CH463514A - Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen

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CH463514A
CH463514A CH539564A CH539564A CH463514A CH 463514 A CH463514 A CH 463514A CH 539564 A CH539564 A CH 539564A CH 539564 A CH539564 A CH 539564A CH 463514 A CH463514 A CH 463514A
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Paul Dr Schmidt
Max Dr Wilhelm
Kurt Dr Eichenberger
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Ciba Geigy
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   2-Oxo-1, 3-diazacycloalkanverbindun-    gen der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 3 bis 5, insbesondere durch 3 oder 4, Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest   Ro    bedeutet, worin   Ro    für einen gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

   vor allem für einen unsubstituierten oder durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, für einen niederen Alkenylrest oder für einen araliphatischen Rest steht.



   Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste, zu nennen. Als Substituenten dieser Phenyl- oder Phenylniederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-,   Athoxy-,    Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluoromethylgruppen oder Nitrogruppen in Betracht.



   Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor allem Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-,   1 -Phenyläthyl- Oder    2-Phenyläthylreste, erwähnt.



   Substituierte Aminogruppen sind monosubstituierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa- oder Aza-alkylenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z. B. Diniederalkyl-aminogruppen, wie   Dimethyiamino-,    Diäthylamino- oder   Dipropylaminograppen,    Pyrrolidino-,   Piperidino-,      Morpholino-,    Hexa- oder Heptamethylenamino-, Piperazino-,   N-Methyl-piperazino-oder    N  Hydroxyäthyl-piperazino-Gruppen.   



   Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Hydroxy- oder   tert. -Amino-methyl-, -äthyl- oder -pro-    pylrest.



   Die araliphatischen Reste können an den Kohlenstoffatomen substituiert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy,   Äthoxy    oder Methylendioxy, oder auch Nitrogruppen.



   Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste R1 kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-,   2ithyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyloder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie   Allyl-oder    Methallylreste. Als Substituenten von Phenylresten R1 kommen z. B. die oben angegebenen in Betracht.



   Der Rest Z ist insbesondere ein   Propylen-(1, 3)-,      Butylen-(1,4)-    oder   Pentylen-(1,5)-Rest,    der wie angegeben substituiert sein kann, vor allem durch niedere Alkylreste.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram  negative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amöben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.



  Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin R1 einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert.   Aminoalkylrest,    wie einen   Di-niederaLkyl-aminoniederaIkylrest,    einen Piperidino-,   Pyrrolidine oder    Morpholinoniederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten   Phenylniederalkyfrest    oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und Z1 einen durch niedere Alkylreste substituierten oder insbesondere unsubstituierten Propylen-(1,3)-, Buty  len-(1,4)-    oder   Pentylen-(1,5)-Rest    darstellt.



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind das   l.-[5-Nitrothiazolyl-(2)1-2-oxo-    hexahydropyrimidin, das   l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-      3-(hydroxymethyl)-hexahydropyrimidin    sowie das 1-[5  Nitrothiazolyl-(2)1-2-oxoil 3-diazacycloheptan.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin R und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der X vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert.



   Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vorzugsweise eine solche, die mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-,   Brom-oder    Jodwasserstoffsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren.



   Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) kann vorzugsweise durch Erhitzen, zweckmässig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, vor allem Wasser, und/oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln, wie Alkaliacetaten oder   ALkalicarbonaten,    gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Säureamid, z. B.



  Dimethylformamid, vorgenommen werden.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten einführen oder vorhandene   Substituenten    abspalten oder umwandeln.



  So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen der eingangs angegebenen Substituenten R einführen.



  Dies geschieht in an sich bekannter Weise, z. B. zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent R keine Heteroatome aufweist oder in denen gegebenenfalls in R vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt sind, durch Reaktion mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-OH. Reaktionsfähige Ester sind dabei solche mit starken anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder Aryloder Alkansulfonsäuren, vor allem Phenyl-, wie Toluolsulfonsäuren.

   Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, mit einem Metall-, wie Alkalimetallsalz, der in 3-Stellung unsubstituierten   2-Oxo-1, 3-diazacycloaLkan-    verbindung, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, besonders eines Metallsalze bildenden Kondensationsmittels, wie Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyden, Alkoholaten oder Carbonaten von Alkalimetallen.



   Verbindungen, in denen der Rest R ein eine   Hydro    xylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe tragender Methylrest, besonders ein Hydroxy  methyl- oder      sek.- oder      tert.-Aminomethylrest    ist,   werden durch Reaktion mit t Formaldehyd gegebenen-    falls in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen erhalten.



   Die Einführung der Hydroxymethylgruppe geschieht durch einfache Reaktion mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Form eines Formaldehyd-Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines   Alkalihydroxyds      oder -carbonats    oder tertiärer Amine oder quaternärer Ammoniumhydroxyde, wie Triäthylamin oder   B enzyltrimethylammoniumhydroxyd.   



   Die Einführung der Aminomethylgruppe erfolgt zweckmässig gemäss der Mannich-Reaktion, z. B. mit Formaldehyd unter Verwendung eines Salzes des Ammoniaks oder Amins. Der Formaldehyd kann auch hier in Form eines Donators, wie Trioxymethylen oder Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, verwendet werden.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man Aminogruppen enthaltende Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit  organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionen austauschern, in   die    freien Verbindungen überführen.



  Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure; Perchlorsäure, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,   Sipfel-,    Wein-,   Zitronen-,    Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon¯,   Sithansulfon-,    Hydroxy äthansulfon-,   Äthylensulfonsäure;      Halogenbenzolsulfon-,    Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Ausgangsstoffe können auch in situ hergestellt werden. So kann man auch von entsprechenden   N-f [5-Nitrothiazolyl-(2)]-N'-co-hydroxy-propyl-,    butyl  oder-pentyl-Harnstoffen    ausgehen und diese in saurem Milieu, z. B. in konzentrierter Schwefelsäure, zu den gewünschten   2-Oxo-1,      ,3-diazacycloalkanverbindungen    ringschliessen. Dabei entstehen intermediär durch Säureanlagerung bzw. Veresterung die Ester, die verfahrensgemäss den gewünschten Ring bilden.



   Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.



   Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch in Form von   Futter- bzw.    Futterzusatzmitteln bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
13,0 g   N-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-N'-(3-chlorpro-    pyl)-Harnstoff werden in einer Lösung von 7,0 g Natriumacetat in 150   cm3    Wasser eingetragen und während 3 Stunden bei   90"    gerührt. Den unlöslichen Anteil filtriert man ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Man erhält so das   1-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-    hexahydro-pyrimidin der Formel
EMI3.1     
 in Kristallen von F.   289".   



   Den als Ausgangsmaterial verwendeten Harnstoff kann man wie folgt erhalten:
14,4 g   2-Amino-5-nitrbthiazol    und 13,0 g 3-Chlorpropylisocyanat werden in   100 mol    Dioxan während 5 Stunden auf 1000 erwärmt. Der unlösliche Anteil wird hierauf filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan-Wasser um. Der    N - [5 -Nitro - thiazolyl - (2)]-N'-(3-chlorpropyl)-Harnstoff    wird in Kristallen von F.   168-1700    erhalten.



   Beispiel 2
Zu einer warmen Lösung von 7,0 g 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexahydropyrimidin in 30 ml Dimethylformamid gibt man 2 Tropfen einer 500/oigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Äthanol und   50ml    Formalin (400/oig). Nach einer Stunde wird mit   200ml    Wasser versetzt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-hydroxymethyl-2-oxo-hexahydropyrimi din der Formel
EMI3.2     
 in Kristallen von F.   158-160 .   



   Beispiel 3
2,5 g 1 -[5-Nitro-thiazoyl-(2)]-2-oxo-hexahydropy- rimidin, 0,33 g Paraformaldehyd und 0,9 g Dimethylaminhydrochlorid werden in   25 cmS    Dimethylformamid 2 Stunden bei   100"    erwärmt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus 2-n-Salzsäure umkristallisiert. Das   1 - [5-Nitro-thiazolyl-(2)] -2-oxo-3-(dimethyl-    aminomethyl)-hexahydro-pyrimidin-hydrochlorid der Formel
EMI3.3     
 schmilzt unter Zusetzung bei 2580.



   Beispiel 4
Die neuen Verbindungen, insbesondere das 1-[5  Nitrothiazolyl-(2)]-oxosshexahydropyrimidin,    können als Zusatz zu Tierfutter, z. B. Geflügelfutter, verwendet  werden. So kann z. B. das 1-[5-Nitrothiazolyl  (2)]-2 < xo-hexahydropyrimidin    mit Cerelose vermischt werden (Gehalt an aktiver Verbindung z. B. 0,1-1   Ois    vorzugsweise 0,5    /o).    Diese Vormischung kann dann dem Futter in üblicher Weise zugesetzt werden, zweckmässig so, dass der Gehalt an Pyrimidinderivat ca.



  0,01   O/o    beträgt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1,3-diazacycloalkanverbindungen der Formel EMI4.1 worin R, einen niederen aliphatischen Kohlenwasser stoftrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder ein Wasserstoffatom, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Ro bedeutet, worin Ro für einen gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen araliphatischen Rest steht, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin R und Rt die angegebenen Bedeutungen haben, Z einen niederen unverzweigten Alkylenrest, der X vom Stickstoffatom durch 3 bis 5 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Abspaltung von Säure intramolekular kondensiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X ein Halogenatom bedeutet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die intramolekulare Kondensation durch Erhitzen vornimmt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die intramolekulare Kondensation in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Rt ein Wasserstoffatom bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R, ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe substituierten niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest bedeutet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Rj ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Hydroxymethylrest durch Umsetzen mit Formaldehyd einführt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Aminomethyfrest durch Umsetzen mit Formaldehyd und Ammoniak oder einem Amin einführt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und in erhaltene Verbindungen einen Rest Ro durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Ro-OH einführt, worin Ro die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat und allenfalls in Ro vorhandene Heteroatome von der OH-Gruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt werden.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe so auswählt, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin Rt einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, R3 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen niederen tert. Aminoalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Zl einen durch niedere Alkylreste substituierten oder unsubstituierten Propylen- (1,3)-, Butylen-( 1,4)- oder Pen tylen-(1,5)-Rest darstellt, erhält.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe so auswählt, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 worin R2 einen niederen Hydroxyalkylrest, einen Dinieder-alkylaminoniederalkylrest, einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoniederalkylrest, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkylrest oder ein Waserstoffatom bedeutet und Zl einen unsubstituierten Propylen-(1,3)-, Buty len-(1,4)- oder Pentylen-(1, 5)-Rest darstellt, erhält.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-hexa- hydropyrimidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2oxo-3-(hydroxymethyl)-hexahydropyrimidins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.
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