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Verfahren zur Herstellung von 1- (tert.-Aminoäthyl)-2- (p-alkoxybenzyl)
-benzimidazolen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von t - (tert. - Aminoäthyl)
- 2 - benzyl - benzimidazolen der Formel
worin alkyl eine Alkyl-, insbesondere eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R einen
niedermolekularen Alkylrest darstellt, wobei die beiden R auch mit N zusammen einen
Ring bilden können, der durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und ihren Salzen.
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Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia
und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse
wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
worin R1 für eine Niederalkoxygruppe steht, vor allem i-(ß-Diäthylamino- äthyl)
-2- (p-äthoxybenzyl) -benzimidazol und ihre Salze. Die Verbindungen sind dem bekannten
l-(ß-Diäthylamino-äthyl)-2-benzylbenzimidazol hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung
überlegen.
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Die neuen Benzimidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten,
indem man ein 2-(p-Alkoxybenzyl) -benzimidazol direkt oder stufenweise mit einem
reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-CH2-CH2-Y umsetzt, wobei Y die
tertiäre Aminogruppe -NRR oder einen darin überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe
bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tertiäre Aminogruppe
überführbaren
Rest diesen in eine solche umwandelt, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung
und nachfolgende Umsetzung mit dem entsprechenden sekundären Amin H N RR. Reaktionsfähige
Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie
der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln,
insbesondere solcher, die mit Imidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali-
und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride,
Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid,
Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kaliumtert.-butylat, Kalium-tert-amylat,
Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten
Metallsalze der Imidazole.
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Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht
darin, daß der in 2-Stellung durch eine p-Alkoxy-benzylgruppe substituierte Benzimidazolring
direkt oder stufenweise durch Ringschluß, ausgehend von 2-(Y'-NH)-anilinen oder
ihren entsprechend N-substituierten Derivaten, gebildet wird, wobei Y' die Gruppe
RRN-CH2-CH2-oder einen darin überführbaren Rest, z. B. eine Halogenäthylgruppe,
darstellt. Der in die Gruppe RRN-CH2-CH2- überführbare Rest wird dann
nachträglich
in diese Gruppe übergeführt, im Fall der Halogenäthylgruppe z. B. durch Umsetzung
mit dem entsprechenden sekundären Amin H NR R. So kann man z. B. ein 2-(Y'-NH)-anilin
mit einer p-Alkoxy-phenylessigsäure oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten,
insbesondere Estern mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäthern direkt oder
stufenweise ringschließen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endstoffe ist es
ferner möglich, statt mit einer Phenylessigsäure mit einem Phenylacetaldehyd oder
seinen funktionellen Derivaten zu kondensieren und das gebildete Produkt zu oxydieren.
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Bei den obengenannten Reaktionen können die Ausgangsstoffe auch unter
den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
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Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man
in p-Stellung des Benzylrestes eines 1 -(R R NC - C H2)- 2- benzyl -benzimidazols
eine Alkoxygruppe einführt, und zwar durch Überführung einer dort vorhandenen freien
Oxygruppe oder eines Halogenatoms in eine Alkoxygruppe.
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Die verfahrensgemäßen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit
von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur
im offenen oder im geschlossenen Gefäß, unter Druck ausgeführt.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form
der freien Basen oder ihrer Salze.
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Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen
gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung
therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch
wirksamen Säuren.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Methoden gewonnen werden.
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Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer
Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für
die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen,
organischen oder - anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 Zum Iminoäther-hydrochlorid der p-Äthoxy-phenylessigsäure-in
Chloroformlösung, das erhalten wird aus 16,1 g p-Äthoxy-benzylcyanid und 5,8 ml
absolutem Alkohol in 100 ml Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas
bei - 10 und Stehenlassen bei 25° während 16 Stunden, werden 20,7 g o-(ß-Diäthylamino-äthylamino)
-anilin zugetropft. Dann wird während 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird mit wäßriger Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch
gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene Auszug nach
Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Das so erhaltene l-(B-Diäthylamino-äthyl)
- 2 (p-äthoxy - benzyl) - benzimidazol schmilzt nach Umkristallisation aus Äther
bei 65 bis 660.
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Das durch Lösen der Base in Alkohol, Zugabe von 2 Aquivalenten alkoholischer
Salzsäure und Einengen erhältliche Hydrochlorid zeigt F. 118 bis 1200.
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Beispiel 2 Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Methoxy-phenylessigsäure,
die erhalten wird aus 14,7 g p-Methoxy-benzylcyanid, 5,8 cm3 absolutem Alkohol in
100 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei - 100 und Stehenlassen
bei 250 während 16 Stunden, werden 2Q7 g 2-(ß-lE)iäthylamino-äthylamino) -anilin
zugegeben. Dann wird 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger Salzsäure gelöst, die mit
Äther gewaschene saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform
extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und mit Magriesiumsulfat getrocknete
Chloroformauszug eingedampft. Das so erhaltene rohe 1 - (ß-Diäthylamino-äthyl) -2-
(p-methoxy-benzyl)-benzimidazol wird durch Lösen in Alkohol und Zugabe von einem
Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 150 bis 1510 übergeführt.
Beispiel 3 Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Propyloxy-phenylessigsäure,
die erhalten wird aus 5,25 g p-Propyloxy-benzylcyanid, 1,73 cm3 absolutem Alkohol
in 40 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei - 100 und Stehenlassen
während 16 Stunden bei 250, werden 6,21 g 2-(ß-Diäthylamino-äthylamino) -anilin
zugegeben und dann während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger Salzsäure aufgenommen, die
mit Äther gewaschene saure Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt, mit Chloroform
extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete
Chloroformextrakt eingedampft. Das so erhaltene rohe 1-(ß-Diäthylamino- äthyl)-
2-(ppropyloxy-benzyl)-benzimidazol wird durch Lösen in Alkohol und Zugabe von 2
Aquivalenten alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 115 bis 116° übergeführt.
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Beispiel 4 Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Butyloxy-phenylessigsäure,
die erhalten wird aus 5,68 g p-Butyloxy-benzylcyanid, 1,73 cm3 absolutem Alkohol
und 40 cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei - 100 und Stehenlassen
während 16 Stunden bei 250, werden 6,21 g 2-(ß-Diäthylamino-äthylamino) -anilin
zugegeben. Dann wird während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wäßriger Salzsäure aufgenommen, die
mit Äther extrahierte saure Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit
Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat
getrocknete Chloroformauszug eingedampft. Das so erhaltene rohe 1t(ßDiåthylamino-äthyl)
-2-(p-butyloxy-benzyl) -benzimidazol wird durch Lösen in Alkohol und Zugabe von
1 Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 129 bis 1300 übergeführt.
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Beispiel 5 1,19 g 2-(p-Methoxy-benzyl)-benzimidazol, suspendiert
in 25 cm3 absolutem Dioxan, werden mit 0,3 g Natriumamid solange bei 80 bis 900
gerührt, bis kein
Ammoniak mehr entwickelt wird. Dann wird bei 60
bis 700 1,0 g ß-Chloräthyl-diäthylamin zugetropft und weitere 5 Stunden gerührt.
Filtration und Eindampfen des Filtrates gibt rohes 1-(ß-Diäthylamino-äthyl)-2- (p
- methoxybenzyl) - benzimidazol, welches durch Lösen in Alkohol, Zugabe von 1 Äquivalent
alkoholischer Salzsäure und Einengen in das Hydrochlorid vom F. 150 bis 1510 übergeführt
werden kann.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Methoxy-benzyl) -benzimidazol
kann wie folgt erhalten werden: Zu 5,4 g o-Phenyldiamin in 50 cm3 absolutem Dioxan
werden am Rückfluß 10g p-Methoxy-phenylessigsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden
gekocht.
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Darauf wird von Ungelöstem abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand gibt aus Wasser 9,5 g o- (p-Methoxy-phenylacetamido) -anilin vom F.
144 bis 1460.
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Durch Erhitzen unter Stickstoff auf 180 bis 2000 kann das letztere
in 2-(p-Methoxy-benzyl) -benzimidazol vom F. 159 bis 161" übergeführt werden.
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Beispiel 6 10 g p-Hydroxyphenylacetonitril werden in einer Mischung
von 100 cm3 Chloroform und 4,3 cm3 Äthanol gelöst, die Lösung bei 0° mit trockenem
Salzsäuregas gesättigt und darauf 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Eine Lösung von 10,4 g 2- ( - Diäthylamino - äthylamino) - anilin in 50 cm3 Chloroform
wird zu der obenerwähnten salzsauren Mischung hinzugefügt, das Reaktionsgemisch
12 Stunden am Rückfluß gekocht und danach vom Chloroform befreit. 200 cm3 2n-Salzsäure
werden zum Rückstand hinzugefügt, wobei sich der größte Teil löst. Die salzsaure
wäßrige Lösung wird dreimal mit 200cm3 Äther gewaschen und dann mit konzentriertem
Ammoniak alkalisch gestellt, wobei zunächst ein 01 ausfällt, das bald durchkristallisiert.
Durch Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird 1-(ß-Diäthylaminoäthyl) -2- (p-hydroxy-benzyl)
-benzimidazol vom F. 165 bis 166° (Hydrochlorid F. 1600) erhalten.
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3,2 g 1 -(ß-Diäthylamino -äthyl) - 2 - (p - hydroxybenzyl)-benzimidazol
werden in 10 ml 2 n-Natronlauge gelöst und unter Rühren mit 1,3 g Dimethylsulfat
versetzt. Der ausgeschiedene basische Äther wird in Äther aufgenommen, der Ätherextrakt
mit 2 n-Natronlauge gewaschen, getrocknet und das nach Eindampfen des Lösungsmittels
erhaltene rohe 1-(ß-Diäthylamino-äthyl) -2- (p-methoxy-benzyl) - benzimidazol durch
Lösen in Alkohol und Zugabe von 1 Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid
vom F. 150 bis 151" übergeführt.
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Beispiel 7 15 g 2- (p-Äthoxy-benzyl) -benzimidazol, suspendiert in
180 cm3 absolutem Dioxan, werden mit 3 g Natriumamid 4 Stunden bei 900 gerührt.
Dann werden bei 60 bis 700 8,5 g ß-Chloräthyl-dimethylamin zugetropft und weitere
5 Stunden bei 90" gerührt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und im Vakuum
eingedampft. Man löst dann den Rückstand in 150 cm3 2 n-Salzsäure, extrahiert mit
Essigester, stellt die wäßrige saure Lösung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch und
nimmt die ausgeschiedene ölige Base in Essigester auf. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert, wobei man 17 g 1-(ß-Dimethylamino
- äthyl) - 2 - (p - äthoxy - benzyl) - benzimidazol als schwachgelbes Öl vom Kp.
180 bis 190< (0,05 Torr) erhält.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Äthoxybenzyl)-benzimidazol
kann wie folgt erhalten werden: Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Äthoxy-phenylessigsäure,
die erhalten wird aus 80,5 g p-Athoxy-benzylcyanid, 29 cm3 absolutem Alkohol und
600cm3 Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei - 100, Stehenlassen
wäh rend 16 Stunden bei 250 und Eindampfen bei reduziertem Druck, in 500 cm3 Eisessig
werden 50,4 g o-Phenylendiamin zugegeben. Dann wird 16 Stunden bei 40 bis 450 gerührt.
Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung im Vakuum löst man den Rückstand in Chloroform
und wäscht mit verd. Ammoniaklösung.
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Der feste Chloroformrückstand wird aus einem Essigester-Alkohol-Gemisch
umkristallisiert und man erhält 103 g 2-(p-Athoxy-benzyl)-benzimidazol als weiße
Kristalle vom F. 189 bis 1900.
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Beispiel 8 15g 2-(p-Äthoxy-benzyl)-benzimidazol, suspendiert in 180cm3
absolutem Dioxan, werden mit 3 g Natriumamid 4 Stunden bei 900 gerührt. Dann werden
bei 60 bis 700 13 g ß-Chloräthyl-piperidin zugetropft und weitere 5 Stunden bei
990 gerührt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man
löst dann den Rückstand in 150 cm3 2 n-Salzsäure, extrahiert mit Essigester, stellt
die wäßrige saure Lösung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch und nimmt die ausgeschiedene
Base in Essigester auf. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand
aus Essigester-Petroläther umkristallisiert, wobei 18 g 1-(ß-Piperidino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)
benzimidazol als farblose Kristalle vom F. 106 bis 1080 erhalten werden. Durch Lösen
in Alkohol und Zugabe von 1 Äquivalent alkoholischer Salzsäure wird die Base in
das Hydrochlorid vom F. 148 bis 1500 übergeführt.
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Verwendet man an Stelle des ß-Chloräthyl-piperidin 12 g ß-Chloräthyl-pyrrolidin,
so erhält man nach dem gleichen Verfahren 17,8 g 1-(ß-Pyrrolidino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)
-benzimidazol als farblose Kristalle vom F. 89 bis 92", dessen Hydrochlorid bei
150 bis 1520 schmilzt.
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Verwendet man an Stelle des ß-Chloräthyl-piperidin 13 g ß-Chloräthyl-morpholin,
so erhält man nach dem gleichen Verfahren 18,5 g 1-(ß-Morpholino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)
-benzimidazol als farblose Kristalle vom F. 80 bis 82", dessen Hydrochlorid bei
117 bis 1200 schmilzt.