DE2745907A1

DE2745907A1 - (2-oxo-pyrrolidin-1)- und (2-oxo-piperidin-1)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre weiterverarbeitung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2745907A1
Application number: DE19772745907
Authority: DE
Inventors: Fritz-Walter Lange; Jens Mueller
Original assignee: Chemisches Laboratorium Fritz Walter Lange GmbH and Co KG
Current assignee: Chemisches Laboratorium Fritz Walter Lange GmbH and Co KG
Priority date: 1977-10-12
Filing date: 1977-10-12
Publication date: 1979-04-26
Also published as: GB2008096B; IT7828559A0; FR2405944B1; BE871207A; FR2405944A1; JPS5473769A; GB2008096A; IT1196396B

Description

DR. BERG DIPL.-iNO. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DK. DR. SANDMAIR 2745907

PATENTANWÄLTE Postfach 860245, 8000 München 86

Anwaltsakte 28 530

12. Oktober 1977

Chemisches Laboratorium

Fritz-Walter Lange
GmbH & Co. KG, 8035 Gauting

(2-Oxo-pyrrolidin-l)- und (2-Oxo-piperidin-l)-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Weiterverarbeitung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Die Erfindung betrifft neue (2-0xo-pyrrolidin-l)-carbonsäurehydrazide und (2-0xo-piperidin-l)-carbonsäurehydrazide sowie die zu ihrer Herstellung geeigneten (2-0xo-pyrrolidin-l)-carbonsäureester und (2-0xo-piperidin-l)-carbonsäureester. Die neuen Hydrazide zeigen eine überlegene pharmakologische Wirksamkeit bei gleichzeitig äußerst geringer Toxizität. Sie wirken z.B. als Psychopharmaka, gegen retrograde und anterograde Amnesie, Ischämien

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V/h	Mauariürchcnu 45 ■ M00 München 10	Banken:
(OW) 911272	*T\|imiM:**	Bayerische Venmbmk Manchen 4SI 100
911373	BEKOSTaPFPATENT MOnchen	*Hjpo-Bmk Manchen 390002624**
911274	TELEX: OS24 SM BEKC d	PoMcheck München «S343-m
913} 10

verschiedener Genese und haben nootrope Wirkung. Die neuen Ester sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der pharmakologisch bedeutsamen Verbindungen der Formeln Ia und Ib; sie besitzen außerdem selbständige pharmakologxsche Wirksamkeit.

Die Substanz (2-0xo-pyrrolidin-l)-acetamid ist in neuerer Zeit unter dem generic name Piracetam als Arzneimittel gegen Reisekrankheit, zur Behandlung seniler Involution (A.J. Stegink, Arzneimittelforschung 22, 1972, Nr. 6, Seiten 975-977) und als nootropes Mittel zur günstigen Beeinflussung des Lernvermögens eingesetzt worden (W. Strehl, A. Brosswitz, Therapiewoche 36, 1972, Seite 2975). Nach den Angaben von J. Charbaut et al (Ann. Med. Psychol. l (1973), 281-286) war nur bei i\5% von geriatrischen Patienten eine Besserung zu erkennen, bei weiteren 40$ hingegen nicht.

Gegenüber Piracetam besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur eine deutliche Überlegenheit was die Steigerung des Lernvermögens anbetrifft, vielmehr weisen sie zusätzliche, die cerebralen Punktionen günstig beeinflussende Wirkungen auf. Die Erfindung betrifft daher vor allem neue Hydrazide der allgemeinen Formeln Ia und Ib

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(Ia) (Ib)

^Ri -t J= o

R₂ -CH-(CH₂J_n-CONHNHR₃ R₂-CH- (CH₂J_n-CONHNHR

wobei R₁ und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₁₊-AIkYl, η Null oder eine ganzE

Zahl von 1 bis 4 und R, Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formeln Ha oder Hb

(Ha) (Hb)

^Rl

R₂ -CH(CH₂)_nC0 - R₂ -CH(CH₂)_nCO-

bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung des Beispiels 2 der ■ DT-OS 2 440 633.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia und Ib. Enthalten die neuen Verbindungen nur einen heterocyclischen Ring, so werden sie durch Umsetzen von Estern der allgemeinen Formel IHa und IHb

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-jr-

(Ilia)

(IIIb)

R.

R₂ -CH(CH₂)-COOCH₅

-CH(CH₂)-COOCH₃

bei denen R., R₂ und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit Hydrazin erhalten.

Enthalten die neuen Verbindungen der Formeln Ia und Ib dagegen zwei heterocyclische Ringe, so werden sie durch Umsetzung von Hydraziden der Formel Ia und Ib bei denen R, Wasserstoff ist, mit Estern der allgemeinen Formeln HIa oder HIb erhalten.

Die Erfindung betrifft auch neue heterocyclische Ester der all gemeinen Formeln IHa und IHb mit Ausnahme des (2-Oxo-pyrroli din-l)-essigsäuremethylesters (DT-OS 2 440 633), des (2-0xopyrrolidin-l)-buttersäuremethylesters (DT-OS 2 IO6 4l8) und des (2-Oxo-pyrrolidin-l)-3-propionsäuremethylesters (J. org. Chem. 35, S. 1944,(197O)),

Für die Umsetzung der Ester der Formeln IHa und IHb mit Hydrazin benötigt man zur Bildung der Hydrazide etwa molare Verhältnisse, d.h. 1 Mol Ester auf 1 Mol Hydrazin. Zweckmäßig

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arbeitet man jedoch mit einem geringen Hydrazinüberschuß, beispielsweise mit 1,1 oder 1,2 Mol Hydrazin auf 1 Mol Ester. Man kann bei diesem Verfahren das übliche, technisch erhältliche Hydrazinhydrat einsetzen. Sofern man Lösungsmittel, die geringe Wasseranteile enthalten und/oder Hydrazinhydrat einsetzt, wird das Wasser durch azeotrope Destillation zuerst ohne Schwierigkeit abgetrieben, so daß es nicht stört.

Die Bildung der Hydrazide der Formeln Ia unilb, worin R, die Bedeutung einer Gruppe der Formeln Ha oder Hb hat, erfolgt im allgemeinen oberhalb 50⁰C, vorzugsweise zwischen 100° und l80°C, bei nur geringen Lösungsmittelanteilen bzw. ohne Verwendung von Lösungsmittel und bei entsprechendem Esterüberschuß.

Besonders bevorzugt werden wegen ihrer pharmakologischen Aktivität Bis-pyrrolidone und Bis-piperidone, sowie gemischte bicyclische Pyrrolidone/Piperidone der allgemeinen Formeln Ic und Id

(Ic)

-O

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(Id)

^ N^

R₂-CH ( CH₂) ^ONHNHCO(CH₂ ^CHR,

worin R₁ und Ru gleich oder verschieden und Wasserstoff oder eine oder mehrere C₁-C₁. Alkylgruppen, R- und R, gleich oder verschieden und Wasserstoff oder eine C₁-Cj,-Al kylgruppe und η und m gleich oder verschieden Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten können.

Beispiel 1

5-Methyl-5-oxo-pyrrolidin-l-essigsäuremethylester Zu einer Suspension von 43g (1.2 Mol) Natriumamid in 1200 ml Toluol (trocken) tropft man bei 30 - 40°C unter Stickstoff 99 g (1 Mol) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin. Dann vertreibt man mit Hilfe eines Stickstoffstroms den Ammoniak und tropft anschließend bei 50 - 60°C eine Lösung von 114 g (1.2 Mol) Chloressigsäuremethylester oder l84g (1.2 Mol) Bromessigsäuremethylester in 150 ml Toluol im Verlauf von 3 Stunden gleichmäßig zu. Nachdem die Erwärmung nach der Zugabe noch drei Stunden fortgesetzt worden ist, saugt man die Salze so-

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wie etwas Harz in der Kälte ab, wäscht mit etwas Toluol nach, destilliert von den vereinigten Filtraten das Lösungsmittel ab und treibt den Destillationsrückstand im Hochvakuum über. Kp 0,05 : 114 - 5°C.
Ausbeute 110 g (64jt der Theorie).

Folgende Ester wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 synthetisiert:

1) 2-0xo-pyrrolidin-l-(2-propionsäuremethylester);

2) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(3-propionsäuremethylester) (112°C / 0,2 mm);

3) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(2-propionsäuremethylester) (Hl⁰C / 0,22 mm);

4) 3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(3-propionsäuremethylester);

5) 3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäure-methylester;

6) 4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäuremethylester;

7) 3,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäuremethylester;

8) 4,4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäuremethylester; 9)3,4-Dimethy 1-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäuremethylester ■;

10) 5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäuremethylester;

11) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(4-buttersäuremethylesterfc

12) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(2-buttersäuremethylester);

13) 2-Oxo-piperidin-l-essigsäuremethylester;

14) 6-Methyl-2-oxo-piperidin-l-essigsäuremethylester;

15) 2-Oxo-piperidin-l-(3-propionsäuremethylester);

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16) 2-Oxo-piperidin-l-(4-buttersäuremethylester);

17) 2-Oxo-piperidin-l-(2-buttersäuremethylester)j

18) 6-Methyl-2-oxo-piperidin-l-(ⁱl-buttersäuremethylester);

Beispiel 2

5-Methyl-pyrrolidinon-(2)-l-essigsäurehydrazid₃ C₇H₁₃N₃O₂

In eine Lösung von 60g (1.2 Mol) Hydrazinhydrat, 100-proz. ; in 200 ml Isopropanol werden bei 50°C 171 g (1 Mol) 5-Methylpyrrolidinon-(2)-l-essigsäuremethylester eingetropft. Danach wird die Mischung noch 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, um gleichzeitig das Wasser und überschüssiges Hydrazinhydrat zu entfernen. Zur Vervollständigung der Entwässerung werden nochmals 200 ml sec-Butylalkohol zugesetzt und diese erneut im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird schließlich aus 200 ml sec-Butylalkohol umkristallisiert .

Ausbeute: 147,3 g (86% der Theorie^
Schmp.: 98 - 99°C.

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Beispiel 3 N,N'-Bis-^-methyl-pyrrolidinon-(2)-!-essigsäure)-hydrazid

^cm^H22^Ni4°H Molgew.: 310.3

Eine Mischung aus 171 g 5-Methyl-pyrrolidinon-(2)-l-essigsäurehydrazid und 171 g 5-Methyl-pyrrolidinon-(2)-l-essigsäuremethylester wird 2t Stunden unter Rühren auf 130 - l40° erhitzt. Man läßt dann das Reaktionsgemisch abkühlen, gibt ¹JOO ml Isopropanol zu, erhitzt 30 Min. zum Sieden und läßt schließlich unter Rühren erkalten. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, auf der Nutsche mit Isopropanol nachgewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute: l80 g (58? d. Theorie); Schmp.: l8l°C, C 54,17 gef. 5¹».11; N 18,05 gef. l8.l6

Beispiel k

N-(Pyrrolidinon-(2)-1-essigsäure-N^f-(5-methyl-pyrrolidinon-(2) !-essigsäure)-hydrazid Molgew.: 296.3

Eine Mischung aus 171 g 5-Methyl-pyrrolidinon-(2)-l-essigsäurehydrazid und 157g Pyrrolidinon-(2)-1-essigsäuremethylester wird 2k Stunden unter Rühren auf 130 - 1^0⁰C erhitzt. Man läßt dann das Reaktionsgemisch abkühlen, gibt MOO ml Isopropanol zu, erhitzt 30 Min. zum Sieden und läßt schließlich unter Rühren erkalten. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, auf der Nutsche

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mit Isopropanol nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 157 g (532 der Theorie); Schmp.: 159 - 16O°C C 52.69 gef. 52.87?
N 18.91 gef. 18.73*

Beispiel 5 Pyrrolidinon-(2)-l-(3-propionsäurehydrazid)

C ₇H₁₃N₃O₂ Molgew. 171.2

In eine Lösung von 60g (1.2 Mol) Hydrazinhydrat, 100-proz., in 200 ml Isopropanol werden bei 5O⁰C I85 g (1 Mol) Pyrrolidinon-(2)-l-(3-propionsäureäthylester) eingetropft. Danach wird die Mischung noch k Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, um gleichzeitig das Wasser sowie überschüssiges Hydrazinhydrat zu entfernen. Zur Vervollständigung der Entwässerung werden nochmals 200 ml Isopropanol zugesetzt und diese erneut im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird schließlich in 70 ml Isopropanol heiß aufgelöst und die entstandene Lösung unter Rühren abgekühlt, wobei das Produkt in Form von farblosen Kristallen auskristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 142 g (82* der Theorie); Schmp.: IO6 - 107⁰C.

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Beispiel 6 N. N' -Bis-(pyrrolidinon-(2)-1-(3-propionsäure)-hydrazid

C₁₁₄H₂₂N₄O₄ Molgew. 310.3

Eine Mischung aus Pyrrolidinon-(2)-l-(3-propionsäurehydrazid) und Pyrrolidinon-(2)-l-( 3-pr*opionsäuremethylester) wird 24 Stunden unter Rühren auf 130 - l40°C erhitzt. Man läßt dann das Gemisch abkühlen, gibt 400 ml Isopropanol zu, erhitzt das Ganze 30 min. zum Sieden und läßt schließlich unter Rühren erkalten. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, auf der Nutsche mit Isopropanol nachgewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute: 167 g (53.8? der Theorie); Schmp.: 228°C (unter Zersetzung)
C 54.17 gef. 5403
N 18.05 gef. 17-98

Folgende Mono- bzw. Bishydrazide wurden gemäß den Beispielen 2-6 synthetisiert:

Monohydrazide

1) 2-Oxo-pyrrolidin-l-(2-propionsäurehydrazid);

2) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(3-propionsäurehydrazid);

3) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(2-propionsäurehydrazid);

4) 3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(3-propionsäurehydrazid);

5) 3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäurehydrazid ;

6) 4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäurehydrazid ;

7) 3,5~Diniethyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäurehydrazid;

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8) i|,ⁱ4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäurehydrazid;

9) 3jⁱ*-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäurehydrazid;

10) 5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäurehydrazid;

11) 5~Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(¹l-buttersäurehydrazid);

12) 5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(2-buttersäurehydrazid);

13) 2-Oxo-piperidin-l-essigsäurehydrazid;

I¹J) 6-.M9thyl-2-oxo-piperidin-l-essigsäurehydrazid;

15) 2-0xo-piperidin-l-(3-propionsäurehydrazid);

16) 2-0xo-piperidin-l-(ⁱl-buttersäurehydrazid);

17) 2-0xo-piperidin-l-(2-buttersäurehydrazid);

N,N'-Bishydrazide

18) N,N'-Bis-[]2-oxo-pyrrolidin-l-(2-propionsäure)J-hydrazid;

19) N,N'-Bis-[5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-(4-buttersäure)]-hydrazid;

20) N,N' -Bis- [jj-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l- (2-propionsäure)] hydrazid;

21) N_JN'-Bis-[5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäureJ-hydräzid;

22) N,N'-Bis-[2-oxo-piperidin-l-essigsäure3-hydrazid;

23) Ν,Ν'-Bis-[Ö-methyl-2-oxo-piperidin-l-(4-buttersäure)J hydrazid;

2*1) N-[2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäure}-N · - (2-oxo-pyrrolidin-l-

(3~propionsäure)3 -hydrazid;
25) N-[2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäureJ-N'-[2-oxo-piperidin-lessigsäure]-hydrazid;

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26) N-[5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäure3-N'-[5-methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäure]-hydrazid;

27) N-[2-Oxo-piperidin-l-essigsäurej-N'-J6-methyl-2-oxopiperidin-l-essigsäure^-hydrazid;

28) N-[3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-l-essigsäure]-N'-[6-methyl-2-oxo-piperidin-l-essigsäureJ-hydrazid;

Zur vorliegenden Erfindung gehören ferner pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheit. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder k Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träger-

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stoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen sowie Puder genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den Wirkstoff neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel, Gleitmittel oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein.

Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von

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etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer dem erfindungsgemäßen Wirkstoff auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Krankheiten, die im zerebralen Funktionsgebiet auftreten können. Als solche seien beispielsweise genannt :

chronische Hirnfunktionsstörungen wie Zerebralsklerose, Gedächtnisminderung nach Durchblutungsstörungen als Folgen des Alkoholismus oder traumatischer Einwirkungen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den erfindungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 1,2 bis etwa

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2,4 g je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 100 - 500 mg, insbesondere 200 bis 400 mg. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes und der Art und der Schwere der Erkrankung.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche :

/Y. (2-Oxo-pyrrolidin-l)- und (2-Oxo-piperidin-l)-carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formeln Ia^Jund Ib

(Ia) (Ib)

¹¹I^ J=O ^Rl

R₂ -CH-(CH₂J_n-CONHNHR₃ R₂-CH- (CH₂J_n-CONHNHR

in denen R₁ und R_? Wasserstoff oder C.-C^-Alkyljn Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R, Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formeln Ha oder Hb

(Ha) (Hb)

R₂ -CH(CH₂)_nC0 - R₂ -CH(CH₂)_nC0-

bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung gemäß Beispiel 2 der DT-OS 2 440 633.

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OKK3INAL INSPECTED

- rs -I
2. Bis-pyrrolidone, Bis-piperidone und gemischte bicyclische Pyrrolidone/Piperidone nach Anspruch 1 der allgemeinen Formeln Ic und Id

(Ic)

¹ ι

R₅-CH(CHO C0NHNHC0(CH_o) CHR, <= ^n 2 m 3

(Id)

R₂-CH(CH₂ J_nCONHNHCO(CH₂^CHR₃

worin R. und R₁, gleich oder verschieden und Wasserstoff oder eine oder mehrere C^C^-Alkylgruppen, R₂ und R, gleich oder verschieden und Wasserstoff oder eine C.-Cju-Alkylgruppe und η und m gleich oder verschieden und Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten können.
3. (2-Oxo-pyrrolidin-l)- und (2-Oxo-piperidin-l)-carbonsäuremethylester der allgemeinen Formeln HIa und IHb

(HIa)

(IHb)

ρ* ο

N'

R₂ -CH(CH₂)_n COOCH₃

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-CH(CH₂)_n COOCH-

in denen R₁, FL und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, mit Ausnahme des (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylesters (DT-OS 2 440 633), des (2-0xo-pyrrolidin-l)-buttersäuremethylesters (DT-OS 2 106 4l8) und de,s (2-Oxo-pyrrolidin-l)-3-propionsäuremethylesters (J. org. Chem. 3jj, S. 1944, (197O)).
4. 5-Methy:.-pyrrolidinon-(2)-1-essigsäurehydrazid.
5. Pyrrolidinon-(2)-l-(3-propionsäurehydrazid).
6. N.N'-Bis-(5-methyl-pyrrolidinon-(2)-1-essigsäure)-hydrazid.
7. N-(Pyrrolidinon-(2)-1-essigsäure)-N^f-(5-methyl-pyrrolidinon-(2)-1-essigsäurehydrazid.
8. N.N'-Bis-(pyrrolidinon-(2)-1-(3-propionsäure)-hydrazid.
9. Pyrrolidinon-(2)-l-(3-propionsäure-methylester)-
10. 5-Methyl-pyrrolidinon- (2)- (1-essigsäuremethylester).
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. oder 2,dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 3 entweder mit Hydrazin oder Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib, in denen

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R, Wasserstoff bedeutet, zur Umsetzung bringt.
12. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls mit
üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
13. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem oder mehreren anderen unterstützenden Wirkstoffen und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.

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