultiert 3-Sulfanilamido-6-methylmerkapto-pyridazin der Formelg
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und 10 Gew.-Teilen Äthylmerkaptan bei mehrstündigem Erhitzen auf 130 - 1400 im Bombenrohr und gleicher Aufarbeitung das 3-Sulfanilamido-6-äthylmerkapto-pyridazin der Formel-
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vom F. 165 - 1670.
Beispiel 3 : Wie in Beispiel 1 erhält man durch Auflösen von 3, 2 Gew. -Teilen Natrium in 200 Vol.-Teilen Methanol, Zufügen von 23 Gew.-Teilen 3-Sulfanilamido-6-chlor-pyridazin uni
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16, 9 Gew.-Teilen iso-Amylmerkaptan bei mehrstündigem Erhitzen auf 130 - 1400 im Bombenrohr und gleiche Aufarbeitung das 3-Sulfanilamido-6-iso-amylmerkapto-pyridazin der Formel :
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vom F. 117 - 1200.
Beispiel 4. 28,5 Gew.-teile 3-Sulfanilamido-6-chlor-pyridazin, 27,0 Gew.-Teile fein pulverisiertes Natriumsulfhydrat, 62, 5 %ig, und 300 Vol. -Teile 96 %iges Äthanol werden während mehrerer Stunden im Bombenrohr auf 130 - 1400 erhitzt, das Äthanol hernach bei 12 mm abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgenommen, die Lösung über Tierkohle filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus verdünntem, wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 18, 5 Gew.-Teile 3-Sulfanilamido-6-merkapto-pyridazin der Formel :
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vom F. 2350 (Zers.).
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mit 10 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge während 2 Stunden auf 1000 erhitzt.
Man lässt erkalten und stellt mit 2-n. Essigsäure sauer. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Äthanol erhält man das in Beispiel 2 beschriebene 3-Sulfanilamido-6-äthylmerkapto-pyridazin.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3 (p-Acetylamino-benzolsulfonamido)-6-äthylmerkapto-pyridazin kann wie folgt hergestellt werden ;
Zu einer Lösung von 1 Gew.-Teil Natrium in 100 Vol.-Teilen Methanol gibt man 6, 5 Gew.-Teile 3-(p-Acetylamino-benzolsulfonamido)-6-chlor-pyridazin und 2,5 Gew.-Teile Äthylmerkaptan und erhitzt im geschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 135 - 1400. Das Reaktionsprodukt wird durch Abdampfen vom Methanol befreit, in Wasser gelöst. die Lösung mit Tierkohle filtriert und mit 2-n. Essigsäure sauer gestellt. Durch Umkristallisation des ausgefällten Produktes aus Äthanol erhält man 3- (p- Acetylamino-benzolsulfonamido)-6-äthylmerkapto-pyridazin der Formel-
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in gelblichen Kristallen vom F. 136 - 1380.
Beispiel6 :0,1Gew.-Teil3-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-6-merkapto-pyridazinwirdin20Vol.Teilen absolutem Äthanol gelöst und bei Zimmertemperatur mit 0, 07 Gew. -Teilen Raney- Nickel als Katalysator hydriert. Man nutscht dann vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne. Durch Umkristallisation aus 50% igem wässerigem Äthanol wird das in Beispiel 4 beschriebene 3-Sulfanilamido- 6-merkapto-pyridazin vom F. 2350 (Zers.) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(p-Nitro-benzol-sulfonamido)-6-merkapto-pyridazin kann wie folgt erhalten werden.
Eine Lösung von 12, 9 Gew.-Teilen 3-Chlor-6-amino-pyridazin in 80 Vol.-Teilen Pyridin wird langsam mit 25 Gew.-Teilen p-Nitro-benzolsulfochlorid versetzt. Man erhitzt dann während einer Stunde auf 950, giesst die Pyridinlösung auf 400 Vol.-Teile 2-n. Salzsäure und nutscht von dem ausgefallenen
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(p-Nitro-benzolsulfon-0,3 Gew.-Teile 3-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-6-chlor-pyridazin und 0, 3 Gew.-Teile Thioharnstoff werden in 10 Vol. -Teilen absolutem Äthanol während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so das 3- (p-Nitro-benzolsulfonamido)-6-merkapto-pyridazin der Formel-
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in gelben Kristallen vom F. 220 (Zers.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide der Formel-
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worin R für einen niederen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel,
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worin X ein in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist, und Y ein in die Gruppe-SR überführbarer Rest ist, die in die freie Aminogruppe bzw. die Gruppe-SR überführbaren Reste direkt oder stufenweise in die genannte Gruppen überführt.