DE2213028A1

DE2213028A1 - Homocysteinthiolacton-Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2213028A1
Application number: DE19722213028
Authority: DE
Inventors: Claude Saint Michel S/Orge Risse (Frankreich)
Original assignee: Fuveau S.A., Paris
Priority date: 1971-03-18
Filing date: 1972-03-14
Publication date: 1972-09-28
Also published as: BE780572A; NL7203597A; ES400893A1; GB1361886A; FR2129877A1; FR2129877B1; CH545806A; DE2213028B2

Description

PATENTANWALT ^J^HH^

MANFRED MIEHE Telefon: (0311) 760»50

Diplom-Chemiker " ™^g"^! ^OC

F/36/1188 24-0/3441

Societe Anonyme ditft FUVEAU S.A. 117, rue N.D. des Champs Paris 6e Frankreich

Homocysteinthiolacton-Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft N-Acylabkömmlinge des DL-Homocysteinthiolactons entsprechend der folgenden Formel (I)

H„C CH-NH-C-R

ι i

i C=O °

(D

H₀C

in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest mit Ausnahme der Methylgruppe, ein Arylrest, gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert, darstellt.

Es wurde gefunden, daß die Abkömmlinge gemäß der Formel (I) hervorragende Eigenschaften als Lebermittel besitzen, wodurch deren therapeutische Anwendung bei der Behandlung der Hepatitis und der Cirrhose ermöglicht wird.

Die erfindungsgemäßen Abkömmlinge des DL-Homocysteinthiolactons werden durch Acetylieren der Aminfunktion des DL-Homocysteinthiolactons vermittels des entsprechenden Säurechlorides oder ausge-

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wählten Abkömmlings hergestellt.

Zwecks Gewinnen der Abkömmlinge der Formel (I), bei denen R ein Arylrest ist, wird das entsprechende Säurechlorid angewandt, z.B. Benzoylchlorid, das man unter sorgfältig ausgewählten Bedingungen mit dem DL-Homocysteinthiolacton zur Umsetzung bringt.

Zwecks Herstellen der Acylabkömmlinge der Formel (I), bei denen R eine niedere Alkylgruppe darstellt, läßt man das entsprechende Säureanhydrid mit dem DL-Homocysteinthiolacton zur Umsetzung kommen.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren stellt- man den Abkömmling der Formel (I), bei dem R gleich H ist, d.h. den N-Formylabkömmling ausgehend von DL-Homocysteinthiolacton her vermittels Acylieren unter Anwenden des zu Beginn der Umsetzung "in situ" ausgebildeten gemischten Essigsäure-Ameisensäure-Ahhydrides.

Der Erfindungsgegenstand wird im folgenden beispielsweise anhand einer Reihe Ausführungsbeispiele erläutert.

Beispiel 1 Herstellen von N-Formyl-DL-homocysteinthiolacton

Nachdem man sich ein Gemisch aus 240 ml Essigsäureanhydrid und 120 ml Ameisensäure 24 Stunden sich selber überlassen hat, werden hierzu 40g Homocysteinthiolacton-Chlorhydrat zugesetzt und am Rückfluß gehalten. Man erhält ein Öl, das nach Vakuumdestillation nach Auflösen in 35 ml Trichlormethan kristallisiert. Nach Abtrennen und Reinigen erhält man 23,5 g eines weißen kristallinen Produktes, das einen Fp = 58°C besitzt. Die Ausbeute beträgt 62%.

Beispiel 2 Herstellen von N-Acetyl-DL-homocysteinthiolacton

Ein Gemisch aus 76,75 g DL-Homocysteinthiolacton-Chlorhydrat und 400 ml Toluol wird auf 90°C gebracht. Es werden sodann tropfen-

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weise 76,5 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Temperatur steigt hierbei wieder auf 9O°C an. Man hält etwa 1 Stunde Lang am Rückfluß und destilliert schließlich das Toluol zwecks Entfernen der gebildeten Essigsäure ab. Die Lösung wird in Eis abgekühlt und bis zur Trockene abfiltriert. Man erhält 74,5 g des angestrebten Produktes mit einem Fp = 11O°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 94%.

Beispiel 3 Herstellen von N-Propionyl-DL-homocysteinthiolacton

Ein Geraisch aus 10 g DL-Homocysteinthiolacton-Chlorhydrat und 30 ml Propionsäureanhydrid wird am Rückfluß gehalten. Es wird sodann destilliert. Die Siedetemperatur steigt schnell auf 160°C an. Sodann wird das Einengen unter Vakuum durchgeführt. Der Rückstand wird mit 50 ml Trichloräthylen und Petroläther aufgenommen. Man kühlt ab und läßt über Nacht stehen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Nach der ümkristallisation aus Benzol und Petroläther erhält man 7,1 g des gewünschten Produktes mit einem Fp = 91-93°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 62%.

Beispiel 4 Herstellen von N-Butyryl-DL-homocysteinthiolacton

Man arbeitet gemäß dem Ausführungsbeispiel 3 und hierbei wird Buttersäureanhydrid anstelle von Propionsäureanhydrid angewandt. Man erhält das N-Butyryl-DL-homocysteinthiolacton mit einem Fp = 73-74°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 57,4%.

Beispiel 5 Herstellen von N-Benzoyl-DL-homocysteinthiolacton

Es werden 15,35 g DL-Homocysteinthiolacton-Chlorhydrat und 13,2 ml Benzoylchlorid erwärmt. Bei etwa 130°C erhält man eine klardurchsichtige Lösung, die abgekühlt wird. Es werden 40 ml Isopropanol zugesetzt. Sodann wird mittels Eis abgekühlt, filtriert und mit Isopropanol gewaschen. Nach mehreren ümkristallisationen erhält man 6,6 g des angestrebten Produktes mit einem

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-A-

FP = 148-149°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 75%,

Bezüglich der humantherapeutischen Anwendung der Abkömmlinge des DL-Homocysteinthiolactons gemäß der Formel (I) wurde gefunden, daß dieselben besonders interessant für die Behandlung von Lebererkrankungen sind. Im folgenden sind die Ergebnisse entsprechender pharmakologischer Untersuchungen angegeben.

Bei Mäusen erzwungener Schlaf, die unter Anwenden von Tetrachlorkohlenstoff vergiftet worden sind.

Die untersuchten Produkte werden per os 0,5 Stunden vor der Vergiftung verabreicht.

Die Vergiftung wird bei den Mäusen bewirkt vermittels intraperitonaler Injektion von 0,2 mg Tetrachlorkohlenstoff gelöst in Olivenöl, und zwar pro 20 g Lebensgewicht des Tieres.

Sodann werden stets intraperitonal ein Barbitursäureabkömmling verabreicht, z.B. Pentobarbital, in einer Dose von 25 mg/kg. Die Schlafdauer wird aufgezeichnet im Verhältnis zu den Kontrolltieren und denjenigen Tieren, die Tetrachlorkohlenstoff erhalten.

Die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse sind ausgedrückt in Prozentsätzen des Schutzes bezüglich der Dauer des Schlafes.

Produkt: Abkömmling des

DL-Homocysteinthiolactons Dosis mg/kg % Schutz

N-Acetyl 100 + 83%

N-Propionyl 109 + 60%

N-Butyryl 118 +55%

N-Formyl 91 +59%

N-Benzoyl 139 + 90%

Dosis der Transaminase "S.G.O.T." (Transaminase: Serumglutaminoxalsäure) (Reitman undFrankel, An.J.Chem. Pathol. 1957, 2j8, 561).

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Die Vergiftung wird per os bei der Ratte vermittels einer Lösung von 0,125 mg Tetrachlorkohlenstoff in Maisöl pro 100 g Lebendgewicht des Tieres bewerkstelligt, und zwar 24 Stunden vor der Blutentnahme. Die zu untersuchenden Produkte werden 1 Stunde vor der Vergiftung per os verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden wiedergegeben.

Produkte

Dosis mg/kg Transaminase S.G.O.T, Einheiten pro ml

vergiftete Kontrolltiere N-Acetyl

N-Benzoyl

N-Formyl

1426 433 483 420

Die Untersuchung der Ergebnisse zeigt, daß die N-Acylabkömmlinge des DL-Homocysteinthiolactons einen wirksamen Schutz auf die Leberzellen und deren enzymatisches System bei experimentellen Vergiftungen ergeben. Diese Eigenschaften ermöglichen das Anwenden der N-Acylabkömmlinge des DL-Homocysteinthiolactons bei der Humantherapie im Zusammenhang mit der Behandlung der Hepatitis unterschiedlichen Ursprungs sowie im Zusammenhang mit dem Verhindern einer Stabilisierung der Cirrhose.

In Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung beläuft sich die Tagesdosis dieser Abkömmlinge, die oral verabreicht werden, auf eine Größenordnung von 0,2 bis 1 g bei Erwachsenen. Der aktive Bestandteil wird in die üblichen geeigneten Träger oder Excipientien für die Verabreichung eingebracht. Die orale Verabreichung erfolgt insbesondere vermittels Pastillen, Tabletten und Kapseln, die den aktiven Bestandteil in Dosen von 50 bis 500 mg enthalten.

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Claims

Patentansprüche

' Γ
1.SÄI-Formyl-DL-homocysteinthiolacton der folgenden Formel:

H„C CH-NH-C-H

0
H„C

² \
2. Verfahren zum Herstellen von N-Formyl-DL-homocysteinthiolacton gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das DL-Homocysteinthiolacton-Chlorhydrat mit dem zu Beginn des Arbeitsganges in dem Umsetzungsmedium ausgebildeten, gemischten Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrides zur Umsetzung gebracht wird, das Umsetzungsgemisch unter Rückflußbedingungen gehalten und nach Abdestillieren im Vakuum das Umsetzungsprodukt unter Auflösen in Trichlormethan zum Äuskristallisieren gebracht wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung der Hepatitis und der Cirrhose, dadurch gekennzeichnet , daß dieselbe als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel

H₉C CH-NH-C-R

I I

¹ ι ο

H„C C=O

enthält, in der R ein Wasserstoffatom oder eine niederer Alkylrest mit Ausnahme der Methylgruppe oder ein Arylrest ist, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxy- oder Hydroxygruppen substituiert ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil einen pharmazeutischen Träger zugeordnet ist und in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt, insbesondere in Form von

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Pastillen, Tabletten, Kapseln, Geleekapseln, die den aktiven Bestandteil in einheitlichen Dosen von 50 bis 500 mg enthalten.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil das N-Forinyl-DL-homocysteinthiolacton ist.

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