DE1545667A1

DE1545667A1 - Neue Diazacyclkanverbindungen

Info

Publication number: DE1545667A1
Application number: DE19651545667
Authority: DE
Inventors: Sury Dr Ernst; Eichenberger Dr Kurt; Wilhelm Dr Max; Schmidt Dr Paul
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1964-04-24
Filing date: 1965-04-21
Publication date: 1969-08-07
Also published as: FR4758M; ES312117A1; GB1096984A; FR4539M; NL6505226A; BR6569163D0; BE662935A; BE662936A; GB1096983A; US3297699A; FR4538M

Description

Neue ,vollständige ; für den Druck der Offenlegungsscnrift bestimmte Unterlagen zur Patentanmeldung P 15 45 667 ·4

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5455/1-3
Deutschland

Neue Diazacycloalkanverbindungen

Gegenstand der Erfindung sind 2.,4-Dioxo-l, 3-diazacycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel

0 Z

T-N N-R

0 Il 0

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Neue UnLSt laaen (Art. 7 % I Abc. 2 Nr. l Satz 3 de· Änderung«ee*· v. 4.9,196.

worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest, der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4, insbesondere durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere^ gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, vor allem einen unsubstituierten oder einen durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen araliphatischen Rest, bedeutet .

Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste, zu nennen. Als Substituenten dieser Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluoramethylgruppen oder Nitrogruppen in. Betracht.

Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethy1-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor

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^BAD

allem Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl-, 1-Phenyl-äthylqder 2-Phenyl-äthylreste, "erwähnt.

-■Substituierte Aminogruppen sind monosubstitiuierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa- oder Azraälkylenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z.B. Di-niederalky!aminogruppen, wie Dim ethylamino-,, Diäthylamino- oder Dipropylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morphoiino-, Hexa- oder Heptamethylenamino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino- oder N-Hydroxyäthyl-piperazinogruppen.

Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Hydroxy- oder tert-Aminomethyl-,, -äthyl- oder -propylrest.

Die araliphatischen Reste können an den Kohlenstoffatomen substituiert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie- Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Aethyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy oder Methylendioxy, oder auch Nitrogruppen.

Die neuen -Verbindungen können noch weiter substituiert sein, insbesondere können sie in 4-Stellung des Thiazolringes z.B. niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder auch Arylreste aufweisen, wobei die Arylreste ihrerseits z.B. wie angegeben substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen

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^{Λ 15}A⁵⁶⁶⁷

•Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. Die Arylreste sind vor allem Phenylreste. "

• Der Rest Z ist insbesondere ei*i Methylen-, Aethylen-(l,2)-, Propylen-(l,3)- oder Butylen-(l,4)-rest, der wie angegeben substituiert sein kann, vor allem duroh niedere

.Alkylreste. ■ ' * - '

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar-

•'makologische, insbesondere antiparasitäre und antibakteriel-

le Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen !Protozoen und Würmer und sind z.B. am infizierten Tier, .......

beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative Bakterien, ζ«Β.·Salmonella typhi oder'Coli-Bazillen, wie Esoh. coli, !Wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z*B. bei Versuchen an Hamstern .zeigt, gegen Trichomo-• naden und Amoeben sowie z.B. an Mäusen und Schafen gegen /Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Cocci-■'dien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als anfciparasitäre und antibakterielle Mittel|nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen '

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worin R, einen niederen AlkylFest oder insbesondere ein Was- \ serstoffatom, Rp einen niederen Hydroxyälkylrest, einen niederen tert. -Aminoalkylresff, wie einen Di-niederalkylamino-nie- ^: deralkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpho- ^:lino-niederalkylrest, einöii niederen Alkylrest, einen ge- -gebenenfälls, z.B. wie oben angegeben, substituierten Phe-•nyl-niedlralkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und Z einen duron""niedere Alkylreste substituier-■ ten oder insbesondere unsubstituierteh Methylen-, Aethylen-(1,2)-,-Propylen-(l,3)-oder■Butylen-'(li4)-rest darstellt.

... . Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen •Eigenschaften ist das ■l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxoimidazolidih, das l-[5-NitlOthiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-(hydroxymethyl)·-imidazolidine das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)J-3-•(ß-dläthylamino-äthyl)-2,4~-dioxo-imidazolidin, das l-[5- -Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-hexahydropyrimidin sowie das 1- [ 5-Nifröthiazolyl- (2) ] -3- (hydroxymethyl) -2,4-^dioxo-hexahydropyrimidin. ·

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■■ \. Die heuen Verbindungen werden nach an sich beikannten Methoden hergestellt.

; Beispielsweise kann man die neuen Verbindungen ^; erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel

■■ι—υ-, σ - ν - σ-.ζ-.σ ,-. .

■j .
worin T und R die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen

-niederen Alkjäenrest, der X von der Carbony!gruppe durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und,der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstofffeste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe'bedeutet, unter Abspaltung von ■Säure intramolekular kondensiert.

•Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vorzugsweise eine solche, die, mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, oder Arylsülfonsäuren, wie.Toluol-■ sulfonsäuren. ■ ..

' Die intramolekulare. Kondensation (Ringschluss) wird vorzugsweise durch Erhitzen, zweckmässig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, vor alleni|.Wasser, und/oder in Gegenwart: von Kondensationsmitteln, besonders basischen Konden-

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sationsmitteln, wie Alkalfacetaten oder Alkalicarbonaten, ' gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem

■ Säureamid, z.B.·Dimethylformamid,■vorgenommen.

*'■■

■ ' Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der =allgemeinen Formel

"'■■ ■ ■■· ' '". - (HMr-B. . , III

■ H ; . ■ _:

0 .

worin T und R die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen niederen Alkylenrest, der Ύ vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und;Y eine freie oder eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert. Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist vor allem eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine mit einem niederen Alkanol z.B". Methanol oder Äethanol veresterte Carboxylgruppe.

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt in üblicher Weise, zweckmässig durch Erhitzen in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, insbesondere eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure oder

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BAD ORIGINAL

. 'Schwefelsäure. . ;·· / ■"·". .

• Ein weiteres Verfahren^ .zur Herstellung der neuen •Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der · allgemeinen Formel . ^: ■; -.-".. ■·."■

Z-

T'—N JF-R .-, ■ -" ,■ ' . IV

!worin R und Z die angegebenen Bedeutungen haben und T¹ einen' in 5^-Stellung unsubstituierten Thiazplyl-2-rest bedeutet, • nitriert. Die Nitrierung wird in für.die Thiazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln

;■■■ ^: ■' - ■ ■ .:"=: . ■ j

- mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer .,Carbonsäure, wie Essigsäure. Dabei können gegebenenfalls . ^..vorhandene Phenylreete ebenfalls nitriert werden.

;:/^; . · Eine besonders vorteilhafte Nltrierungsinethode be steht''-'$ .B. darin, dass man das Sälpetersäureadditionssalz einer Verbindung der Formel IV bildet und dieses mit einem sauren-Mittel behandelt. ':-

Die.Bildung des Salpetersaureadditionsalzes erfolgt z.B. durch Umsetzen der freien Verbindung der Formel IV mit einem kleinen Ueberschusfi an Salpetersäure, vorzugsweise in ■konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Lösungs-. mittels, wie Essigsäure.

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. In der Reaktion verwendete saure Mittel sind in •erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche ■ vorzugsweise in konzentrierter*Form verwendet wird.

•Die Umsetzung des Salpetersäureadditionssalzes "wird vorzugsweise bei erhöKter Temperatur, zweckmässig zwischen 40 - 100°, z.B. bei'60 - 80° vorgenommen. Das gewünschte Produkt wird nach an sich bekannten Methoden isoliert, z.B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder ■Eiswasser, und in sehr reiner Form erhalten. . Eine andere vorteilhafte Nitrierungsmethoc|e zur ■Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel IV, .worin R Wasserstoff bedeutet, mit rauchender Salpetersäure, z,B. 96 #iger Salpetersäure, umsetzt, vorzugsweise lnGegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und bei Zimmertemperatür, und die erhaltene l-T-3-Nitroverbindung mit einem.·.·sauren Hydrolysemittel behandelt. ,

Diese Hydrolyse"der Nitrogruppe in der 3-Stellung wird vorzugsweise durch Behandeln cäer ;-a+T>3-Nifedv^rbi^;n<iung mit einer verdünnten Säure, besonders einer Mineralsäure, wie verdünnter Schwefelsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vor allem bei Temperaturen zwischen 50 und I50 , .z.B. bei Rückflusstemperatur des Hydrolysemittels durchgeführt. - . ' Das erwünschte Produkt wird nach an sich bekannten

Methoden isoliert, z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemi-SGhee mit Wasser, oder Ausgiessen auf Eis oder Eiswasser·.

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BAD CR'

-.10 -

-In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe weitere. Substituenten einführen oder vorhandene

. Substituenten abspalten oder umwandeln. So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein Wasser-

• stoffatom bedeutet, einen der eingangs angegebenen Substituenten R einführen. Dies geschieht in an sich bekannter Wei-

: se, z.B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R keine Heteroatome aufweist oder in denen gegebenenfalls in R vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen äer Formel R-OH. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem, mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B.'Chlor-, -B.rom- oder Jodwasserst off säure, oder Schwefelsäure, ©der Aryl- oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren.. Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz der in 3-Stellung unsubstituierten 2,4-Dioxo-l,3-dia2;acycloalkanverbindung, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen. Die Einführung des Restes R der genannten Art kann aber auch gegebenenfalls durch Behandlung -mit einer Diazoverbindung der Formel R'=N*N erfolgen, worin R¹ bis auf die Doppel-

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•-.11·-

bindung zum Stickstoff hin~dem Alkoholrest R entspricht*

Verbindungen, in"denen der Rest R ein eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxymethyl- oder sek. oder tert.-Aminomethylrest ist, werden durch Reaktion mit Formaldehyd gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder :"Aminen erhalten.

Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen 'Kondensationsmittels, wie eines· Alkalihydroxyds oder -carbonats, oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin"oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd. _ > . ■ ,

. ·"■ ν Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig gemäss der. Mannich-Reaktion,. z.B. mit Formaldehyd, unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins« Der ■Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden..

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder

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erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durch-. geführt. *~■ " .

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die End'stoffe gegebenenfalls in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Aminö lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit Organischen oder anorganischen Säiiren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Ander-.seits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit'basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen. Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt; Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, alicyelische, 'aromatische oder heterocyclische Carbon- oder SuIfonsäuren,. wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-,. Wein-?, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Amino-salicyl- oder Embonsäure>Methansulfon-, Aethahsulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethyiensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. ' .

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_{Δ n}

\ Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den*Salzen die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. ~ - ..·

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer als .Zwischenprodukt auf irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrens-•schritte vornimmt, oder bei denen die.^Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form ihrer·Salze verwendet werden, sowie die neuen Ausgangsstoffe.

.' * So kann man auch von entsprechenden N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N^r-U) -hydrdx'y-niederalkanoyl-harnstoffen ausgehen und diese in saurenT'Milieu, z.B. in konzentrierter·· Schwefelsäure, zu den gewünschten 2,-4-Dioxo-l,3-diazacycloalkanverbindungen ringschliessen. Dabei entstehen intermediär durch Säureanlagerung bzw. Veresterung die Ester, die verfahrensgemäss den gewünschten Ring bilden.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel

T-NH-G-NH-R

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worin T und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit-einer Verbindung der Formel . . . ·

worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere ein Halogenatom, bedeutet, Z einen, niederen Alkylenrest, der der Y von-X' durch höchstens 4 kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, • und Y die oben angegebene "Bedeutung hat, umsetzen, wobei intermediär die Verbindung der Formel III gebildet wird, die.dann erfindungsgemäss intramolekular kondensiert wird. Zweckmässig verwendet man., solche Ausgangsstoffe,, die zu den eingangs als besonders ,wertvoll.geschilderten Endstoffen führen. ... ■ '. ."..; .. Λ. ■--. - ' ■

.; Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu,, in an sich bekannter Weise hergestellt. ■ ·. ._: ·■: . Die. neuejri Verbindungen..können als Heilmittel> z.B. in Form pharmazeutischer Präparate,,Verwendung finden, welche sie oder,,ihre .Salze in Mischung mit- einem für die enterale, pareiiterale oder topic ale Applikation geeigneten pharmazeutischen'organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Tr.ägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche. Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser,

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Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, ■pflanzliche OeIe, BenzylaiKohole, Gummi, Polyalkylenglyko-Ie, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierüngs-, Stabilisierungs-, Net^- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

. '■ ■ "Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit g-ebräueh'Tiehen Futter- ,bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als-Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden. ■ . ··■ .-..._

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren N-(u) -rHalögenalkanoyl)-N' -[5-nl1>ro-thia;zoly 1~{2) ]-harnstoffe sind neu.-Sie stellen ebenfalls einen Gegenstand

der Erfindung dar. Sie besitzen antiparasitiäre Eigenschaften, z.B. gegen die 'oben genannten Parasiten, und können entsprechende Verwendung'finden. . .

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher besehrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. · .-■■■'; ··

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Beispiel 1 -;

10,0 g N-[5-Nitrothiazolyl-(2)3-N¹-(chloracetyl) .harnstoff gibt man in eine Lösung von 5,»0 g Natriumacetat in 200 ml Wasser. Man erwärmt während 3 Stunden unter Rühren auf 80°. Hierauf wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure neutral gestellt. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert¹ Man erhält so das- l-[5-Nitrothiazolyl-(2)3-2,4-dioxo-imida zolidin der Formel

in Kristallen vom P. 240-242°. .

Den als Ausgangsmaterial verwendeten N-[5- ■ Nitrothiazolyl- (2) 3 -N¹ -(^chl>©racetyi )-narnstdff-erhält man wie folgt :

Zu einer Lösung von 47 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 270 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man Gunter Rühren bei 50° 36 g Chloracetylisocyanat. Es wird eine Stunde bei 50° gerührt und anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Auf Zugabe von Wasser fällt ein gelber Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit warmem Alkohol nachwäscht. Der so erhaltene N-[5-*Nltr.ot^<hiazoly.l^(2[)3-N!,-(chloracetyl)-harnstoff schmilzt bei 218-220°.

909832/1543' .. .. ' Bad qriginal

Beispiel 2:

Zu einer Lösung von 5,0 g -l-[5-Nitrothiazolyl-(2}|- : 2,4-dioxo-imidazolidin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 'gibt man eine Lösung von 1 g Diazomethan in 20 ml.Aether -' und lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Hierauf ^rwird im Vakuum eingedampft"'. Den Rückstand kristallisiert , man aus Dimethylformamid-Wasser um. Man erhält so das
; l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-methyl-2,if-dioxo-imidazolidin •der Formel ' ·

in Kristallen vom P. 230 -' 232 .

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.- 18 -

Beispiel 3:

* Il I I H II. I

24 g N-[.5-Nitro-thiazolyl-(2)J-N-carbäthoxymethyl-N'-(η-butyl)-harnstoff werden in 120 ml alkoholischer Salzsäure während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird dann filtriert, eingeengt und das daraus erhaltene Kristalliäat isoliert. Man erhält so das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-(n-butyl)-2,4-dioxo-imidazolidin der Formel ' ' ·

vom P. 128 - 130°.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N-carbäthoxymethyl-NJ-(n-butyl)-harnstoff kann durch Kondensation von 44 g N-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-N¹-(η-butyl)-harnstoff (hergestellt aus 2-Amino-5-nitrothiazol und n-Butyl-isocyanat in Aceton) mit 33 g Bromessigsäure-äthylester in absolutem Dioxan in Gegenwart von 8,8 g Natri'umhydrid. in OeI ^O i&g) erhalten werden. Er schmilzt bei

143 - 1*5°. · -

8AD OR/G/NAL

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Beispiel 4:

Zu einer Suspension von 6,4 g N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N^f-(ß-brompropionyl)-.fiarnstoff tropft man bei 60° C unter Rühren 20 ml 2-n. Natronlauge. Nach 30 Minuten wird

. suf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 2-n.

: 'Salzsäure auf pH =6 gestellt. Es fällt ein Niederschlag aus/ den man aus Dimethylformamid-Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2_i4-dioxo-hexahydropyrimidin der Formel

OJf

-in gelben Kristallen vom P. 278 - 279°.

. Den.als- Ausgangsmaterial verwendeten N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N^l-(ß-brompröpionyl)-harnstoff kann man wie ^: folgt erhalten (vgl-. H;W. Johnson et al, J.A.C.S., 80, 3150

Eine Suspension von l8 g N-Bromsuccinimid, 9 ml Allylchlorid und 100 mg. Benzoylperoxyd in I80 ml Chloroform wird unter Rühren 30 Minuten gekocht. Hierauf kühlt man auf Zimmertemperatur ab und lässt eine Lösung von I3 g 2-Amirio-5-nitrothi'azöl in 1Ö0 ml absolutem Tetrahydrofuran *

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zutropfen. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so den H-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N^!-(ß-brompropionyl)-harnstoff in Kristallen vom P. 168°.

Beispiel 5 :

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben kann man aus N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N-carbäthoxymethyl· N'-äthylharnstoff das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)3-3-äthyl-2,4-dioxo-imidazolidln der Formel

P. 204 - 206°, erhalten.

CH,

0 Il 0

-C

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Beispiel 6:

2,2 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2_J4-dioxorimidazolidin werden zusammen mit 0,3 S Paraformaldehyd und 0,8 g Dimethylaminhydrochlorid in 20 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 100 zur Reaktion gebracht. Nach Zusatz von Aether fällt nach dem Abkühlen das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-(dimethylaminomethyl) -imidazolldin-hydröGhlordd der Formel

. HCl

CH.

das nach Umkristallisieren aus verdünnter.Salzsäure als Hydrat vorliegt, F. 208 - 209° (Zers."), aus.

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Beispiel 7

7,0 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-hexahydropyrimidin werden in 27 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren gibt man bei Zimmertemperatur 1,45 g einer 50#igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl zu dieser Lösung. Anschliessend werden 4,7 g Methyljodid zugegeben und eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen getrocknet. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid liefert das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-methyl-hexahydropyrimidin der Formel

²
C=O

F. 194 - 196°.

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten:

a) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-allyl-hexahydropyrimidin, F. 150°;

b) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-äthyl-hexahydropyrimidin, F. 195°;

c) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-(n-propyl)-CD hexahydropyrimidin, F. 116°;

to d) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-(n-butyl)-hexahydropyrimidin, F. 97 - 99 ;

n> e) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-(n-octyl)- ^ hexahydropyrimidin, F. §2 - 94°;

cn f) i-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-benzyl- ^ hexahydropyrimidin, F. I89 und

g) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3-propargylhexahydropyrimidin, F. 200 - 203°.

Beispiel 8 :

Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, wobei die tägliche Dosts 0,1 - 10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Die Verabreichung kann z.B. in Form von Kapseln erfolgen, welche die gewünschte Menge der wirksamen Verbindungen, vor allem l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-imidazolidin enthalten.

Als Zusatz zu Tierfutter, z.B. Geflügelfutter, können die neuen Verbindungen, insbesondere das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-imidazolidin, z.B. mit Cerelose vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z.B. 0,1 1 %, vorzugsweise 0,5 %)· Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, das der Gehalt an Imidazolderivat ca. 0,01 % beträgt.

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Bel-spiel 9 :

Tabletten enthaltend 500 mg l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-imidazolidin können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

1-[5-Nitrothiazolyl-{2)]-2,4-dioxo-imidazolidin

Weizenstärke

Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke

Marantastärke

Magnesiumstearat Talk

pro Tablette	mg
500,0	mg
40,0	mg
30,0	mg
30,0	mg
6,0	mg
19,0	mg
625,0

Herstellung . . ' ■ ■

Die Hälfte der Weizenstärke" wird auf dem Wasserbad mit der 4-fachen Menge Wasser verkleistert. Das l-[5-Nitrqtbiazolyl-(2)3-2,4-dioxo-imidazolidirr wird mit der restlichen Stärke homogen vermischt, anschliessend wird der Kleister und soviel Wasser eingeknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionsweise eingearbeitet.

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Die plastische Masse wird durch ein Sieb von
4 - 5 mm Maschenweite getrieben und bei 45 G getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8 - 1,4 mm Maschenweite gesehlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und .Schmiermittel zugesetzt." Nach erneuter Homogeni sation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.

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Claims

- 26 - Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-l,3-diazacycloälkanverbindur.gen der allgemeinen Formel

ο-

worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest, der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For-

. mel R

H I

T -'N - 0 - N - C - Z -X (II) , • Il I!
0 0
co
<=> worin T und R die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen

CO- *

^ . niederen Alkylenrest, der X von der Carbonylgruppe durch

N> ·

*-"- höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen —* · - ·

^ oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffen

reste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig ver-

BAD ORIGINAL

esterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert, oder eine Verbindung der ä meinen Formel

III

0
worin T und R die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen niederen Alkylenrest, der der Y vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls"substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und.Y eine freie oder eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel ο

ζ /

T'-N If-R _τν

V '

Il 0

worin R und Z die angegebenen Bedeutungen haben und T¹ einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest bedeutet, nitriert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten einführt oder vorhandene Substituenten abspaltet oder umwandelt und/oder gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen oder

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BAD ORfGINAL

erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

2. 2,4-Dioxo-l,3-diazacycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel

o"
ζ σ

T-N N-R

Il . -

worin T einen 5-Nitro-thiazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest, der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls subötituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters bedeutet,, und ihre Salze.

3. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-imidazolidin.

4. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-methyl-2,4-dioxoimidazolidin.

5· l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-(n-butyl)-2,4-dioxoimidazolidin.

6. l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-hexahydro-

pyrimidin. 9098 32/ 15 A3

.7· l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-äthyl-2,4-dioxoimidazolidin.

8. 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4^10X0-3-(dimethylaminomethyl)-imidazolin und seine Salze.

9· Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis 8 genannten Verbindungen.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel

-N

H H

y—έ—σ—ν— ο—ζ—χ ,

OO

worin R, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, einen Arylrest oder insbesondere ein Wasserstoff atom und Z einen niederen Alkylenrest, der die Carbo-. nylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoff atome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, bedeutet und X für ein Halogenatom steht.

11. N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N'-(ß-brompropionyl)-harnstoff.

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12.
harnstoff.

N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-N'-(chloracetyl)-

13· Pharmazeutisches Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 10 bis 12 genannten Verbindungen.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OJh-*

-N

H H

-N-C—BF-C—Z-X Il Il 0 0

worin R, einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, einen Arylrest oder insbesondere ein Wasserstoff atom und Z einen niederen Alkylenrest* der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, bedeutet und X für ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Nitro-2-amino-thiazol der allgemeinen Formel

¹V

-NH,

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worin R₁ die angegebene Bedeutung hat mit einem Halogenalkanoylisocyanat der allgemeinen Formel

O=C=N-C-Z-X 0 .

worin X und Z die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

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