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Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur (Herstellung von l- (Nieder-tert.-amino-nie- deralkyl)-2- (p-alkylbenzyl)-ibenzimidazolen der allgemeinen Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R. eine Nie- der-tert. -aminogruppe, IR1 einen Niederalkylrest und R2 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A Athylen und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbro- chene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine PIperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Mor- pholinogruppe, besonders aber eine Diniederalkylaminogrupe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, bedeutet und worin R1 und R die angegebene Bedeutung haben, und von ihren Salzen.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
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worin alkyl für eine Niederalkylgruppe steht und worin R1 für Methyl und R2 für Wasserstoff ) der Methyl steht, nämlich Hj3-Diäthylaminoithyl)-2- (p-methyl-benzyl)-5-methyl-ibenzimida- zol, 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-ben zyl)-5, 6-dimethyl-benzimidazol und ihre Salze.
Die neuen Benzimidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. Ein Verfahrens- weise besteht z.
B. darin, dass der in 2-Stellung durch eine p-Alkyl-benzylgruppe substituierte
Benzimidazolring durch Ringschluss, ausgehend von 2- (R'-NH)-5-Niederalkyl- oder-4, 5-di-nie- deralkyl-anilinen oder ihren entsprechend N- substituierten Derivaten, gebildet wird, wobei R' die oben genannte Gruppe R-A-oder einen in eine solche überführbare Rest, z. B. eine Hydroxy- alkylgruppe, darstellt. Der in die Gruppe R-A- überführbare Rest wird dann nachträglich in die- se Gruppe übergeführt, im Falle der Hydroxyal- kylgruppe z. B. durch Umsetzung mit einem se- kundären Amin. So kann man z.
B. ein 2- (tert.- Aminoalkyl-amino)-5-niederal'kyl-oder-4, 5-di- niederalkyl-anilin mit einer p-Alkylphenylessigsäure oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, insbesondere Estern mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäthern, direkt oder stufenweise ringschliessen. Zur Herstellung der neuen Endstoffe ist es ferner möglich, statt mit einer Phenylessigsäure mit einem Phenylacetaldehyd oder seinen funktionellen Derivaten zu kondensieren und das gebildete Produkt zu oxydieren.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen wer- den.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abän- derungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspen- sionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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:form durch Einleiten von trockenem Salzsäure- gas bei -100 und Stehenlassen bei 250 während 16 Stunden, werden 6, 7 g 2- (ss-Diäthylamino- äthylamino)-5-methyl-anilin zugegeben und während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wässeriger Salzsäure gelöst, die mit Essigester gewaschene saure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Essigesterauszug eingedampft.
Das so erhaltene rohe 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)-5-methyl-benzimidazol wird durch Lösen in Alkohol und Zugabe der berechneten Menge Salzsäure in Essigester in das Hydrochlorid vom F. 151-1530 übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(ss-Di- äthylamino-äthylamino) -5-methyl-anilin kann wie folgt hergestellt werden : 68, 6 g 3-iNitro-4-chlor-toluol werden langsam unter Rühren bei 130 in 92,8g ss-Diäthylamino- äthylamin eingetragen und dann noch 3 Stunden bei 150"gerührt. Dann wird auf 700 gekühlt und in eine kalte wässerige Natronlaugelösung gegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Atherlösung mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hoch-
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(, ss-Diäthylamino-ges rotes 01 vom iKp. 140-14S0 (O, OS Torr) erhalten wird.
87g2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methylnitrobenzol, gelöst in 500 ml Alkohol, werden in einer Wasserstoffatmosphäre mit 5 g Raney-Nik- kel. bei 2S0 geschüttelt. Nach Aufnahme von 24, 5 Liter Wasserstoff wird unterbrochen, vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingedampft und
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stilliert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimida-
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und R Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeich- net, dass man in direkter oder stufenweiser Reaktionsführung den Benzimidazolring durch Ring-
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sprechenden N-substituierten Derivaten, bildet, wobei R'eine Nieder-tert.-amino-niederalkyl- gruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest darstellt, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert. Aminoalkylgruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.