DE3329628C2

DE3329628C2 -

Info

Publication number: DE3329628C2
Application number: DE3329628A
Authority: DE
Inventors: Alexis Villers-La-Ville Be Cordi; Claude Blanmont Be Gillet; Joseph Dion-Valmont Be Roba; Paul Grez-Doiceau Be Niebes; Philippe Bossut-Gottechain Be Janssens De Varebeke; Georges Forest Be Lambelin
Original assignee: Continental Pharma Inc
Current assignee: Continental Pharma Inc
Priority date: 1982-08-20
Filing date: 1983-08-17
Publication date: 1988-03-17
Also published as: GR77444B; SE8304513D0; MX156348A; NO163770C; FR2531950A1; FI832935A; IE55872B1; CA1256899A; MA19882A1; FI832935A0; NO163770B; OA07525A; SE8304513L; ES8602608A1; IT1169767B; ZA836130B; AU1472788A; KR870000980B1; DK373383D0; DE3347867A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ω-Aminosäureamide sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie auch pharmazeutische Zubereitungen, welche mindestens eines dieser ω-Aminosäureamide enthalten.

Diese ω-Aminosäureamide haben die allgemeine Formel (I)

worin bedeuten

Reinen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituiert ist, welcher ggf. durch einen Methylrest, durch einen oder zwei Methoxyreste oder durch ein Chloratom substituiert sein kann; R₁Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkanoylrest mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen linearen oder verzweigten Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenylrest substituiert ist, welcher ggf. durch einen Methylrest, einen Methoxyrest oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann; und neinen der Werte 3, 4 oder 5,

sowie deren racemischen oder nicht racemischen Gemische deren optisch reinen Isomere und deren mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildeten Salze.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-n-Pentylaminobutanamid, 5-n-Pentylaminopentanamid, 6-n-Pentyl aminohexanamid, 6-n-Decylaminohexanamid und 6-(2-p-Chloro phenoxyethyl)aminohexanamid.

Wenn die ω-Aminosäureamide nach der allgemeinen Formel (I) sich in Form von Säure-Additionssalzen präsentieren, kann man sie nach üblichen Verfahren in ihre freie Base oder in Additions-Salze mit anderen Säuren umsetzen.

Die am häufigsten benutzten Salze mit nicht toxischen und pharmazeutisch brauchbaren Säuren werden mit geeig neten anorganischen Säuren gebildet, beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie die aliphatischen, cycloaliphatischen, die aromatischen aliphatischen oder heterozyklischen Säuren oder die Carboxyl- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glycolsäure, Cluconsäure, Milchsäure, Malinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Fumarinsäure, Pyru vinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthrani linsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilinsäure, Cyclohexyl aminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, b-Hydroxybutter säure, Oxalsäure, Malonsäure, Galactarinsäure und Galacturon säure.

Die ω-Aminosäureamide nach der allgemeinen Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und in Form von optischen oder racemischen Isomeren oder Diastereomeren auftreten; alle diese Formen sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Amide können demzufolge sowohl als Gemi sche, die mehrere Diastereomeren gleich welcher Proportionen enthalten, als auch als Enantionerenpaare gleicher Proportionen (racemische Gemische), als auch als optisch reine Verbindungen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können zur Behandlung neu rologischer, psychischer und kardiovasculärer Erkrankungen wie beispielsweise Epilepsie, Depressionen, Dyskinesien wie die Parkinsonsche Krankheit, nervöse Muskelspasmen, Hypertonie, Hypotonie, Schlaf- und Gedächtnisstörungen sowie als Anthelmin tika und Analgetika eingesetzt werden.

Solche pharmazeu tischen Zubereitungen enthalten als wirksamen Bestandteil mindestens ein ω-Aminosäureamid nach der allgemeinen Formel (I) oder eines von dessen Salzen mit einem in der galenischen Pharmazie verwendeten Zusatz und/oder Trägerstoff.

Diese Zubereitungen werden für eine orale, rektale oder paren terale Verabreichung dargeboten. Sie können fest oder flüssig sein oder als Gel vorliegen und nach Bedarf als Pulver, Tabletten, Dragees, ummantelte Tabletten, Kapseln, Granulat, Sirups, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Zäpfchen oder Gels verab reicht werden. Diese Zubereitungen können auch einen anderen therapeutischen Wirkstoff enthalten, soweit das für die vorgesehene Anwendung üblich ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren her gestellt, die auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und nach stehend definiert werden.

Nach einer ersten erfindungsgemäßen Verfahrensweise wird von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

ausgegangen, in der R, R₁ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Nitrilgruppe steht, und es wird diese Verbindung in ein entsprechendes ω-Aminosäureamid übergeführt.

Die Überführung des Produktes (II) in das Produkt (I) und damit die Umsetzung der Gruppe Z oder -CH₂-Z in die Gruppe -CONH₂ kann durch klassische Reaktionen erfolgen. So kann das Nitril entweder in sauerem oder basischem Milieu hydrolysiert werden. Findet die Hydrolyse in einem saueren Milieu statt, kann man konzen trierte Schwefelsäure, konzentrierte wäßrige Salzsäure, wäßrige Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Ameisensäure ohne Lösungsmittel oder Essigsäure in Gegenwart von Bortri fluorid verwenden. Eine andere Art, ein Nitril in ein Amid in sauerem Milieu umzusetzen, besteht darin, das betreffende Nitril mit Salzsäure in einem Alkohol wie Ethanol zu behandeln. Dabei bildet sich als Zwischenprodukt ein Iminoäther, der sich auf thermischem Wege in ein Amid umwandelt. Findet die Hydrolyse in basischem Milieu statt, kann man beispielsweise Kaliumhy droxid in t-Butanol oder eine wäßrige Lösung eines alkalischen oder erdalkalischen Metallhydroxids einsetzen. Die Gegenwart von Wasserstoffsuperoxid begünstigt die Hydrolyse. Die Art der gebildeten Gruppe (mid- oder Carboxylgruppe) hängt im wesent lichen von den eingesetzten Reaktionsbedingungen ab.

Eine andere Möglichkeit besteht in der Umwandlung eines Nitrils in einen Ester. Für diese Umsetzung stellt man das Nitril einem Alkohol in sauerem Milieu entgegen. Als Lösungsmittel kann Alkohol oder ein beliebiges inertes Lösungsmittel verwendet werden. Es bildet sich dabei als Zwischenprodukt ein Iminoäther, der durch Hydrolyse in einen Ester umgesetzt wird. Die Aminolyse des Esters erfolgt klassischerweise entweder in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, indem man dem Ester Ammoniak gegenüberstellt.

Eine andere Verfahrensweise besteht darin, ein Lak tam (XVIII) unter der Einwirkung einer Base oder einer Säure zu öffnen. Man gewinnt dieses Laktam (XVIII) klassischerweise aus dem Lakton (XVII) nach folgendem Schema:

worin R, und n die oben angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder ein Metall wie Lithium, Natrium, Kalium oder Magnesium bedeutet. Die Umsetzung des Laktons in das Laktam erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, am besten bei Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus. Das Öffnen des Laktams kann unter Einwirkung von Ammoniak oder einem Erdalkali metallamid stattfinden. Es verläuft in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äther, Alkohol oder einem aliphatischen, aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Her stellung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 Synthese von 4-n-Pentylaminobutanamid

5 g (0,041 Mol) 4-Chlorbutanamid werden in 19 ml (0,165 Mol) Pentanamin gelöst und während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Hinzufügen von Äther (400 ml) erhält man eine Ausfällung, die abfiltriert und in Isopropanol zweimal umkri stallisiert wird.
F (°C) : 187.

Elementaranalyse:
% errechnetC 51,7 H 10,1 N 13,4 % gefundenC 52,0 H 10,2 N 13,4

Beispiel 2 Synthese von 5-n-Pentylaminopentanamid

a) Ein Gemisch aus 4,5 g (0,040 Mol) 5-Chlorpentannitril, 3,8 g (0,044 Mol) Pentanamin, 3,7 g Natriumbicarbonat wird in 60 ml wasserfreiem Ethanol während 48 Stunden unter Rückflußbedingungen erwärmt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um das überschüssige Pentanamin zu entfernen. Das Restöl wird in Äther gelöst und mit Äther/HCl versetzt. Es bildet sich eine weiße Ausfällung, die gefiltert wird (5-n-Pentylaminopentan-Nitril-Chlorhydrat).
F (°C) : 207-209.

b) 2,78 g (0,013 Mol) 5-n-Pentylaminopentannitrilchlorhydrat werden in 3,4 ml konzentriertem HCl in Suspension gehalten und bei 5°C während 6 Tagen gerührt. Man gießt die erhaltene klare Lösung auf 20 ml Isopropanol. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen.
F (°C) : 216-217.

Elementaranalyse:
% errechnetC 53,9 H 10,4 N 12,5 % gefundenC 54,2 H 10,5 N 12,6

Beispiel 3 Synthese von 6-Decylaminohexanamid

4,5 g (0,030 Mol) 6-Chlorhexanamid werden unter Rückflußbedingungen in 100 ml Ethanol, das 5,2 g (0,033 Mol) Decanamin und 2,52 g (0,033 Mol) NaHCO₃ enthält, erwärmt. Nach 2 Tagen und 2 Nächten wird die Lösung gekühlt, gefiltert und eingedampft; der Fest stoff wird in Ethylacetat zweimal umkristallisiert. Der erhal tene Feststoff wird in Ethanol gelöst und mit Äther/HCl ver setzt; der neu erhaltene Feststoff wird in Isopropanol zweimal umkristallisiert.
F (°C) : 206.

Elementaranalyse:
% errechnetC 62,6 H 11,5 N 9,1 % gefundenC 63,0 H 11,7 N 9,3

Beispiel 4 Synthese von 6-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propanoylamino]hexanamid

Zu einer Lösung aus 2,6 g (0,020 Mol) 6-Aminohexanamid und 0,8 g NaOH in 15 ml auf 0°C abgekühltes Wasser werden gleichzeitig 4,6 g (0,02 Mol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propanoylchlorid und 2,4 g NaOH in 20 ml Wasser zugegeben. Die Suspension wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und in Isopropanol umkristallisiert.
F (°C) : 137.

Elementaranalyse:
% errechnetC 63,3 H 8,1 N 8,7 % gefundenC 63,2 H 8,2 N 8,6

Beispiel 5 Synthese von 6-n-Pentylaminohexanamid

Ein Gemisch aus 5 g (0,033 Mol) 6-Chlorhexamid, 4,25 ml (0,037 Mol) Pentanamin und 2,8 g (0,034 Mol) Natriumbicarbonat wird während 4 Tagen in 100 ml Ethanol unter Rückflußbedingungen erwärmt. Nach anschließender Abkühlung der Lösung werden die Salze abfiltriert und die Lösungsmittel bis zur Trockene eingedampft. Das fest werdende Produkt wird in Ethylacetat zweimal kristallisiert, in so wenig Methanol wie möglich aufgelöst und mit Äther/HCl versetzt. Der sich bildende Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
F (°C) : 190,5.

Elementaranalyse:
% errechnetC 55,8 H 10,6 N 11,8 % gefundenC 55,8 H 10,6 N 11,8

Beispiel 6 Synthese von 4-n-Hexylaminobutanamid

a) Ein Gemisch aus 18,5 ml (0,2 Mol) 4-Chlorbutannitril, 29,1 ml (0,22 Mol) Hexanamin und 18,5 g (0,22 Mol) Natriumbicarbonat wird während 2 Tagen in 500 ml Ethanol unter Rückflußbedingungen erwärmt. Danach läßt man die Suspension abkühlen. Die Salze werden ab filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Dichloromethan getrennt. Die Dichloromethanschicht wird mit Wasser ausgewaschen, auf K₂CO₃ getrocknet und bei Raumtemperatur eingedampft. Der Hexanaminüberschuß wird unter Hochvakuum eingedampft und das Restöl mit wasserfreiem Äther/HCl versetzt. Der sich bildende Feststoff wird abfiltriert, in so wenig Methanol wie möglich aufgelöst und mit wasserfreiem Äther versetzt. Das so erhaltene Produkt wird unverändert im nächsten Schritt benutzt.

b) 4,2 g (0,02 Mol) 4-Hexylaminobutannitril werden während 4 Tagen bei 5°C in 5 ml konzentriertem HCl gerührt. Anschließend gießt man diese Lösung in 50 ml eisgekühltes Aceton. Der sich bildende weiße Feststoff wird in Isopropanol umkristallisiert.
F (°C) : 194.

Elementaranalyse:
% errechnetC 53,9 H 10,4 N 12,6 % gefundenC 54,1 H 10,4 N 12,6

Beispiel 7 Synthese von 4-[(N-n-Hexyl-N-4-chlorphenylacetyl)amino]-butanamid

650 mg (0,003 Mol) 4-Hexylaminobutanamidchlorhydrat werden in 9,4 ml 1N-KOH bei 10°C aufgelöst. Dieser Lösung werden tropfen weise 0,65 ml 4-Chlorphenylessigsäurechlorid zugegeben. Es bildet sich sofort ein Öl, das fest wird. Nach 2 Stunden Reak tionszeit wird das Öl in Äther extrahiert, die ätherhaltige Phase mit Wasser und 1N-Salzsäure ausgewaschen, auf K₂CO₃ ge trocknet und eingedampft. Der Restfeststoff wird in Ethylacetat umkristallisiert.
F (°C) : 105-106.

Elementaranalyse:
% errechnet*C 63,1 H 8,0 N 8,2 % gefundenC 63,0 H 7,9 N 8,1 * für einen H₂O-Gehalt von 1,03% errechnet.

Beispiel 8 Synthese von 5-n-Dodecylaminopentanamid

a) 7,4 g (0,04 Mol) Dodecanamin, 4,23 g (0,036 Mol) 5-Chloro pentannitril und 3,4 g (0,04 Mol) Natriumbicarbonat werden in 100 ml Ethanol während 2 Tagen unter Rückflußbedingungen erwärmt. Anschließend wird die gekühlte Lösung gefiltert und das Filtrat eingedampft. Das Restöl wird bei 0,25 mm Hg abdestilliert. Die bei 170°C destillierende Fraktion wird aufgefangen, in Ethanol aufgelöst und mit Äther/HCl versetzt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt benutzt.

b) 2 g (0,007 Mol) 5-Dodecylaminopentannitrilchlorhydrat werden in 50 ml Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird mit trockener Salzsäure gesättigt und während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Essigsäure eingedampft. Der im Äther zurückgelöste Feststoff wird abfiltriert und in Isopro panol zweimal umkristallisiert.
F (°C) : 212.

Elementaranalyse:
% errechnetC 63,6 H 11,6 N 8,7 % gefundenC 63,9 H 11,6 N 8,8

Beispiel 9 Synthese von 4-n-Pentylaminobutanamid

a) Ein Gemisch aus 18,5 ml (0,2 Mol) 4-Chlorobutannitril, 19,1 g (0,22 Mol) Pentanamin und 18,5 g (0,22 Mol) Natriumbicarbonat wird während 2 Tagen in 500 ml Ethanol unter Rückflußbedingungen erwärmt. Danach läßt man die Suspension abkühlen. Die Salze werden ab filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Dichloromethan getrennt. Die Dichloromethanphase wird mit Wasser ausgewaschen, auf K₂CO₃ getrocknet und bei Raumtemperatur eingedampft. Der Pentanaminüberschuß wird unter Hochvakuum eingedampft und das Restöl in wasserfreiem Äther aufgelöst und mit Äther/HCl versetzt. Der sich bildende Fest stoff wird abfiltriert, in so wenig Methanol wie möglich auf gelöst und so lange mit wasserfreiem Äther versetzt, bis sich ein reichlicher Niederschlag bildet, der gefiltert und ohne weitere Behandlung für den nächsten Schritt benutzt wird.

b) 3,1 g (0,02 Mol) 4-Pentylaminobutannitril werden in 30 ml eisgekühlter Essigsäure aufgelöst und mit raumtemperiertem HCl gesättigt. Nach einer Rührdauer von 24 Stunden wird die Essig säure eingedampft. Der Restfeststoff wird in Isopropanol um kristallisiert.
F (°C) : 187,5.

Elementaranalyse:
% errechnetC 51,7 H 10,1 N 13,4 % gefundenC 51,8 H 10,2 N 13,4

Beispiel 10 Synthese von 4-n-Pentylaminobutanamid

In eine Parr-Flasche gibt man 2,76 g (0,02 Mol) 4-Aminobutanamid- Chlorhydrat, 1,9 g (0,022 Mol) Pentanal, 100 mg 10%iges Pd/C und 50 ml Ethanol. Die Flasche wird während einer Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt.

Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel ein gedampft und der Rückstand in Äther verfestigt. Der erhaltene Feststoff wird dreimal in Isopropanol umkristallisiert.
F (°C) : 186,5.

Elementaranalyse:
% errechnetC 51,7 H 10,1 N 13,4 % gefundenC 52,0 H 10,3 N 13,5

Beispiel 11 Synthese von 4-n-Pentylaminobutanamid

In einen Kolben von 200 ml Inhalt, der bereits 3,9 g (0,1 Mol) in 50 ml Toluol suspendiertes Natriumamid enthält, gibt man 3,1 g (0,02 Mol) N-Pentylpyrrolidon. Die Suspension wird während 3 Tagen unter Rückflußbedingungen erwärmt. Danach fügt man 10 ml H₂O und genügend 1N-HCl hinzu, um eine saure Lösung (pH 2) zu erhalten. Die wäßrige Phase wird dekantiert und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mittels siedendem Isopropanols extrahiert; der kristallisierende Feststoff wird abfiltriert und in Isopropanol zweimal umkristallisiert.
F (°C) : 186.

Elementaranalyse:
% errechnetC 51,7 H 10,1 N 13,4 % gefundenC 51,4 H 10,0 N 13,7

Die folgende Tabelle I ist eine Zusammenstellung der nach den vorstehenden Beispielen hergestellten und von weiteren erfin dungsgemäßen ω-Aminosäureamiden. Alle in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen weisen eine einwandfreie C, H, N-Elementaranalyse auf.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden einer Reihe pharmakolo gischer Tests unterzogen. Die dabei angewandten Methoden werden nachstehend beschrieben.

Die DL₅₀ wurden nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet und sind in mg/kg angegeben. Die Produkte wurden auf oralem Wege Mäusen verabreicht. Allgemein erwiesen sich die erfindungsgemäßen Produkte als wenig toxisch. Die Auswirkung auf das Verhalten wurde nach einer Methode untersucht, die aus der von S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959) entwickelten Methode abgeleitet wurde. Die in 1%igem Adragantgummi-Schleim suspendierten Substanzen wurden Gruppen von jeweils 5 männlichen, seit 18 h nüchternen Mäusen auf oralem Wege mittels einer Intergastrealsonde verabreicht. Die in Abhängigkeit von der beobachteten Aktivität getesteten Dosen lagen zwischen 3000 und 3 mg/kg. Das Verhalten wurde jeweils 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Behandlung untersucht. Die Beobachtung wurde verlän gert, wenn sich zu diesem Zeitpunkt noch Symptome zeigten. Die Mortalität wurde während 14 Tagen, welche auf die Behandlung folgten, registriert. Keines der getesteten Produkte hat bei den Mäusen anormales Verhalten hervorgerufen.

Allgemein wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine antikonvulsivische Wirkung haben. Diese antikonvulsivische Wirkung wurde in bezug auf tonische Konvulsionen untersucht, die durch Bicucullin ausgelöst werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 20 Mäusen drei Stunden vor der i.v. Injek tion von 0,7 mg/kg Bicucullin auf oralem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Die Anzahl der Mäuse, die von toni schen Konvulsionen bewahrt wurden und folglich überlebten wurde registriert. Die Tabelle II gibt die Wirkung einer Anzahl der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen an, die sowohl mit ihrem CP-Code als auch mit der laufenden Nummer bezeichnet sind, die sie in der Tabelle I haben.

Tabelle II - Biologische Wirkung

In der vorstehenden Tabelle II wurde die Schutzwirkung gegen durch Bicucullin hervorgerufene Krämpfe durch eine wie folgt vergebene Punktzahl zum Ausdruck gebracht:

5 Punkte zeigen einen Schutz von 0 bis 10% der Tiere an
4 Punkte zeigen einen Schutz von 15 bis 30% der Tiere an
3 Punkte zeigen einen Schutz von 35 bis 50% der Tiere an
2 Punkte zeigen einen Schutz von 55 bis 100% der Tiere an.

Das Produkt CP 2081 (Verbindung Nr. 1 in den Tabellen I und II) war Gegenstand einer vertieften Untersuchung. Bei dem Test hinsichtlich der inhibierenden Wirkung gegenüber den durch Bicucullin ausgelösten Konvulsionen liegt die ED₅₀ bei 3 mg/kg. Bei der Dosis von 300 mg/kg wird eine 75%ige Schutzwirkung gegenüber den durch Bicucullin ausgelösten Konvulsionen erzielt. CP 2081 zeigt ebenfalls eine antagonistische Wirkung bei Kon vulsionen, die durch Leptazol oder Elektroschocks bewirkt werden.

Biochemische Tests haben gezeigt, daß einige der erfindungsge mäßen Produkte einen GABA-mimetischen Effekt haben. Dieser Effekt wurde in vitro unter Anwendung einer von der Methode von C. Braestrup und M. Nielsen (Brain Research Bulletin, Band 5, Anh. 2, S. 681-684, 1980) abgeleiteten Verfahrensart unter sucht.

Ein zwecks Eliminierung der vorhandenen GABA (γ-Aminobutanoe säure ausgewaschenes Homogenat eines Rattengehirns (ohne Klein hirn) wird benutzt, um die Rezeptorbindung (das "binding") vermittels ³H-Flunitrazepam in Gegenwart und in Abwesenheit steigender Konzentrationen der zu testenden Produkte oder eines Referenzproduktes (gegebenenfalls des GABA) zu messen. Das nicht spezifische "binding" wird in Gegenwart von Diazepam bestimmt.

Die Inkubation findet auf einem 200fach verdünnten Homogenat während 60 Minuten bei einer Temperatur von 0°C statt. Nach der Inkubation werden die Proben mit Hilfe von Whatman-GFB- Filtern abfiltriert und ausgewaschen. Nach dem Trocknen der Filter während 20 Minuten bei 60°C wird die Restradioaktivität mit einem Szintillator in geeignetem Milieu gemessen. Unter diesen Bedingungen zeigt das Produkt CP 2818 (Verbindung Nr. 16 in Tabelle I) ein GABA-mimetisches Verhalten, das durch eine EC₅₀ ("enhancement concentration 50%") von 4,7.10^-5 M im Vergleich zur EC₅₀ des GABA von 8,2.10^-7 M und durch eine mit der des GABA identische Wirkung gekennzeichnet ist.

CP 2818 wurde gleichfalls in vitro im Bindungstest des ³H-Mus cimol (franz.: ³H-muscimol) mit den synaptischen Membranen des Gehirns von Ratten evaluiert. Dieser für GABA-Rezeptoren spezi fische Test ermöglicht den Nachweis eines agonistischen oder antagonistischen Effekts bei GABA-Rezeptoren. Diese befinden sich in direkter Bindung mit den Benzodiazepin-Rezeptoren. Die Aufbereitung der synaptischen Membranen sowie der Bindungs test von ³H-Muscimol mit den synaptischen Membranen sind iden tisch mit der von S. J. Enna und S. H. Snyder (Brain Research 100, 81-97, 1978) beschriebenen Vorgehensweise. Der spezifische Bindungswert von ³H-Muscimol mit den Membranen wird durch den Unterschied zwischen der Bindung des allein vorhandenen ³H- Muscimols und der Bindung in Gegenwart von 10 µM GABA erhalten. Verschiedene Konzentrationen von CP 2818 wurden benutzt, um zu bestimmen, welche Konzentration das Produkt für eine 50%ige Inhibition der Bindung von ³H-Muscimol mit den Membranen haben muß (IC₅₀). Bei CP 2818 wurde eine IC₅₀ von 2.5×10^-5M erhalten. Die IC₅₀ von GABA in diesem System liegt bei 2.10^-7M.

Die antagonistische Wirkung gegenüber durch Bicucullin, Leptazol oder Elektroschocks ausgelösten Konvulsionen sowie der GABA- mimetische Effekt lassen erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, die deren Anwendung insbesondere bei der Behandlung der verschiedensten Formen der Epilepsie und bei Dyskinesien, wie beispielsweise die Parkinsonsche Krankheit, ermöglichen. Ferner haben diese Verbindungen aufgrund der Wirksamkeit der Produkte im Bereich des Zentralnervensystems eine besondere Bedeutung bei der Be handlung bestimmter kardiovasculärer Strömungen, wie beispiels weise Hypertonie und Hypotonie, bei der Behandlung psychischer Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen, Gedächtnis- und Schlafstörungen, sowie als Analgetika.

Einige Produkte nach der Erfindung haben auch die Wirkung eines Anthelmintikums. Diese Wirkung wurde bei Ratten getestet, die von Nippostrongylus brasiliensis (Stadium L3) befallen waren. Das zu testende Produkt wurde in Form von Schleimstoff mit Hilfe einer Speisenröhrensonde 8 Tage nach dem Befall verab reicht. Die Ratten wurden am 12. Tag getötet und die Anzahl der Parasiten im Darm wurde ermittelt. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit im Vergleich zu einer Kontroll gruppe in Prozent ausgedrückt. In diesem Test hatte CP 2081 (Verbindung Nr. 1 in Tabelle I) einen Wirkungsfaktor von 91% bei einer Dosis von 50 mg/kg.

Beim Menschen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen oral in Dosen zwischen 50 mg und 4000 mg verabreicht werden, während auf intravenösem Wege Dosen zwischen 5 mg und 1000 mg verab reicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen gale nischen Formen verwendet werden. Die folgenden Beispiele betreffen galenische Zubereitungen, die ein aktives Produkt nach der Erfindung enthalten, das durch den Buchstaben A bezeichnet ist und das durch eine der folgenden Verbindungen gebildet werden kann:

4-n-Pentylaminobutanamid
5-n-Pentylaminopentanamid
6-n-Pentylaminohexanamid
5-(p-Tolylacetylamino)pentanamid
6-n-Decylaminohexanamid
6-(2-p-Chlorphenoxyethyl)aminohexanamid

Tabletten
A600 mg Stärke sta - Rx 1500 80 mg Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg Aerosil 5 mg Magnesiumstearat 15 mg

A100 mg Maisstärke100 mg Lactose 80 mg Aerosil 5 mg Talkum 5 mg Magnesiumstearat 10 mg

Geleekapseln
A 50 mg Lactose110 mg Maisstärke 20 mg Gelatine 8 mg Calciumstearat 12 mg

A200 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Maisstärke100 mg Cutina HR 10 mg

i.m. oder i.v. injizierbare Lösungen
A20 mg Natriumchlorid40 mg Natriumacetatad pH 7 Destilliertes Wasser für injizierbare Lösungen adad 5 ml

i.m. injizierbare Lösungen
A200 mg Benzylbenzoat1 g Öl für injizierbare Lösungenad 5 ml

Sirup
A5 g Weinsäure0,5 g Nipasept0,1 g Saccharose70 g Aroma0,1 g Wasserad 100 ml

Lösung
A2 g Sorbit50 g Glycerin10 g Pfefferminzöl0,1 g Glykolpropylen10 g Entmineralisiertes Wasserad 100 ml

Suppositorien
A500 mg Butylhydroxyanisol10 mg Halbsynthetische Glyceridead 3 g

Rektalgel
A100 mg Carbomer15 mg Triethanolaminad pH = 5,4 Gereinigtes Wasserad 5 g

Claims

1. ω-Aminosäureamide der allgemeinen Form (I) orin bedeutenReinen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen linearen oder ver zweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest substituiert ist, welcher ggf. durch einen Methylrest, durch einen oder zwei Methoxyreste oder durch ein Chloratom sub stituiert sein kann; R₁Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Alkanoyl rest mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen li nearen oder verzweigten Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenylrest sub stituiert ist, welcher ggf. durch einen Methylrest, einen Methoxyrest oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, und neinen der Werte 3, 4 oder 5,sowie deren racemischen oder nicht racemischen Gemische, deren optisch reinen Isomere und deren mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildeten Salze.

2. 4-n-Pentylaminobutanamid

3. 5-n-Pentylaminopentanamid

4. 6-n-Pentylaminohexanamid

5. 6-n-Decylaminohexanamid

6. 6-(2-p-Chlorphenoxyethyl)aminohexanamid

7. Verfahren zur Herstellung von ω-Aminosäureamiden nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise

a) ein Derivat der allgemeinen Formel (II) in der R, R₁ und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben in ein entsprechendes ω-Aminosäureamid überführt oder
b) ein Amid der allgemeinen Formel RNH-(CH₂)_n-CONH₂ oder R₁NH-(CH₂)_n- CONH₂ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Amin der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-(CH₂)_n-CONH₂ oder OHC-(CH₂)_n-1-CONH₂ konden siert, und zwar ggf. mit nachfolgender Reduktion des als Zwischenprodukt erhaltenen Imins, wobei in diesen Formeln R, R₁ und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die nach der Kondensation mit ggf. nachfolgender Reduktion erhaltene Gruppe einen Wert hat, der R oder R₁, entspricht, oder
c) ein Laktam der allgemeinen Formel (XVIII) in welcher R und n die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen haben, unter der Einwirkung von Ammoniak oder eines Erdalkalimetallamids in ein ω-Aminosäure amid überführt.

8. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von verschie denen Formen der Epilepsie, von nervösen Muskelspasmen, von Dyskinesien wie die Parkinsonsche Krankheit, von psy chischen Störungen wie Depressionen, Schlaf- oder Gedächt nisstörungen und von bestimmten kardiovasculären Erkran kungen wir Hypertonie sowie zur Verwendung als Analgetikum, enthaltend mindestens ein ω-Aminosäureamid nach Anspruch 1.