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Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-sydnonimine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Phenyl-sydnonimine der allgemeinen Formel :
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worin Ph einen substituierten Phenylrest, R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Halogenatom und R2 ein Wasserstoffatom, die Nitrosogruppe oder einen Acylrest bedeutet, und den Salzen dieser Verbindungen.
Als Substituenten der Phenylreste kommen beispielsweise Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, Methylendioxygruppen, Acyloxygruppen, niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl oder niedere Alkylenreste, die den 3-Phenylrest mit der 4-Stellung des Sydnoniminringes verbinden, in Frage.
Halogenatome in 4-Stellung sind z. B. Chlor- oder Bromatome.
Acylreste sind insbesondere solche von verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Reste von Alkancarbonsäuren, wie der Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, wie z. B. Alkylcarbamin- oder-thiocarbaminsäuren.
Alkylcarbamylreste oder-thiocarbamylreste sind insbesondere niedere Alkylcarbamyl-oder-thio- carbamylreste, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-oder Hexylcarbamyl-oder-thiocarbamyl- reste.
Die neuen Verbindungen zeigen neben einer analgetischen und antipyretischen Wirkung gute antiphlogistische und antiallergische Eigenschaften und können deshalb pharmakologisch oder als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, beispielsweise als Antirheumatika, Verwendung finden. Daneben zeigen sie eine langdauernde blutdrucksenkende Wirkung.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel :
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worin R eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder Trifluormethyl, R'Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest oder ein Halogenatom bedeutet und R" für Wasserstoff oder einen Alkanolrest steht, und ihre Salze und insbesondere die Salze des 3-p-Tolyl-sydnonimins und des 3-o-Tolyl-sydnonimins.
Die Sydnonimine werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man ein N-Nitroso-phenylaminoacetonitril der allgemeinen Formel :
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worin Ph und Rl die angegebenen Bedeutungen haben, mit sauren Mitteln behandelt und, wenn erwünscht,
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die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise acyliert oder nitrosiert und/oder halogeniert.
Als saure Mittel kommen anorganische oder organische Säuren, z. B. die weiter unten genannten Säuren, oder Lewis-Säuren in Frage. Vorzugsweise werden Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, verwendet.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder
Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z. B. Methanol, oder Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydro- furan, bei tiefer, gewöhnli- her oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die Acylierung der Sydnonimine erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Carbon- säuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate. Funktionelle Säurederivate sind z. B. Säure- halogenide, wie Chloride, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure- monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl-oder-isobutylester, oder gegebenenfalls innere Anhydride, wie Isocyanate oder Isothiocyanate. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säure- bindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Pyridin oder Alkalicarbonaten oder-acetaten, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels undloder Verdünnungsmittels bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur und im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Die Halogenierung erfolgt durch Umsetzung mit halogenierenden Mitteln, wie z. B. elementarem
Chlor oder Brom, oder mit Chlor oder Brom abgebenden Mitteln.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln, bei der Halogenierung der N-Acyl-sydnonimine beispielsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z. B.
Pyridin oder Alkalicarbonaten, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Die N-Nitrosierung erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit nitrosierenden Mitteln, wie Nitriten, z. B. Alkalinitriten, wie Natriumnitrit, in Gegenwart von Säuren oder nitrosen Gasen, vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln und vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur.
Die Umsetzung der N-unsubstituierten Sydnonimine erfolgt, ihrer Instabilität als freie Basen Rechnung tragend, vorteilhaft in Form ihrer Salze und unter solchen Bedingungen, dass die freie Base nur wenn nötig und in diesem Falle erst unmittelbar vor der Reaktion entsteht.
In erhaltenen Verbindungen kann man in an sich bekannter Weise Substituenten abwandeln oder austauschen. So kann beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, welche einen Acyloxyphenylrest enthalten, den Acylrest durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart von Basen, wie z. B. Hydroxyden oder Carbonaten von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, abspalten.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze.
Die an der Iminogruppe unsubstituierten Sydnonimine sind als freie Basen relativ unbeständig. Sie werden daher vorzugsweise in Form ihrer Salze hergestellt und verwendet. Die N-acylierten Sydnonimine sind sowohl als freie Basen als auch als Salze beständig. Dass die N-Acylderivate der Sydnonimine Salze bilden, ist überraschend und war nicht vorauszusehen. Die Salze weisen gegenüber den entsprechenden freien Basen Vorteile auf. So sind sie insbesondere besser wasserlöslich und somit besser applizierbar und besitzen eine grössere Stabilität als die freien Basen ; sie sind z. B. weniger empfindlich gegen Licht- und Hitzeeinwirkungen. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren Salze gewinnen.
Als salzbildende Säuren seien insbesondere solche genannt, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpeter- säure, Perchlorsäure, aliphatische alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
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Brenztraubensäure ;fanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man die Ausgangsstoffe in situ bildet. So kann man beispielsweise ein entsprechendes Arylamino-acetonitril in saurer Lösung mit nitrosierenden Mitteln, wie nitrosen Gasen, behandeln, wobei sich intermediär das entsprechende NNitroso-arylamino-acetonitril bildet, das dann zum Sydnonimin weiterreagiert.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der aktiven Substanz nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumsterat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
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Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittel- träger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier- mittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.
Sie enthalten vorteilhaft ungefähr 5-95%, insbesondere 30-90% an aktivem Wirkstoff oder ungefähr 10-200 mg, insbesondere 30-100 mg des aktiven Wirkstoffes pro Dosierungseinheit.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 22, 1 g N-Nitroso-p-chloranilino-acetonitril (F. 97-98 ), erhalten durch Nitrosierung von p-Chlor-anilino-acetonitril, werden in 350 cm3 methanolischer Salzsäure gelöst. Nach halbstündigem
Stehenlassen bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Die so erhaltenen farblosen Kristalle werden aus Methanol umgelöst und liefern das 3-p-Chlorphenyl-sydnonimin-hydro- ! chlorid der Formel :
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als farblose Nadeln vom F. 184-185 (u. Zers.).
Die entsprechende freie Base schmilzt nach Umlösen aus Isopropanol bei 153-1550 u. Zers.
In analoger Weise erhält man : N-Acetyl-3-o-tolyl-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 204-2050 (aus Alkohol) ; freie Base F. 147-148
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(aus Isopropanol), und N-Acetyl-3-m-tolyl-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 204-205 (aus Isopro- panel) ; freie Base F. 127-130 (aus Isopropanol).
Beispiel 6 : Eine Lösung von 10 g N-Nitroso-p-anisidino-acetonitril in 150 cm3 methanolischer Salzsäure verdampft man, nach kurzem Stehenlassen bei Zimmertemperatur, im Vakuum zur Trockne ein.
Der kristalline Rückstand wird aus 120 cm3 abs10utem Alkohol umgelöst und ergibt das 3- (p-Methoxyphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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als farblose Kristalle vom F. 191-193 (u. Zers.).
In analoger Weise erhält man aus N-Nitroso-o-anisidino-acetonitril das 3- (o-Methoxyphenyl)-sydnon- imin-hydrochlorid vom F. 192-193 und Zers. (aus absolutem Alkohol), und aus N-Nitroso-manisidino-acetonitril das 3- (m-Methoxyphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid vom F. 180-182 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen :
Zur Lösung von 55, 5 g p-Anisidino-acetonitril in einem Gemisch von 770 cm3 Methanol, 385 cm3 1 n-Salzsäure und 385 cm3 Wasser tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 23, 1 g Natriumnitrit in 150 cm3 Wasser und rührt eine weitere Stunde bei 0 . Man nutscht dann die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und erhält nach Umlösen aus 250 cm3 Isopropanol das N-Nitroso-p-anisidinoacetonitril als gelbe Kristalle vom F. 62-63 . In analoger Weise erhält man aus o-Anisidino-acetonitril das entsprechende N-Nitrosoderivat vom F. 78-81 (aus Isopropanol) und aus m-Anisidino-acetonitril
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:Beispiel 8 : 6 g 3-(o-Methoxyphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid löst man in einem Gemisch von 100 cm3 Acetanhydrid und 50 cm 3 Pyridin und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Darauf dampft man
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(0-methoxyphenyl) -sydnonimin-hydrochloridschmilzt bei 111-113 o.
Beispiel 9 : Man löst 53, 7 g N-Nitroso-3,4-dimethyl-anilino-acetonitril in 400 cm3 gesättigter methanolischer Salzsäure, lässt in Stunde bei Zimmertemperatur stehen und dampft darauf im Vakuum zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird aus 250 ml Isopropanol umgelöst und man erhält 3- (3', 4'-
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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials verfährt man beispielsweise wie folgt :
48 g 3, 4-Dimethyl-anilino-acetonitril löst man in einem Gemisch von 300 ml Methanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure, kühlt auf 0'ab und tropft eine Lösung von 21 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zu. Nach einiger Zeit setzt man 200 ml Wasser zu und extrahiert das ausgefallene Öl mit Äther. Der Ätherextiakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und man erhält N-Nitroso-3, 4-dimethyl-anilino-acetonitril als Öl.
Beispiel 10 : 22, 5 g 3- (3', 4'-Dimethylphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid versetzt man mit 100mil Propionsäureanhydrid und 20 ml absolutem Pyridin und rührt bei Zimmertemperatur. Unter schwacher Selbsterwärmung bildet sich eine klare Lösung, die nach einiger Zeit im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.
Den kristallinen Rückstand löst man aus Isopropanol um und erhält N-Propionyl-3- (3', 4'-dimethylphenyl) - sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 173-175 (u. Zers.).
Beispiel 11 : Man löst 4, 7 g N-Nitroso-2-methoxy-5-chlor-anilino-acetonitril in 50 cm3 gesättigter methanolischer Salzsäure und dampft zur Trockne ein. Der ölige Niederschlag wird durch Aufkochen mit 100 ml absolutem Tetrahydrofuran kristallin und man erhält 3- (2'-Methoxy-5'-chlor-phenyl)-sydnon- imin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 170-172 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen :
Zur Lösung von 40 g wässerigem Formaldehyd (37-40%), 100 cm3 Wasser und 52 g Natriumbisulfit gibt man 80 g 2-Amino-4-chlor-aniso1 und rührt über Nacht bei 60-70 . Man erhitzt darauf auf 90 , gibt eine Lösung von 34 g Kaliumcyanid in 100 cm3 Wasser zu, belässt 20 Minuten bei dieser Temperatur und kühlt dann ab. Der ausgefallene Kristallkuchen wird in 1, 5 Liter Äther aufgenommen.
Den getrockneten Ätherextrakt dampft man auf zirka 500 ml ein, setzt 500 ml Petroläther zu und kühlt stark ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und man erhält 2-Methoxy-5-chlor-anilinoacetonitril vom F. 74-76 . 5 g dieser Substanz werden in 100 ml Methanol gelöst. Man setzt 15 ml 2 n-Salzsäure zu, kühlt auf 0 ab und tropft unter Rühren eine Lösung von 2 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser zu. Man rührt darauf während 4 Stunden bei Zimmertemperatur, setzt darauf 200 ml Wasser zu und kühlt auf 0 ab. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Isopropanol umgelöst und man erhält N-Nitroso-2-methoxy-5-chlor-anilino-acetonitril vom F. 87-88 .
Beispiel 12 : Man löst 2, 8 g 3- (2'-Methoxy-5'-chlor-phenyl)-sydnonimin-hydrochlorid in einem Gemisch von 30 ml Pyridin und 70 ml Acetanhydrid und lässt die klare rote Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Darauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und löst den kristallinen Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält so N-Acetyl-3- (2'-methoxy-5'-chlor-phenyl)-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 183-184 (u. Zers. ).
Die auf übliche Weise hergestellte entsprechende freie Base schmilzt nach Umlösen aus Isopropanol bei 150-153 (u. Zers. ).
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Beispiel 13 : Man löst 16 g N-Nitroso-p-hydroxyanilino-acetonitril in der l0fachen Menge gesättigter methanolischer Salzsäure und dampft darauf zur Trockne ein. Der braune kristalline Rückstand wird mehrmals aus Methanol umgelöst und ergibt 3-p-Hydroxy-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 200 v Cu. Zers. ).
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden :
Zur Lösung von 15 g Formaldehyd und 52 g Natriumbisulfit in 120 ml Wasser gibt man 55 g p-HydroxyanilinundrührtdasgemischüberNachtbeiZimmertemperatur. Diedaraufauf90 erhitzteLösungwirdmit einer Lösung von 33 g Kaliumcyanid in 70 ml Wasser versetzt und nach 10 Minuten auf 0'abgekühlt. Das ausgefallene feste Material wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man extrahiert dieses mehrmals mit je 500 ml kochendem Äther und verdampft die Auszüge zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Isopropanol umlösen und man erhält p-Hydroxy-anilino-acetonitril vom F. 104-105 . 14, 8 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 60 ml Methanol und 60 ml 2 n-Salzsäure gelöst.
Man kühlt die Lösung auf 00 ab und tropft unter Rühren bei 00 eine wässerige Lösung von 7, 5 g Natriumnitrit zu. Nach einigem Stehen wird mit Äther extrahiert. Den getrockneten Extrakt dampft man zur Trockne ein und erhält N-Nitroso-p-hydroxy-anilino-acetonitril als Öl, das bei 0 0 kristallin erstarrt.
Beispiel 14 : lu 3-p-Hydroxyphenyl-sydnonimin-hydrochlorid löst man in 25 ml Wasser, kühlt auf 0 abundsetzteineLösungvon0,4gNatriumbicarbonatin10mlWasserzu. Bei0 scheidensichlangsam Kristalle ab, die nach Abnutschen und Trocknen bei 62-ú3O Cu. Zers. ) schmelzen und bei denen es sich um das Hydrat von 3- (p-Hydroxyphenyl)-sydnonimin handelt, das in Form eines Zwitterions vorliegt und dessen Formel durch folgende mesomere und tautomere Grenzstrukturen beschrieben werden kann :
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Beispiel 15 : Man suspendiert 5, 3 g 3- (p-Hydroxyphenyl) -sydnonimin-hydrochlorid in einem Gemisch
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aus Isopropanol umgelöst.
Man erhält so N-Acetyl-3- (p-hydroxyphenyl)-sydnonimin der Formel :
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vom F. 150-1510 cru. Zers. ).
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Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden :
Zur Lösung von 52 g Natriumbisulfit und 22 g Acetaldehyd in 200 ml Wasser gibt man 54 g p-Toluidin und rührt über Nacht bei 30 . Man erwärmt das Reaktionsgemisch darauf auf 90 , setzt eine Lösung von 33 g Kaliumcyanid in 70 ml Wasser zu und kühlt nach 10 Minuten auf 0 ab. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, getrocknet und fraktioniert. Die bei 110 /0, 7 Torr übergehende Fraktion kristallisiert ; nach Umlösen aus Äther erhält man oc- (p-Toluidino)-propionitril vom F. 78-79 . 3, 5 g dieser Substanz werden in 25 ml Methanol gelöst.
Nach Zusatz von 25 ml 1 n-Salzsäure erhält man eine Kristallsuspension, zu der bei 0'unter Rühren eine Lösung von 2 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser getropft wird. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden die Kristalle abgenutscht und man erhält N-Nitroso-K- (p-toluidino)-acetonitril vom F. 42-43 .
Beispiel 18 : Zu 50 g N-Nitroso-oc- (p-toluidino)-benzyl-cyanid gibt man 300 ml methanolische Salzsäure, lässt l Stunde stehen und dampft darauf im Vakuum zur Trockne ein. Den kristallinen Rückstand löst man aus Isopropanol um und erhält 3- (p-Tolyl)-4-phenyl-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 197-198 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial erhält man z. B. wie folgt :
Im Rührkolben mischt man 52 g Natriumbisulfit und 53 g Benzaldehyd mit 200 ml Wasser, setzt 54 g p-Toluidin zu und rührt die erhaltene Suspension während 6 Stunden bei 60 . Man erwärmt darauf auf 90 , setzt eine Lösung von 33 g Kaliumcyanid in 70 ml Wasser zu und kühlt nach 10 Minuten ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Methanol umgelöst und man erhält IX- (p- Toluidino) - benzyl-cyanid vom F. 107-108 o.
44, 4 g dieser Verbindung werden in 200 ml Methanol und 25 m1 konzentrierter Salzsäure suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 00 mit einer Lösung von 15 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt.
Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur setzt man 200 ml Wasser zu und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und man erhält N-Nitroso- IX- (p-toluidino) -benzyl-cyanid als klares rotes Öl.
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gibt man 400 ml gesättigte methanolische Salzsäure und dampft die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Den kristallinen Rückstand löst man aus Isopropanol/Äther 2 : 3 um und erhält 3- (p-Tolyl)- 4- (p-chlorphenyl)-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 187-188 (u. Zers.).
Das Ausgangsmaterial lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen :
Man rührt ein Gemisch von 35 g p-Chlorbenzaldehyd und 27 g p-Toluidin in 100 ml Eisessig während Stunde bei 25 , setzt darauf eine Lösung von 17 g Kaliumcyanid in 25 ml Wasser zu und rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 150 ml Methanol umgelöst. Man erhält so cx- (p-Toluidino) -p-chlorbenzyl-cyanid vom F. 75-80 . 51, 7 g dieser Verbindung werden in 500 ml Methanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und bei 0 0 tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 15 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 0'versetzt man mit 500 ml Wasser und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf.
Der Ätherextrakt wird getrocknet und darauf zur Trockne eingedampft und man erhält N-Nitroso- < x- (p-toluidino)-p-chlorbenzyl-cyanid als Öl.
Beispiel 20 : Zu 47 g N-Nitroso-α-(p-toluidino)-3,4-dimethoxy-benzylcyanid gibt man 350ml gesätigte methanolische Salzsäure, lässt bis zur erfolgten Lösung bei Zimmertemperatur stehen (30 Minuten) und dampft darauf im Vakuum zur Trockne ein. Der zurückbleibende Schaum kristallisiert erst nach Zusatz von Wasser. Durch Umlösen aus Wasser erhält man 3- (p-Tolyl)-4- (3', 4'-dimethoxyphenyl)-sydnon- imin-hydrochlorid als Sesquihydrat der Formel :
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Das Ausgangsmaterial erhält man z. B. wie folgt :
Eine Lösung von 42 g Veratrumaldehyd und 27g p-Toluidin in 100 ml Eisessig versetzt man mit einer Lösung von 17 g Kaliumcyanid in 25 ml Wasser und rührt über Nacht bei 25 . Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 1, 4 Liter Methanol umgelöst. Man erhält so oc- (p- Toluidino)-3, 4-dimethoxy-benzylcyanid vom F. 143-144 . 55 g dieser Verbindung werden mit 500 ml Methanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und bei 0'unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 14 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser versetzt. Man rührt weitere 2 Stunden bei 0 und l Stunde bei 25 und setzt darauf 500 ml Wasser zu.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, getrocknet und aus 1, 8 Liter Äther umgelöst. Man erhält so N-Nitroso-α-(p-toluidino)-3,4-dimethoxybenzylcyanid vom F. 102-103 o.
Beispiel 21 : Man löst 0,1g N-Nitroso-1,2,3,4-tetrahydrochinaldinsäure-nitril in 15ml methanolischer Salzsäure und dampft nach 15 Minuten zur Trockne ein. Den kristallinen Rückstand löst man aus absolutem Alkohol um und erhält 3', 4'-Dihydrochinolino-[1', 2'-c]-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 211-212 (u. Zers. ).
Das Ausgangsmaterial lässt sich beispielsweise wie folgt bereiten :
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stand mit einem Gemisch von verdünnter wässeriger Lauge und Chloroform und dampft die Chloroformschicht nach dem Trocknen ein. Den Rückstand sublimiert man bei 1000 im Hochvakuum während 20 Stunden. Das ölige Sublimat löst man in 10 ml Methanol, setzt 1 ml 2 n-Salzsäure zu und tropft bei 00 Natriumnitritlösung zu. Nach Zusatz von 10 ml Wasser erhält man schwach gelbe Kristalle, dieabgenutscht und aus Isopropanol umgelöst werden. Man erhält so reines N-Nitroso-l, 2, 3, 4-tetrahydro- chinaldinsäurenitril vom F. 67-68 .
Beispiel 22 : Man versetzt 30 mg 3', 4'-Dihydrochinolino- [l', 2'-c]-sydnonimin-hydrochlorid mit 2ml Acetanhydrid und 10 Tropfen absolutem Pyridin, erhitzt während 2 Stunden auf 60-70 0 und lässt darauf bei 0 0 auskristallisieren. Die abgenutschten und mit Äther gewaschenen Kristalle werden aus Isopropanol umgelöst und man erhält N-Acetyl-3',4'-dihydrochinolin-[1',2'-c]-sydnonimin-hydrochlorid der Formel :
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das sich ab 1600 langsam zersetzt.
Die auf übliche Weise dargestellte entsprechende freie Base schmilzt nach Umlösen aus Äther/Petrol- äther bei 166-168 .
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dieselbe Menge n-Butylisocyanat zugetropft. Man rührt darauf 2 Stunden bei 0 und über Nacht bei Zimmertemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umgelöst. Man erhält N- (n-Butyl-carbamyl)-3- (p-methoxyphenyl)-sydnonimin der Formel :
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als gelbe Kristalle vom F. 120-122 .
Löst man diese Substanz in methanolischer Salzsäure, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus
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:lässt man über Nacht bei 250 stehen, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und löst sie aus Alkohol um. Man erhält so N- (n-Butylcarbamoyl)-3- (m-tolyl)-sydnonimin der Formel :
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vom F. 85-89 (u. Zers.).
Das gemäss Beispiel 23 hergestellte entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach Umlösen aus Isopropanol bei 151-152 o.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-sydnonimine der allgemeinen Formel :
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worin Ph einen substituierten Phenylrest, Rl Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Halogenatom und R2 ein Wasserstoffatom, die Nitrosogruppe oder einen Acylrest bedeutet, und den Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einN-Nitroso- phenylamino-acetonitril :
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worin Ph und Rl die angegebenen Bedeutungen haben, mit sauren Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen acyliert oder nitrosiert und/oder halogeniert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.