AT205969B - Verfahren zur Herstellung der neuen 1-(β-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-halogenbenzyl)-benzimidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der neuen   l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-halogenbenzyl)-benz-   imidazole 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-     halogenbenzyl)-benzimidazolen   der Formel : 
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 und ihrer Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen, in denen Hal ein Chloratom bedeutet. 



   Die neuen Verbindungen besitzen gute analgetische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. 



   Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht z. B. darin, dass man in die 1-Stellung von 2-p-Halogenbenzyl-benzimidazolen direkt oder stufenweise den   ss-Diäthylamino-äthylrest   einführt. So kann man 2-p-Halogenbenzyl-benzimidazole mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   HO-CH2-CH2-R   umsetzen, wobei R die Diäthylaminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet und in erhaltenen Verbindungen mit einem in die Diäthylaminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit Diäthylamin. 



  Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie   p-Toluolsulfonsäure.   Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit 2-p-Halogenbenzylbenzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen oder Alkoholate, z. B.

   Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, 
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 der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im ge- schlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen
Verbindungen in Form der freien Base oder ihrer
Salze. Aus den Salzen kann in an sich bekannter
Weise die freie Base gewonnen werden. Von letzterer lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.

   B. der Halo- genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoloder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder 

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 in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel
In eine gerührte Suspension von 122 g 2- (p-   Chlorbenzyl)-benzimidazol   in 1, 0 Liter absolutem Dioxan werden in Portionen 24 g gepulvertes Natriumamid eingetragen, dann solange am Rückfluss gekocht, bis keine Ammoniakentwicklung 
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 tropft und weitere 12 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Durch Zutropfen von Alkohol wird restliches Natriumamid zerstört, das Reaktionsgemischhierauf im Vakuum eingedampft, in 5-n. Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, die salzsaure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der mit Sodalösung gewaschene Chloroformextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das   1- (ss- Diäthyl-     amino-äthyl)-2- (p-chlorbenzyl)-benzimidazol,   das aus Äther kristallisiert wird. 



   Das als Ausgangsstoff verwendete 2- (p-Chlor-   benzyl)-benzimidazol   kann wie folgt gewonnen werden :
108 g o-Phenylendiamin und 170 g p-Chlorphenylessigsäure werden in einem Rundkolben mit absteigendem Kühler solange auf   180-2000   erhitzt, bis kein Wasser mehr abdestilliert. Die erhaltene heisse Schmelze wird mit Äthylenglykol- monoäthyläther versetzt, abgekühlt, der Niederschlag abgenutscht und mit Äthanol gewaschen. 



  Man erhält so das   2- (p-Chlorbenzyl)-benzimidazol   in farblosen Nadeln vom F.   191-192 .   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung der neuen   1- (ss-     Diäthylamino - äthyl) - 2 - (p - halogenbenzyl) -    benzimidazole der Formel : 
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Claims (1)

1. und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-p-Halogenbenzyl-benzimidazole mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-CH2-CH2-R, wobei R die Diäthylaminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest bedeutet, direkt oder stufenweise umsetzt, in erhaltenen Verbindungen mit einem in die Diäthylaminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene basische Verbindungen in ihre Salze überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- EMI2.3 umsetzt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (p-Chlor- benzyl)-benzimidazol mit einem ss-Diäthylamino- äthylhalogenid umsetzt.