DE1245971B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-imidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-imidazolenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
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Int. Cl.:
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Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-9
1 245 971
C30033IVd/12p
25. Mai 1963
3. August 1967
C30033IVd/12p
25. Mai 1963
3. August 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-imidazolen der
allgemeinen Formel
Ri
R.2 R3
R-ττ—N
O2N-O-
O2N-O-
R4
-N
NH
in der R, Ri, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder
niedere Alkylreste bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-harnstoffe der allgemeinen Formel
NH-C—i
NH — C ■
-C-X
R/ XR2 R3 7 xRi
in der X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, erhitzt.
Als niedere Alkylreste kommen vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder
Pentylreste in Frage.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei vorzugsweise eine solche, die mit starken
anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren verestert ist, vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren.
Der Ringschluß zum Imidazolidinon wird zweckmäßig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, vor allem aber Wasser, und/oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, besonders
eines basischen Kondensationsmittels, wie eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkaliacetats
oder Alkalicarbonate, vorgenommen.
Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise
hergestellt. Sie können auch in situ gebildet werden. _ So läßt sich das Verfahren auch so durchführen,
daß man die Umsetzung mit N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-harnstoffen vornimmt, die unmittelbar im UmsetVerfahren
zur Herstellung von neuen
Tetrahydro-imidazolen
Tetrahydro-imidazolen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies,
Dr. rer. nat. D. Türk und Dipl.-Ing. Ch. Gille,
Patentanwälte,
Düsseldorf-Benrath 3, Erich-Ollenhauer-Str. 7
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Schmidt, Therwil;
Dr. Max Wilhelm,
Dr. Kurt Eichenberger, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 30. Mai 1962 (6604),
vom 23. April 1963 (5056)
Schweiz vom 30. Mai 1962 (6604),
vom 23. April 1963 (5056)
zungsgemisch durch die Behandlung von Isocyanaten mit 5-Nitro-2-aminothiazolen erhalten worden sind.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle antiparasitäre Eigenschaften, insbesondere gegenüber
Bakterien, speziell gramnegativen Keimen, sowie gegenüber Protozoen und Würmern, wie Trichomonaden,
Amoeben, Schistosomen und Coccidien. Sie können Anwendung als Medikamente in der Humanoder
Veterinärmedizin finden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten
Erreger verursachten Erkrankungen.
Besonders wertvoll bezüglich seiner biologischen Eigenschaften ist das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol
der Formel
H2C CH2
O2N
Die Verfahrensprodukte besitzen insbesondere Bedeutung als Amöbizide bzw. Schistosomizide.
709 619/681
So ist ζ. B. das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol
(I) und das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-5-methyltetrahydromidazol
(II) beim Amoebenabszeß des Hamsters den Spitzenprodukten 7-Chlor-4-(4'-dimethylamino-r-methylbutylamino)-chinolinphosphat
(III) und Emetin (IV) [vgl. L. S. Goodman und A. G i 1 m a η , »The pharmacological
basis of Therapeutic«, New York, 1965, 3. Auflage, Verlag Macmillan, S. 1120] überlegen.
Dies geht aus folgendem Versuch hervor. Die Leber von gesunden Hamstern wurde künstlich mit E. histolytica
infiziert. Die zu prüfenden Verbindungen wurden während 7 Tagen, beginnend 3 Tage vor der
Infektion, oral bzw. Emetin subkutan, angewendet.
Die folgende Tabelle gibt die für Abszeßfreiheit aller behandelten Tiere nötigen Dosen (EDioo mg/kg
p. o.) für die einzelnen Verbindungen sowie die LD50 (mg/kg p. o.) und den therapeutischen Index an:
Präparat | Zahl der Tiere |
EDkk, | LD*, | Thera peutischer Index |
I | 12 8 |
60 150 |
1400 840 |
23 5,6 |
π | 8 | 200 | 400 | 2 |
Ill | ||||
Mit Emetin (IV) sind bei der höchstverträglichen Dosis (3 mg/kg s. c.) nur sieben von neun Tieren
abszeßfrei.
Ferner sind· die Verbindungen I und II einem in der Tropenmedizin gebräuchlichen Schistosomenmittel,
dem Antimonyl-(III)-kaliumtartrat (Tartar emeticum) (V) (vgl. M. T. K h a y y a 1, Bulletin
of the World Health Organisation, Genf, Bd. 33 [1965] S. 547) an der mit Schistosomen infizierten
Maus überlegen. Dies geht aus folgendem Versuch hervor: Mit S. mansoni infizierte Mäuse wurden mit
I, II und V an zehn aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Am Ende der Behandlungsperiode wurden
die Mäuse seziert. Geheilte Mäuse wiesen weder in den Mesenterialvenen noch in der Pfortader Schistosomenwürmer
auf. In der Tabelle sind die Dosen (EDioo mg/kg) angegeben, die 100% der Tiere heilen,
sowie die LD50 (mg/kg) und der therapeutische Index:
Präparat | Zahl der Tiere |
EDkk) | LD30 | Thera peutischer Index |
I ... II ... V ... |
Ul OO O | 100 p. o. 200 p. o. 20 i. p. |
1 400 p. o. 840 p. o. 70 i. p. |
14 4,2 3,5 |
Das ebenfalls als Schistosomizid verwendete l-(/>'-Diäthylamino-äthylamino)-4-methylthioxanthon
(W. K i k u t h und Mitarbeiter, Naturwissenschaften, Bd. 33 [1946] S. 253) besitzt im Mäuseversuch
(vgl. D. A. Berberian et al., The Journal of Parasitology, Bd. 50 [1964], S. 435) bei 5tägiger
Verabreichung eine EDioo von 200 mg/kg p. o., angesichts der sehr niederen LD50 = 500 mg/kg p. o.
beträgt der therapeutische Index jedoch nur 2,5. Wegen seiner relativ hohen Unverträglichkeit ist der
Gebrauch dieses Mittels auch beschränkt (vgl. L. S. Goodman und A. G i 1 m a η , »The Pharmacological
Basis of Therapeutics«, New York, 1965, Verlag Macmillan, S. 1083, sowie P. G. Janssens und Mitarbeiter, Tropical and Geographical
Medicine, Bd. 17 [1965], S. 112).
Die eingangs genannten Verbindungen können auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen
in der Veterinärmedizin in Form von Präparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei
der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
Die verfahrensgemäße Umsetzung wird in den
nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.
Für die im Anschluß an die folgenden Beispiele geschilderte Herstellung der Ausgangsmaterialien
wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht.
Bei spiel 1
25 g N - (2 - Chloräthyl) - N' - [5 - nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff
werden während 7 Stunden in 1000 ml Wasser unter Rühren gekocht. Den ausgefallenen
Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert diesen aus Dimethylformamid-Methanol um. Man erhält
23 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol der Formel
O2N
H2C CH2
NH
in gelben Kristallen vom F. 259 bis 260:.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Harnstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 25 g 2-Amino-5-nitrothiazol und 50 g 2-Chloräthylisocyanat in 250 ml Tetrahydrofuran
wird in einem verschlossenen Gefäß während 16 Stunden auf 80 bis 90° erhitzt. Nach
dem Erkalten dampft man 150 ml Tetrahydrofuran ab, saugt von dem ausgefallenen Produkt ab und
wäscht es mit warmem Isopropyläther gut aus. Man erhält so 28 g des N-(2-Chloräthyl)-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoffes
in Kristallen vom F. 140 (Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 2
25 g N-(2-Chlorpropyl)-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff werden während 4 Stunden in einer Lösung
von 14 g Natriumacetat in 200 ml Wasser gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und
aus Dimethylformamid—Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 27 g l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-5-methyltetrahydroimidazol der Formel
O2N
H3C
HC
HC
CHo
■N NH \c/
in gelben Kristallen vom F. 237 bis 238.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Harnstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 5 g Pottasche in 50 ml Aceton gibt man 14,5 g 2-Amino-5-nitrothiazol und
12 g 2-Chlorpropylisocyanat. Nach 3 Stunden Rühren
bei Siedetemperatur wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Den
Rückstand kristallisiert man aus Äthanol—Wasser
um. Man erhält 18,9 g N-(2-Chlorpropyl)-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff
in Kristallen vom F. 170 bis 172:'.
22 g N-[2-Chlorbutyl-(3)]-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff
werden mit 13 g Natriumacetat in 40 ml Dimethylformamid während 10 Minuten auf 100"
erhitzt. Anschließend gibt man 200 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag
ab. Dieser wird mit 1 η-Natronlauge ausgewaschen und zur weiteren Reinigung aus Dimethylformamid—Äthanol
umkristallisiert. Man erhält 18 g 1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxo - 4,5 - dimethyltetrahydroimidazol
der Formel
H3C CH3
Ein Niederschlag, den man durch Zutropfen von 7,8 g ß-Chlor-tert.-butylisocyanat in 15 ml Aceton
zu 9,0 g 2-Amino-5-nitrothiazol und 5,0 g wasserfreier Pottasche in 60 ml Aceton, anschließendem
Erwärmen während 90 Minuten auf 45° und Zugabe von 100 ml 2 η-Salzsäure erhalten hat, wird in 40 ml
Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von
ίο 12,0 g Natriumacetat während 30 Minuten auf 100°
erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 100 ml Wasser zu und kristallisiert den
ausgefallenen Niederschlag aus Alkohol um. Man erhält das 1 -[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-4,4-dimethyltetrahydroimidazol
der Formel
CH3
HC
CH
O2N
in gelben Kristallen vom F. 242 bis 243°.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Harnstoff wird wie folgt hergestellt:
14 g 2-Amino-5-nitrothiazol werden im Autoklav mit 12 g 2-Chlorbutyl-(3)-isocyanat in 100 ml absolutem
Tetrahydrofuran während 4 Stunden auf 100° erwärmt. Die Lösung wird hierauf im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält 19 gN-[2-Chlorbutyl
- (3)] - N' - [5 - nitrothiazolyl - (2)] - harnstoff in Kristallen vom F. 195°.
Ein Umsetzungsgemisch, das N-(2-Chloräthyl)-N'- [4-methyl-5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff enthält,
der durch Erwärmen von 16,0 g 2-Amino-4-methyl-5-nitrothiazol, 11,0g ^-Chloräthylisocyanat, 5,0 g
Pottasche und 150 ml Aceton unter Rühren während 17 Stunden zum Kochen erhalten worden ist, kühlt
man ab, versetzt mit 200 ml Wasser und filtriert den ausgefallenen Niederschlag, der ein Gemisch von
N-(2-Chloräthyl)-N'-[4-methyl-5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff und l-[4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol
darstellt, ab. Der Rückstand wird nun in 50 ml Dimethylformamid eingetragen und nach der Zugabe von 10,0 g Natriumacetat
30 Minuten auf 100° erhitzt. Hierauf gibt man Wasser zu und kristallisiert den ausgefallenen
Niederschlag aus Dimethylformamid—Äthanol um. Man erhält das l-[4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol
der Formel
H2C-
CH2
NH
H3C
O2N
O2N
in gelben Kristallen (14 g) vom F. 241 bis 243'
65
H2C — C — CH3
O2N
25
40 in gelben Kristallen vom F. 221 bis 224° (Ausbeute: 10 g).
Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Chlortert.-butylisocyanat
kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension von 140 g /j-Hydroxy-tert.-butylamin-hydrochlorid
in 400 ml Toluol tropft man unter Rühren 150 g Thionylchlorid. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird langsam auf
50° gesteigert. Nach 12 Stunden erhitzt man auf 110° und leitet während 8 Stunden einen kräftigen
Phosgenstrom ein. Anschließend destilliert man unter vermindertem Druck, wobei das ß-Chlor-tert.-butylisocyanat
bei 53 bis 56°/22mm übergeht; Ausbeute:
84 g.
10,0 g N-(2-Chloräthyl)-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff
und 5,0 g feingemahlene Pottasche werden unter Rühren in 100 ml m-Xylol während 14 Stunden
gekocht. Hierauf wird der ungelöste Anteil abfiltriert. Man gibt ihn in 50 ml Dimethylformamid
und filtriert von ungelöstem Kaliumcarbonat ab. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt. Es fällt das
1 - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - 2 - oxotetrahydroimidazol aus, das nach Umkristallisation aus Dimethylformamid—Methanol
bei 259 bis 260° schmilzt (Ausbeute: 1,1 g).
10,0 g N-(2-Chloräthyl)-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff
werden in 100 ml m-Xylol nach Zugabe von 3 ml Pyridin unter Rühren während 2 Stunden
auf 100' erwärmt. Nach dem Abkühlen wird filtriert. Den ungelösten Anteil kristallisiert man mehrmals
aus Dimethylformamid—Methanol um und erhält,
das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol in gelben Kristallen vom F. 258 bis 260' (Ausbeute:
1,4 g).
Eine Lösung von 8,5 g l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure
(96°/o) wird auf 80: erwärmt und innerhalb von
15 Minuten tropfenweise mit 3,8 ml konzentrierter Salpetersäure (65%) versetzt. Die Reaktion ist exotherm.
Es wird deshalb während der Salpetersäurezugabe leicht gekühlt, so daß die Temperatur zwischen
80 und 85° gehalten werden kann. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 10 Minuten bei dieser
Temperatur gehalten. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung auf 150 g Eis unter
Rühren ausgetragen. Nach Istündigem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert und mit heißem Wasser
gründlich gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt aus Dimethylformamid umgelöst. Man
erhält das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol in gelben Kristallen vom F. 260 bis 261°
(Ausbeute: 5,1 g).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 100 g 2-Aminothiazol in 600 ml Aceton wird auf 8 bis 10° gekühlt und unter Rühren
tropfenweise und über eine Zeitspanne von 4 Stunden mit 105 g jS-Chloräthylisocyanat versetzt. Während
der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird erwärmt, wobei
300 ml Aceton durch Destillation entfernt werden. Darauf werden 530 ml 2 η-Natronlauge zugegeben,
wobei das Produkt vorübergehend in Lösung geht; das Reaktionsgemisch wird erhitzt und so lange
Aceton abdestilliert, bis die Siedetemperatur 80° erreicht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur
wird über Nacht gerührt und hierauf der Niederschlag abfiltriert. Das erhaltene l-[Thiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol
wird mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 80° unter vermindertem Druck getrocknet; es schmilzt bei 212 bis 214° (Ausbeute:
g).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroimidazolen der allgemeinen Formel
ρ R2 R3 ρ
Ri\ VR4
in der R, Ri, R2, R3 und Ri Wasserstoffatome
oder niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise N-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-harnstoffe der allgemeinen Formel
NH — C — NH — C C-X
in der X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, erhitzt oder 2-Oxotetrahydroimidazole der allgemeinen
Formel
ρ R2 R3 ρ
Ri \ /R4
SR2
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit
N - [5 - Nitrothiazolyl - (2)] - harnstoffen vornimmt, die unmittelbar im Umsetzungsgemisch durch die
Behandlung von Isocyanaten mit 5-Nitro-2-aminothiazolen erhalten worden sind.
4c
-N
NH
nitriert.
Il
ο
In Betracht gezogene Druckschriften:
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Bd. 24 (1936), 4. Auflage, S. 3.
Applications Claiming Priority (11)
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---|---|---|---|
CH660462A CH400171A (de) | 1962-05-30 | 1962-05-30 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
CH505663 | 1963-04-23 | ||
CH1080063A CH459232A (de) | 1963-08-30 | 1963-08-30 | Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole |
CH539564A CH463514A (de) | 1964-04-24 | 1964-04-24 | Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen |
CH896164 | 1964-07-08 | ||
CH1153464A CH457454A (de) | 1964-09-03 | 1964-09-03 | Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen |
CH294965 | 1965-03-03 | ||
CH442365 | 1965-03-31 | ||
US28258965A | 1965-04-13 | 1965-04-13 | |
US44786865A | 1965-04-13 | 1965-04-13 | |
CH1019865 | 1965-07-20 |
Publications (1)
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DE1545693A Expired DE1545693C3 (de) | 1962-05-30 | 1965-08-20 | Neue Nltrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1445632A Expired DE1445632C3 (de) | 1962-05-30 | 1964-08-25 | 1-eckige Klammer auf 5-Nitrothiazolyl-(2) eckige Klammer zu-oxotetrahydroimidazole |
DE1545666A Expired DE1545666C3 (de) | 1962-05-30 | 1965-04-21 | 1- eckige Klammer auf 5-Nitrothiazolyl-(2) eckige Klammer zu -2oxo-hexahydropyrimidin |
DE1545693A Expired DE1545693C3 (de) | 1962-05-30 | 1965-08-20 | Neue Nltrothiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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