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Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrothiazolderivate und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrothiazolderivate der allgemeinen Formel
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in welcher R. i und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R für eine Aminogruppe steht.
Als Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen kommen vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen in Betracht.
Die Aminogruppe R ist vorzugsweise mono-oder disubstituiert ; insbesondere ist sie eine tertiäre Aminogruppe. Als Substituenten kommen insbesondere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein und/oder durch Hydroxylgruppen oder Halogenatome, wie Chlor oder Brom substituiert sein können, in Betracht, wie Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cyc1oalkyl-aJkyl-, Cyc1oalkenyl-, Cyc1o- alkenylalkyl-, Aralkyl- oder Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste oder Niederalkoxy-niederalkylreste. Als Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, z.
B. die oben genannten, als Alkenylreste insbesondere niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste, als Cycloalkylreste insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylreste, als Cycloalkenylreste insbesondere Cyclopentenyloder Cyclohexenylreste zu nennen. Aralkylreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- oder Äthoxyreste, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, wie Benzyl-, o-Phenyl-
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alkylreste sind insbesondere niedere Hydroxyalkyl-oder Halogenalkylreste, wie ss-Hydroxyäthyl-, -Chlor- äthyl-oder y-Brompropylreste.
Die Aminogruppe R ist vorzugsweise eine niedere Dialkylaminogruppe oder vor allem eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe oder eine Piperazinogruppe, wie die N-Methylpiperazinogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-positive und besonders gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amöben, vor allem auch gegen Amöben in der Leber, sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien und gegen den Erreger von Enterohepatitis (Blackhead). Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Sie können auch als Harndesinfizientien verwendet werden.
Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
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Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
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worin R und R2 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und R3 einen Mononiederalkylaminorest oder insbesondere Diniederalkylaminorest, einen Pyrrolidinorest oder ganz besonders einen Morpholino-, N-Methyl-piperazino- oder Piperidinorest bedeutet und vor allem das N', NI-- (1, 5-Pen-
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Beispielsweise geht man so vor, dass man in Verbindung der Formel
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worin R1, R2 und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, die Thioxogruppe in eine Oxogruppe umwandelt.
Die Umwandlung kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, z. B. durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls nach oder unter der Einwirkung von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder-salzen, z. B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Salpetersäure, vor allem in konzentrierter oder rauchender Form, gegebenenfalls in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure, oder vorzugsweise mit Kaliumferricyanid, Selendioxyd oder Wasserstoffperoxyd.
Verbindungen, die auch basische Gruppen enthalten, erhält man je nach der Arbeitsweise in freier Form oder in Form ihrer Salze.
Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Caibonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-
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Brenztraubensäure,säure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Anderseits lassen sich auch von sauren Verbindungen mit Basen, wie mit Metallhydroxyden, Salze, z. B. Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalisalze herstellen.
Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.
Bei Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, lassen sich die Salze auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen solchen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel
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worin R, Ri und R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Nitrierungsmitteln, z. B. wie oben angegeben, behandelt. Man erhält dabei intermediär die Verbindungen der Formel
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in denen dann erfindungsgemäss die Thioxogruppe in die Oxogruppe umgewandelt wird.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel
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der Formel RH, worin R die angegebene Bedeutung hat, und Schwefel behandelt.
Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erwärmen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder gegebenenfalls im Überschuss des betreffenden Amins, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
Die erwähnten Verbindungen der Formel
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worin Ri, R2, Xl und X2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, werden nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von in Stellung 5 unsubstituierten 2-Aminothiazolen mit einem Halogenid einer Säure der Formel
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worin Xi und Dz die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaferial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : In eine Mischung von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 9 ml rauchender Salpetersäure werden unter Kühlung auf 0 bis 10 C 3 g Nl, NI- (1, 5-Pentylen) -N2- (2-thiazolyl) -1-thio-oxamid eingetragen. Man rührt dann 4 h bei Zimmertemperatur, wobei die Temperatur nicht über 20 C steigen
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Nl- (1, 5-Pen-2-Dichloracetylaminothiazol wird durch Umsetzung einer Lösung von 2-Aminothiazol in Benzol mit Dichloracetylchlorid erhalten. Das aus Benzol umgelöste Produkt zeigt ein F. von 183 bis 184 .
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gegossen, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht wird.
Durch Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man Nl, Nl- (3-0xa-l, 5-pentylen) -N2- (5-nitro-2-thiazolyl) -oxamid der Formel
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in gelblichen Kristallen vom F. 239 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete N1,N1-(3-Oxa-1,5-pentylen)-N2-92-thiazolyl)-1-thio-oxamid wird durch Kondensation vom 2-Dichloracetylaminothiazol mit Morpholin und Schwefel erhalten. Nach Umlösen aus Benzol zeigt das Produkt einen F. von 260 bis 2610.
Beispiel 3 : In 24 ml Nitriersäure, hergestellt durch Versetzung von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 9 ml rauchender Salpetersäure, werden unter Kühlung auf 0 bis 1003 g Nl, Nl- (3-Methyl-3-aza- 1, 5-pentylen)-N2- (2-thiazolyl)-l-thio-oxamid eingetragen. Nach 15 min entfernt man das Kühlbad und rührt 4 h bei Zimmertemperatur, die Innentemperatur darf jedoch nicht über 20 C steigen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 100 ml Eiswasser gegossen und die saure Lösung unter Kühlung durch eine EisKochsalz-Mischung unter Rühren mit 10-n Natronlauge auf pH = 6 gestellt. Die erhaltene Lösung wird mit zweimal 300 ml Chloroform ausgezogen. Man trocknet die Chloroformlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat, dampft ein und löst aus viel Äthanol um.
N1,N1-(2-Methyl-3-aza-1,5-pentylen)-N2- (5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid der Formel
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In ähnlicher Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) N1-(n-Butyl)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 250-251 (Zers. ) (aus Äthanol) ; b) N1-Methyl-N1-benzyl-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 168-170 (aus Äthanol) ; c) N1,N1-(3-Thia-2,4-dimethyl-1,5-pentylen)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 190-192 ; d) N1,N1-(3-Phenyl3-aza-1,5-pentylen)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 250-251 (Zers.) ; e) N1-(ss-Chloräthyl)-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 257-258 (Zers.) ; f) N- (5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 270 (Zers. ).