Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-1, 3-diazacycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4, insbesondere durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
vor allem einen unsubstituierten oder einen durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen araliphatischen Rest, bedeutet, und ihrer Salze.
Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl-oder Phenyläthylreste, zu nennen. Als Substituenten dieser Phenyl-oder Phenyl-niederalkyl- reste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, propoxy-oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht.
Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl-oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor allem Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl-, 1-Phenyl-äthyl-oder 2-Phenyl-äthylreste, er wähnt.
Substituierte Aminogruppen sind monosubstituierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa-oder Azaalkylenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z. B. Di-niederalkylaminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthylamino-oder Dipropylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexa-oder Heptamethylenamino-, Piperazino-, N'-Methyl-piperazino-oder N'-Hydroxyäthyl- piperazinogruppen.
Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Hydroxymethylrest oder ein Hydroxy-oder tert.-Aminoäthyl- oder-propylrest.
Die araliphatischen Reste können an den Koh lenstoffatomen substituiert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Atiloxy oder Methvlendioxy, oder auch Nitrogruppen.
Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyloder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie Allyl-oder Methallylreste. Als Substituenten von Phenylresten Rt kommen z. B. die oben angegebenen in Betracht.
Der Rest Z ist insbesondere ein Methylen-, Äthy- len- (1, 2)-, Propylen- (1, 3)- oder Butylen- (1, 4)-rest, der wie angegeben substituiert sein kann, vor allem durch niedere Alkylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wir kung gegen Protozoen und Würmer und sind z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie z. B. an Mäusen und Schafen gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich.
Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert.-Aminoalkylrest, wie einen Diniederalkylamino-niederalkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino-oder Morpholino-niederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Phenyl-niederalkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und Z einen durch niedere Alkylreste substituierten oder ins- besondere unsubstituierten Methylen-, Äthylen- (1, 2)-, Propylen- (1, 3)- oder Butylen- (1, 4)-rest darstellt.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxoimidazolidin, das 1- [5-Nitrothiazolyl-(2)] 2, 4-diaxa-3- (hydroxy- methyl-imidazolidin, das l- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3- (/ ?-diäthylamino- äthyl)-2, 4-dioxo-imidazolidin, das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxohexahydro- pyrimidin sowie das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2) l-3- (hydroxymethyl)- 2, 4-dioxo-hexahydropyrimidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemei- nen Formel
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worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vorzugsweise eine solche, die mit starken anorga- nischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure, oder Arylsul fonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) kann vorzugsweise durch Erhitzen, zweckmässig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, vor allem Wasser, und/ oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln, wie Alkaliacetaten oder Alkalicarbonaten, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Säureamid, z. B.
Dimethylformamid, vorgenommen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten einführen oder vorhandene Substituenten abspalten oder umwandeln.
So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindun- gen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen der eingangs angegebenen Substituenten R einführen.
Dies kann in an sich bekannter Weise geschehen, z. B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R keine Heteroatome aufweist oder in denen gegebenenfalls in R vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoff- atom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähi- gen Estern von Alkoholen der Formel R-OH. Reak tionsfähige Ester sind dabei z. B. solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom-oder Jodwassersoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl-oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren.
Dabei kann man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz der in 3-Stellung unsubstituierten 2, 4-Dioxo-1, 3-diazacycloal kanverbindung, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoifverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen arbeiten.
Die Einführung des Restes R der genannten Art kann aber auch gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Diazoverbindung der Formel R'= NN erfolgen, worin R'bis auf die Doppelbindung zum Stickstoff hin dem Alkoholrest R entspricht.
Verbindungen, in denen der Rest R ein eine Hydroxylgruppe tragender Methylrest ist, können durch Reaktion mit Formaldehyd erhalten werden.
Die Einführung der Hydroxymethylgruppe kann durch einfache Real. tion mit Formaldehyd erfolgen, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalihydroxyds oder-carbonats, oder tertiä- rer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder 3enzyltrimethylammoniumhydroxyd.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmit- teln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere sol chen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen.
Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, alicyclische, aro matische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäu- ren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Amino-salicyl-oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Athylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reak tionsbedingungen gebildet werden.
So kann man auch von entsprechenden N- [5-Nitro- thiazolyl- (2)]-N'-co-hydroxy-niederalkanoyl-harnstoffen ausgehen und diese in saurem Milieu, z. B. in konzen trierter Schwefelsäure, zu den gewünschten 2, 4-Dioxo 1, 3-diazacycloalkanverbindungen ringschliessen. Dabei entstehen intermediär durch Säureanlagerung bzw.
Veresterung die Ester, die verfahrensgemäss den ge wünschten Ring bilden.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.
Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trä gerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als
Futter-bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 10, 0 g N- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-N'- (chloracetyl)-harn- soff gibt man in eine Lösung von 5, 0 g Natriumacetat in 200 ml Wasser. Man erwärmt während 3 Stunden unter Rühren auf 80 . Hierauf wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure neutral gestellt. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 1- [5 Nitrothiazolyl-(2)]-2, 4-dioxo-imizolidin der Formel
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in Kristallen vom F. 240-242 .
Den als Ausgangsmaterial verwendeten N- [5-Nitro- thiazolyl- (2)]-N'- (chloracetyl)-harnstoff erhält man z. B. wie folgt :
Zu einer Lösung von 47 g 2-Amino-5-nitro-thiazol in 270 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei 50 36 g Chloracetylisocyanat. Es wird eine Stunde bei 50 gerührt und anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Auf Zugabe von Wasser fällt ein gelber Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit warmem Alkohol nachwäscht. Der so erhaltene N- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-N'- (chloracetyl)-harnstoff schmilzt bei 218-220 .
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5, 0 g 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]- 2, 4-dioxo-imidazolidin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1 g Diazomethan in 20 ml Äther und lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Hierauf wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Dimethylformamid Wasser um. Man erhält so das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]- 3-methyl-2, 4-dioxo-imidazolidin der Formel
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in Kristallen vom F. 230-232 .
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten, a) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3- (n-butyl)-2, 4 dioxo-imidazolidin, F. 128-130 ; b) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3-äthyl-2, 4 dioxo-imidazolidin.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 6,4 g N-[5-Nitrothiazolyl (2)]-N'-(ss-brompropionyl)-harnstoff tropft man bei 60 C unter Rühren 20 ml 2-n. Natronlauge. Nach 20 Minuten wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf pH = 6 gestellt. Es fallt ein Niederschlag aus, den man aus Dimethylformamid Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1- [5-Nitro- thiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-hexahydropyrimidin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 278-279 .
Den als Ausgangsmaterial verwendeten (ss-brom- propionyl)-harnstoff kann man wie folgt erhalten (vgl.
W. W. Johnson et al, A. C. S., 80, 3150 (1958) :
Eine Suspension von 18 g N-Bromsuccinimid, 9 ml Allylchlorid und 100 mg Benzoylperoxyd in 180 ml Chloroform wird unter Rühren 30 Minuten gekocht.
Hierauf kühlt man auf Zimmertemperatur ab und lässt eine Lösung von 13 g 2-Amino-5-nitrothiazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so den N- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-N'- (ss-brompropionyl)-harnstoff in Kristallen vom F. 168 .
Beispiel 4
7, 0 g 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-12, 4-dioxo-hexahydro- pyrimidin werden in 27 ml Dimethylformamid gelöst.
Unter Rühren gibt man bei Zimmertemperatur 1, 45 g einer 5On/nigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl zu dieser Lösung. Anschliessend werden 4, 7 g Methyljodid zugegeben und eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen getrocknet. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid liefert das 1- [5-Nitrothia- zolyl-(2)]-2, 4-dioxo-3-methyl-hexahydropyrimidin der Formel
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F. 194-196 .
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- allyl-hexahydropyrimidin, F. 150 ; b) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- äthyl-hexahydropyrimidin, F. 195 ; c) l- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3 (n-propyl)-hexahydropyrimidin, F. 116 ; d) l- [5.-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- (n-butyl)-hexahydropyrimidin, F. 97-99 ; e) l- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- (n-octyl)-hexahydropyrimidin, F. 92-94 ;
f) 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2,4-dioxo-3 benzyl-hexahydropyrimidin, F. 189 und g) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo3- propargyl-hexahydropyrimidin, F. 200-203 .
Beispiel 5
Die neuen Verbindungen, insbesondere das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-imidazolidin, können als Zusatz zu Tierfutter, z. B. Geflügelfutter, verwendet werden. So kann z. B. das 1- [5-Nitrothiazolyl (2)]-2,4-dioxo-imidazolidin mit Cerelose vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z. B. 0,1-1 %, vorzugsweise 0, 5 /o). Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, dass der Gehalt an Imidazolderivat ca.
0, 01 /o beträgt.