AT208853B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 worin A einen niederen Alkylenrest und R eine   Nieder-tert.-aminogruppe   und alkyl eine Alkyl-, insbesondere eine Niederalkylgruppe'bedeuten, und ihrer Salze. Die Erfindung betrifft insbeson- dere ein Verfahren zur Herstellung von Benzimid- azolen der obigen Formel, worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom   unterbro-   chene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Propyl und in erster Linie die Athylgruppe, bedeutet, und ihrer Salze. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. 



   Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel : 
 EMI1.3 
 worin   R1   für eine Niederalkoxygruppe steht, vor allem   l- (ss-iDiäthylamino-äthyl)-2- (p-äthoxyben-   zyl)-benzimidazol, und ihre Salze. 
Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht z. B. darin, dass der in 2-Stellung durch eine p-Alkoxy-benzylgruppe substituierte Benz- 
 EMI1.4 
 {R'-NH)-anilinensubstituierten Derivaten, gebildet wird, wobei R' eine   Nieder-tert.-amino-niederalkylgruppe oder   einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Halogen-niederalkylgruppe, darstellt. Der in die Gruppe   R-A-überführbare   Rest wird dann nachträglich in diese Gruppe übergeführt, im Falle der Halogenalkylgruppe z.

   B. durch Umsetzung mit einem sekundären Amin. So kann man 
 EMI1.5 
 Iminoäthern, direkt oder stufenweise ringschlie- ssen. Zur Herstellung der neuen Endstoffe ist es ferner möglich, statt mit einer Phenylessigsäure mit einem Phenylacetaldehyd oder seinen funk- tionellen Derivaten zu kondensieren und das gebidete Produkt zu oxydieren. 



   Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An-oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und   bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure,    coxal-   säure, Malonsäure, Bernsteinsäure,   Apfelsäure,   Methansulfonsäure,   Athansulfonsäure,   Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



    Die Erfindung umfasst auch diejenigen Albänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



  Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, paro enterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilislerungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



  Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel l : Zum Iminoäther-hydrochlorid der p-Athoxy-phenyl-essigsäure in Chloroformlösung, das erhalten wird aus 16, 1 g p-Xthoxybenzylcyanid und 5, 8 cm3 absolutem Alkohol in 100 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei-100 und Stehenlassen bei 250 während 16 Stunden, werden 20, 7 g o- Diäthylaminno-äthylamino)-anilin zugetropft. Dann wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit wässeriger Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene Auszug   
 EMI2.1 
 (p-kristallisation aus Äther   bei 65-660.   



   Das durch Lösung der Base in Alkohol, Zugabe von zwei Äquivalenten alkoholischer Salzsäure und Einengen erhältliche Hydrochlorid zeigt den
Schmelzpunkt   118-1200,     Beispiel 2 :   Zur Lösung des   Iminoäther-hydro-   chlorids der p-Methoxyphenylessigsäure, die erhalten   wird aus 14, 7   g p-Methoxybenzylcyanid,   5,8 cm3 absolutem   Alkohol in 100 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas   bei-100 und   Stehenlassen bei   250 während   
 EMI2.2 
 Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft der Rückstand in wässeriger Salzsäure gelöst, die mit Äther gewaschene saure Lösung mit   wässeri-   gem Ammonik alkalisch gestellt,

   mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformauszug eingedampft. Das so erhaltene rohe 
 EMI2.3 
 (p-metboxy-) benzyl)-Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer Salz- säureindasHydrochloridvom150-151 über- geführt. 



    Beispiel 3 :   Zur Lösung des   Iminoäther-hydro-   chlorids der   p-Propyloxy-phenylessigjsäure,   die erhalten wird aus 5, 25 g   p-Propyloxy-tbenzylcy-   anid,   1, 73 cm3 absolutem Alkohol   in 40 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas   bei-100 und   Stehenlassen während 16 Stunden   bei 250,   werden 6, 21 g   2- (P-Diäthylamino-   äthylamino)-anilin zugegeben und dann während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. 



  Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wässeriger Salzsäure aufgenommen, die mit Äther gewaschene saure Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformextrakt eingedampft. Das so 
 EMI2.4 
 (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-sen in Alkohol und Zugabe von zwei   Äquivalen-   ten alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F.   115-116"übergeführt.   



    Beispiel 4 :   Zur Lösung des   Iminoäther-hydro-   chlorids der p-Butyloxy-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 5,68g p-Butyloxybenzylcyanid (dessen Herstellung in der österreichischen Patentschrift Nr. 205499 beschrieben ist), 1, 73 cm3 absolutem Alkohol und 40 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas   bei-100     und Stehenlassen während 16 Stunden bei 250, werden 6,21g 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-   anilin zugegeben. Dann wird während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in   wässeriger.

   Salzsäure   aufgenommen, die mit Äther extrahierte saure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformauszug eingedampft. Das so erhaltene rohe 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-butyloxy-benzyl)-benzimidazol wird durch Lösen in Alkohol und Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 129-   130"übergeführt.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel- <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nie- der-tert.-aminogruppe und alkyl eine Alkyl-, insbesondere eine Niederalkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in direkter oder stufenweiser Reaktionsführung den in 2-Stellung durch eine p-Alkoxy-benzylgruppe substituierten Benzimidazolring durch Ringschluss ausgehend von 2- (R'-NH)-anilinen oder ihren entsprechenden N-substituierten Derivaten bildet, wobei R'eine Nieder-tert.-amino-niederalkylgrup- pe oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Halogenniederalkylgruppe, darstellt, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert.

   Aminoalkylgruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (Nieder-tert.-amino- niederalkyl-amino)-anilin mit einer p-Alkoxy- phenylessigsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate ringschliesst.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (Niedertert.-amino-niederalkylamino)-anilin mit dem Athyliminoäther einer p-Alkoxyphenylessigsäure umsetzt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Iminoather der p-Athoxy-phenylessigsäure mit 2- (ss-iDiäthyl- amino-äthylamino)-anilin umsetzt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Imino- äther der p-Propyloxy-phenylessigsäure mit 2- ' (ss-Diäthlamino-äthylamino)-anilin umsetzt.