CH477474A

CH477474A - Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen

Info

Publication number: CH477474A
Application number: CH524267A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Kurt Dr Eichenberger; Ernst Dr Sury
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-04-24
Filing date: 1964-04-24
Publication date: 1969-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-1,3-diazacycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4, insbesondere durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Koh lenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R e.

in Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vor allem einen unsubstituierten oder einen durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alke nylrest oder einen araliphatischen Rest, bedeutet, und ihrer Salze.

Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenyl-niederalkylre- ste, wie Benzyl-oder Phenyläthylreste, zu nennen. Als Substituenten dieser Phenyl-oder Phenyl-niederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht.

Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl-oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor allem Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl-, 1-Phenyl-äthyl-oder 2-Phenyl-äthylreste, er wähnt.

Substituierte Aminogruppen sind monosubstitu- ierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa-oder Azaalkylrenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z. B. Di-niederal kylaminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthylamino-oder Dipropylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexa-oder Heptamethylenamino-, Pipera zino-, N-Methyl-piperazino-oder N-Hydroxyäthyl- piperazinogruppen.

Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Hydro xymethylrest oder ein Hydroxy-oder tert.-Amino- äthyl-oder-propylrest.

Die araliphatischen Reste können an den Kohlenstoffatomen substituiert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, ithoxy oder Methylendioxy, oder auch Nitrogruppen.

Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste Ri kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyloder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie Allyl-oder Methallylreste. Als Substituenten von Phe nylresten Rt kommen z. B. die oben angegebenen in Betracht.

Der Rest Z ist insbesondere ein Methylen-, Äthy- len- (1, 2)-, Propylen- (1, 3)- oder Butylen- (1, 4)-rest, der wie angegeben substituiert sein kann, vor allem durch niedere Alkylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie z. B. an Mäusen und Schafen gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich.

Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwi schenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Ra einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert.-Aminoalkylrest, wie einen Diniederalkylamino-niederalkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino-oder Morpholino-niederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Phenyl-niederalkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und Z einen durch niedere Alkylreste substituierten oder insbesondere unsubstituierten Methylen-, Äthylen- (1, 2)-, Propylen- (1, 3)- oder Butylen- (1, 4)-rest darstellt.

Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxoimidazolidin, dasl- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- (hydroxymethyl)-imidazolidin, dasl- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3- (-diäthylamino- äthyl)-2, 4-dioxo-imidazolidin, das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo- hexahydropyrimidin sowie dasl- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3- (hydroxymethyl)- 2,4-dioxo-hexahydropyrimidin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemei- nen Formel
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oder ein Salz davon nitriert.

Die Nitrierung kann in für die Thiazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.

Dabei können gegebenenfalls vorhandene Phenylreste ebenfalls nitriert werden.

Eine besonders vorteilhafte Nitrierungsmethode besteht z. B. darin, dass man das Salpetersäureadditions- salz einer Verbindung der Formel II bildet und dieses mit einem sauren Mittel behandelt.

Die Bildung des Salpetersäureadditionssalzes erfolgt z. B. durch Umsetzen der freien Verbindung der Formel II mit einem kleinen Überschuss an Salpetersäure, vorzugsweise in konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Essigsäure.

In der Reaktion verwendete saure Mittel sind in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche vorzugsweise in konzentrierter Form verwendet wird.

Die Umsetzung des Salpetersäureadditionssalzes wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweck mässig zwischen 40-100 , z. B. bei 60-80 vorgenom- men. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder Eiswasser, und wird in sehr reiner Form erhalten.

Eine andere vorteilhafte Nitrierungsmethode zur Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet, besteht z. B. darin, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff bedeutet, mit rauchender Salpetersäure, z. B. 96 /0iger Salpetersäure, umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und bei Zimmertemperatur, und die erhaltene Dinitroverbindung mit einem sauren Hydrolysemittel behandelt.

Diese Hydrolyse der Nitrogruppe in der 3-Stellung wird vorzugsweise durch Behandeln der Dinitroverbindung mit einer verdünnten Säure, besonders einer Mineralsäure, wie verdünnter Schwefelsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vor allem bei Temperaturen zwischen 50 und 150 , z. B. bei Rückflusstem- peratur des Hydrolysemittels durchgeführt.

Das erwünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, oder Ausgiessen auf Eis oder Eiswasser.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten einführen oder vorhandene Substituenten abspalten oder umwandeln.

So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen der eingangs angegebenen Substituenten R einführen.

Dies kann in an sich bekannter Weise geschehen, z. B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R keine Heteroatome aufweist oder in denen gegebenenfalls in R vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähi- gen Estern von Alkoholen der Formel R-OH. Reak tionsfähige Ester sind dabei z. B. solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryl-oder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren.

Dabei kann man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz der in 3-Stellung unsubstituierten 2,4-Dioxo-1,3-diazacycloal kanverbindung, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bilder. den Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen arbeiten.

Die Einführung des Restes R der genannten Art kann aber auch gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Diazoverbindung der Formel Rt=N=N erfolgen, worin R'bis auf die Doppelbindung zum Stickstoff hin dem Alkoholrest R entspricht.

Verbindungen, in denen der Rest R ein, eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxymethyl-oder sek.-oder tert.-Aminomethylrest ist, können durch Reaktion mit Formaldehyd gegebenen- falls in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen erhalten werden.

Die Einführung der Hydroxymethylgruppe kann durch einfache Reaktion mit Formaldehyd erfolgen, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkylihydroxyds oder-carbonats, oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.

Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig gemäss der Mannich-Reaktion, z. B. mit Formaldehyd, unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins. Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmit- teln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen.

Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäu- ren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Amino-salicyl-oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon-, Athylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form ihrer Salze verwendet werden.

Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter-bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 21 g 1- [Thiazolyl- (2)]-2,4-dioxo-imidazolidin in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Rühren bei 0 20 ml rauchende Salpetersäure. Man lässt auf ca. 20 erwär- men und rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschliessend giesst man auf Eis. Den ausgefallenen Niederschlag tropft man in 100 ml 50 /oige Schwe felsäure ein und erwärmt unter Rühren auf 80 . Nach 30 Minuten wird abgekühlt und mit 400 ml Wasser verdünnt. Das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-imidazolidin der Formel
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wird als gelbes Pulver vom F. 240-242 erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- [Thiazolyl- (2)]-2,4-dioxo-imidazolidin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Suspension von 10g 2-Amino-thiazol in 200 ml siedendem Äther tropft man unter Rühren 12 g Chloracetylisocyanat. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und in 50 ml 2-n. Natronlauge eingetragen. Man erwärmt 30 Minuten auf 50 , filtriert die ungelösten Anteile ab und versetzt das Filtrat mit Salzsäure bis zur Neutralreaktion. Es fällt das 1- [Thiazo- lyl- (2)]-2,4-dioxo-imidazolidin aus, das nach Sublima- tion bei 280-285 schmilzt.

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen durch Nitrieren der entsprechenden unnitrierten Verbindungen erhalten : a) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3-methyl-2, 4 dioxo-imidazolidin, F. 230-232 ; b) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2) 1-3- (n-butyl)-2, 4 dioxo-imidazolidin, F. 128-130 ; c) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-3-äthyl-2, 4 dioxo-imidazolidin ; d) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2) 1-2, 4-dioxo hexahydropyrimidin, F. 278-279 .

Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,0 g 1- [5-Nitrothiazolyl (2)]-2, 4-dioxo-imidazolidin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1 g Diazomethan in 20 ml Äther und lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Hierauf wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Dimethylformamid-Wasser um. Man erhält so das 1- [5- Nitrothiazolyl- (2)]-3-methyl-2, 4-dioxo-imidazolidin der Formel
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in Kristallen vom F. 230-232 .

Beispiel 3
7,0 g l- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxohexahy- dropyrimidin werden in 27 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren gibt man bei Zimmertemperatur 1,45 g einer 5Ooloigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl zu dieser Lösung. Anschliessend werden 4,7 g Methyljodid zugegeben und eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser ver dünnt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Die Umkristallisation aus Dimethylformamid liefert das 1- [5-Nitrothiazolyl-(2)]-2, 4-dioxo-3-methyl-hexahydropyrimidin der Formel
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F. 194-196 .

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxc-3- allyl-hexahydropyrimidin, F. 150 ; b) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- äthyl-hexahydropyrimidin, F. 195 ; c) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2) 1-2, 4-dioxo. 3- (n-propyl)-hexahydropyrimidin, F. 116 ; d) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- (n-butyl)-hexahydropyrimidin, F. 97-99 ; e) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- (n-octyl)-hexahydropyrimidin, F. 92-94 ;

f) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3-. benzyl-hexahydropyrimidin, F. 189 und g) 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-3- propargyl-hexahydropyrimidin, 200-203 .

Beispiel 4
Die neuen Verbindungen, insbesondere das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-imidazolidin, können als Zusatz zu Tierfutter, z. B. Geflügelfutter, verwendet werden. So kann z. B. das 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2,4-dioxo-imidazolidin mit Cerelose vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z. B. 0,1-1 /o, vorzugsweise 0,5 /o). Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweck mässig so, dass der Gehalt an Imidazolderivat ca 0,01 /o beträgt.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxo-1,3-diazacycloalkanverbindungen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin Rt einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die Carbonylgruppe vom Stickstoffatom durch höchstens 4 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest K, bedeutet, worin Ro für einen gegebenenfalls substi tuierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen araliphatischen Rest steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 oder ein Salz davon nitriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung durch Behandeln mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Rt ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Rt ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Rest Ro durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel RflOH eingeführt, wobei Ro die im Patentanspruch I angegebene Bedeutung hat und allenfalls in Ro vorhandene Heteroatome von der Hydroxylgruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt werden.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhal tene Verbindungen einen Rest R' durch Umsetzen mit einer Diazoverbindung der Formel Rest Ro durch Umsetzen mit wobei R'bis auf die Doppelbindung dem im Unteranspruch 5 definierten Rest Ro entspricht.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.2 worin Ri einen niederen Alkylrest oder ein Wasser- stoffatom, R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert.-Aminoalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-niederalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Z für einen durch niedere Alkylreste substituierten oder unsubstituierten Methylen-, Athylen- (1, 2)-, Propylen (1,3)- oder Butylen- (1,4)-rest steht, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.3 worin R, ein Wasserstoffatom, R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen Di-niederalkylamino-niederalkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino-oder Morpholino-niederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-niederalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Z für einen unsubstituierten Methylen-, Äthylen- (1, 2)-, Propylen- (1, 3)oder Butylen- (1, 4)-rest steht, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxo-imidazolidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 1- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 4-dioxohexahydropyrimidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel (I), in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Hydroxymethylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd abgebenden Verbindung umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man den Formaldehyd in freier Form verwendet.

12. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formaldehyd abgebende Verbindung Trioxymethylen oder Paraformaldehyd verwendet.

13. Verwendung nach Patentanspruch II oder einem der Untersnrpüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.