DE2610679C2 - Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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DE2610679C2
DE2610679C2 DE2610679A DE2610679A DE2610679C2 DE 2610679 C2 DE2610679 C2 DE 2610679C2 DE 2610679 A DE2610679 A DE 2610679A DE 2610679 A DE2610679 A DE 2610679A DE 2610679 C2 DE2610679 C2 DE 2610679C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

(XD
-S-(T X-C=N-O-CH2-CH2-NHR4
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 eine schützende Gruppe darstellt, hydrolysiert, oder
g) eine Verbindung der Formel XII
=n — O — CH2-CH2-NH2 (XII)
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon oxydiert.
30
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem festen oder flüssigen Trägermaterial.
35
In der britischen Patentschrift 12 05 665 ist eine große Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monouminooxydase (MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.
Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie führen oft ernste Nebeneffekte herbei und sind meistens mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer stnenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen jedoch mit sich, daß nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Maße in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äußert.
Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten (Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 [1967], Nature 225, 1259 [1970], Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 [1973]) hat die Hypothese unterstützt, daß eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.
Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis (Arch. Gen. Psychiatr. 25,354 [1971]). In zunehmendem Maße gewinnt daher die Meinung an Boden, daß verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren (Drugs 4,361 [1972]).
Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Maße die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protriptylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin außerdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen (J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 [1968],). Pharmacol.4,135[1968]).
Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, bei denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken (Ann. N. Y. Acad. Sei. 66,631 [1957], Adv. Pharmacol. 6B, 97 [1968], Jouvet Van Praag in: Brain and Sleep [1974]). So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.
Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein großer Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der
H serotonergen Neuronen besteht (Van Praag, Psyche aan Banden, 1974), d. h. deren Wirkung im wesentlichen auf
tder Potenzierung von Serotonin beruht Es wurde gefunden, daß die Verbipdungen der Formel I des Formelblatts und Salze davon mit pharmazeutisch m akzeptablen Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke
j§ 5 Serotoninpotenzierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenziening gepaart ist Die Verbin- ?! düngen weisen kerne auf Monouininooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend
Ü frei von Nebenwirkungen, wie Magenulceration und Bronchostriktur, und haben eine sehr geringe Toxizität
s|f in der Formel I hat R folgende Bedeutung: eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen oder eine
Sf Benzyl-, 4-Äthoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe.
,§■ 10 Es ist an sich schon überraschend, daß von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung S gefunden wurde, während von den aus der britischen Patentschrift 12 05 665 bekannten Verbindungen nur eine
Γ auf NoradreneUnpotenzierung und/oder eine auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt
ist Noch überraschender ist die Selektivität mit der die Verbindungen nach der Erfindung Serotonin potenziell ren. was sich if den niedrigen Verhältnissen zwischen der EDso-Serotoninpotenzierung und der EDso-NoradrefS is nalinpotenzierUng(Serot/Noradr.) äußert
|| Da in der gekannten britischen Patentschrift keine Verbindungen mit einer Methylsulfingruppe beschrieben
jf sind, wurden d<^ erfindungsgemäßen Verbindungen mit zwei mit Methylthio substituierten Verbindungen, d. h.
ff strukturell am Ängsten verwandten Verbindungen aus der britischen Patentschrift verglichen. Die Ergebnisse
Ü dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt
'i 20
yr~^ ^c=N-O-CH2-CH2-NH2
w I
s .
25
40
45 In dieser Tabelle geben die Zahlen ED»-Werte, ausgedrückt in mg/kg an. In der Spalte Serot7Noradr. ist das Verhältnis der ED50-Werte aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.
Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung Magenulceration und Bronchostriktur, hervor.
Zwar weist die erste der bekannten, unter der Trennlinie erwähnten Verbindungen ebenfalls eine starke und 50 selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die Aufgabe der Erfindung nicht, weil der Stoff auch sehr stark Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den vorgenannten Anforderungen nicht weil die Verbindung Magenulceration sowie Bronchostriktur herbeiführt.
Neben dem bemerkenswerten Effekt der überraschend starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Webenwirkungen bei den Verbindungen nach der Erfindung sehr spezi-55 fisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.
Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den nachstehenden Tests erhalten. Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 60 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert ermittelt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxytryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde 65 vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der EDso-Wert berechnet.
Verbindung S Noradr. 60 Serot Serot/ MAO Magen Broncho-
S1 (CHj)3CH3') Pol 42 Pot Noradr. Hemm. ulcer. struktur
CH3SO (CHa)4CH3") 147 15 0.25 > 215 _ _
CH3SO (CH2)5CH3*) 38 27 0,6 > 215 — —
CH3SO CH2C6H5") 73 32 0,2 > 215 — —
CH3SO (CH2J4OC2Hs*) 33 29 0,8 > 215 — —
CH3SO (CH2)SOCH3 > 100 15 0,2 > 215 — —
CH3SO (CH2J4CW) 100 28 0,8 > 215 — —
CH3SO (CH2)sCN 2,4 44 <0,4 > 215 — —
CH3SO CH3") ~ 50 35 0,4 > 215 — —
CH3S (CH2J4CH3") 0,74 0,3 15
CH3S ·)- Fumaratl :1. 10 -0,2 > 215 + +
·")= Hydrochloric!.
■ I
Die Monoaminooxydase (MAO-Hemmwirkung) wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht !
keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht wird, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die 5 ι
Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der EDso-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.
Mit Hilfe des Verfahrens nach MetySovä, Arzneimittelforschung 13,1039 (1963), wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration herbeiführt.
Mit dem Verfahren nach Konzett—Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195,71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft ; ■:
bemerkbar. ■£
Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur ':.'
Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Stimmungsverbesserung. 15 ';
Die Menge, die Häufigkeit und die Art und Weise der Verabreichung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel wird eine Dosis von 50 bis 200 mg oral pro Tag genügen.
Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern oder Injektionsflüssigkeiten Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf Präparate mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure als aktivem Bestandteil. Die Herstellung dieser Präparate geschieht, z. B. dadurch, daß ein aktiver Stoff mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien gemischt oder darin gelöst wird.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Maleinsäure.
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze können nach für die Herstellung von Verbindungen dieser Art 30 (
bekannten Verfahren und damit analogen Verfahren hergestellt werden. ,'
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Herstellung der Verbindungen.
Sie können u. a. dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon umgesetzt wird.
Dabei hat R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und stellt Ri ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe, wie Äthylendioxyd, dar. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z. B. Pjridin, durchgeführt.
Ein anderes Verfahren besteht aus einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV, in der M ein Wasserstoffatom oder ein Aikaümetallaiom darstellt und R. die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, in welcher Formel Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethylformamid. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z. B. ein Alkoholat, zugesetzt Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50° C.
Die Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel VI, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und R2 eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak |
zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem if
Alkohol, in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150° C, durchgeführt. 50 ; ·
Die Verbindungen der Formel V! können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel IV in '£
Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholate bei Temperaturen bis zu 60° C mit Äthylenoxid umgesetzt wird. Das ■;?
Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, S1
wie z. B. Methylenchlorid, in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel L in der R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, besteht aus einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VII und einer Verbindung der Formel VIII, in welchen Formeln η den Wert 4 oder 5 hat, Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, M' ein Alkalimetallatom und R' eine Cyangruppe oder eine Methoxy^ oder Äthoxygruppe darstellt
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 70° C durchgeführt
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird. In diesen Formeln steht M' für ein Alkalimetallatom, R3 für ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder für die Gruppe (SO4)i/2, R" für eine Methyl- oder Äthylgruppe und hat π den Wert 4 oder 5.
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur zwischen 0 und 80° C \
Die Verbindungen der Formel I können auch noch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel XI, in der R+ eine schützende Gruppe, wie z. B. eine Tritylgruppe darstellt, hydrolysiert wird. Die
Reaktion kann in einem mit Wasser gemischten inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100° C durchgeführt werden.
Die Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel XIl oder ein Salz
derselben oxidiert wird. Als Oxidationsmittel können z. B. Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, verwendet werden. Auch der Bromkomplex von l,4-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan kann verwendet werden. Als Lösungsmittel können Methylenchlorid oder verdünnte Essigsäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt meistens zwischen 0 und 50° C.
Die Erfindung wird an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
Beispiele
l)4'-Methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim-fumarat(l : 1)
22,5 mmol (5,0 g) 4'-Methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 80 bis 820C), 22,5 mmol (3,3 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid und 3,6 ml Pyridin wurden zwei Stunden in 30 ml absolutem Äthanol am Rückfluß gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit Petroläther gewaschen und danach wurde 45 ml 2 η-Natronlauge zugesetzt. Danach wurde fünfmal mit 40 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde es im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft (zur Entfernung des Pyridins). Da so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Anschließend wurde erhitzt bis eine klare Lösung erhalten war, wonach bei +5° C kristallisiert wurde. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Äthanol wurde an der Luft getrocknet. Die so erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 1330C.
2)4'-Methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxirn-hydrochlorid
75,0 mmol (17,9 g)4'-Methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 93 bis 94°C), 75,0 mmol (11,2 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid und 15 ml Pyridin wurden zusammen mit 75 ml absolutem Äthanol drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Pyridin und das Äthanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst Dieser Lösung wurde 100 ml 2n-NaOH zugesetzt und anschließend wurde viermal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Dann wurde der Extrakt über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft Danach wurde noch dreimal Toluol abgedampft Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge 3 η-alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt Dann wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand nacheinander aus Äthanol (einmal), Acetonitril (zweimal) und Dioxan (einmal) kristallisiert
Die so erhaltene, in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 125,5 bis 126,5° C.
3) 4'-Methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxirn-fumarat (1:1)
8 mmol (2,0 g) 4'-Methalsulfinylheptanophenon (Schmelzpunkt 91 bis 92° C), 8 mmol (1,2 g) 2-Aminooxyäthy-
lamindihydrochlorid und 0,8 ml Pyridin wurden 2,5 Stunden in 15 ml absolutem Äthanol am Rückfluß gekocht Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst Die
Lösung wurde zweimal mit 20 ml Äther gewaschen, wonach 20 ml 2 n-NaOH zugesetzt wurde. Anschließend wurde dreimal mit 60 ml Methylenchlorid extrahiert Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und mit Wasser (einmal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft
Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft Das so erhaltene öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt Nach Erhitzung bis zum Erreichen einer klären Lösung wurde
bei +50C kristallisiert Nach Absaugen mit Äthanol/Äther (1 :1) wurde an der Luft getrocknet. Die so erhaltene
in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 109 bis 112° C.
4) 4'-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Entsprechend der Synthese nach Beispiel 3 wurde aus 4'-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon (Schmelzpunkt 1Ο4 bis 104,5° C) die freie Base der in der Oberschrift genannten Verbindung erhalten. Dieses öl wurde mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochloridsalz umgewandelt Danach wurde nach Abdampfen des Äthanols aus Äthanol/Äther(1 :1) kristallisiert Schmelzpunkt 158 bis 159°C
5)5-Äthoxy-4'-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxiinfumarat(l: 1)
Entsprechend der Synthese nach Beispiel 3 wurde aus 5-Äthoxy-4'-methylsulfinylvalen.ohenon (Schmelzpunkt 69 bis 710C) die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten. Aufeinanderfolgende Kristallisationen aus Äthanol/Äther (einmal) und Isopropanol (einmal) ergaben die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 &is96°C
öjG-Methcxy-^-methylsulfinylcaprophenon-O-^-aminoäthylJ-oxim
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus o-Methoxy^'-methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 74 bis 77° C) die in der Überschrift genannte Verbindung als Harz erhalten.
5 7) 5-Cyan-4'-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyI)-oximfumarat (1 :1)
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus S-Cyan^'-methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 89,5 bis 91,5° C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117° C erhalten.
8)6-Cyan-4'-methylsulfinylcaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus e-Cyan^'-methylsuIfinylcapropher.u.. (Schmelzpunkt 58,5 bis 60,5° C) die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Harz erhalten.
9) 5-Cyan-4'-methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1)
8,0 mmo! (4,3 g) 5-Cyan-4'-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-tritylaminoäthyl)-oxim wurde in 40 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Nachdem es drei Tage bei Zimmertemperatur stehengeblieben war, wurde dieses Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wonach der Rückstand in 80 ml Äther gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit 40 ml 0,2 η-Salzsäure extrahiert und der Extrakt wurde, nachdem er mit 10 ml 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht worden war, nacheinander mit 50 und 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 70 ml absolutem Äthanol gelöst, wonach eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt wurde. Eine Kristallisation erfolgte dann bei 5° C. Schmelzpunkt 114 bis 117° C.
10)4'-Methylsulfinylcaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim-hydrochlorid
8,0 mmol (2,02 g) 4'-Methylsulfinylcaprophenonoxim (Schmelzpunkt 96 bis 97° C), 8,2 mmol (0,95 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid und 1,11 g KOH-Pulver wurden unter Rühren bei 20° C 10 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach eintägigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht, wonach 2 η-Salzsäure zugesetzt wurde, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von CH2Cl2 entfernt, wonach 5 ml 2 η-Natronlauge zugesetzt wurde. Dann wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die gesammelten CH2C12-Schichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des CH2Cl2 im Vakuum wurde der Rückstand auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise verarbeitet Die auf diese Weise erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 125 bis 126,5° C auf.
U)4'-MethylsuIfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim · HCl
a) In eine Suspension von 15,5 mmol 4'-Methylsulfinylcaprophenon-oxim (Schmelzpunkt 96 bis 97° C) und 25 ml absolutem Äthanol, in dem 0,03 g Li gelöst war, wurde unter Rühren bei 55° C und mittels eines Stickstoffstroms 26 mmol (1,15 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 60° C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 03 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Hilfe von Silikagel und mit CH2Cl2 als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das O-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein öl erhalten.
b) Einer Lösung von 11 mmol dieses Öls in 70 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei —5 bis 0°C 2,2 ml Triethylamin zugesetzt und dann wurde in etwa 20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt Es wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt, wonach das Gemisch mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung von 0°C (einmal) bzw. einer gesättigten NaCl-Lösung von 0°C (zweimal) gewaschen wurde. Nach Trocknung über Nariumsulf at bei 5° C wurde das CH2Cb im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40 bis 6O0C abdestilliert Auf diese Weise wurde das O-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.
c) Ein Gemisch von 8 mmol dieses Oxims in 30 ml Methanol das 245 mmol (4,2 g) NH3 enthielt, wurde 14 Stunden in einem Autoklaven auf 100° C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml 2 η-Natronlauge aufgerührt und mit CH2Cl2 extrahiert Die gesammelten CH2Cl2-Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des CH2Cl2 im Vakuum wurde die so erhaltene freie Base
in Äthanol gelöst Der Lösung wurde eine äquimolare Menge äthanolischer Salzsäure zugesetzt Der Stoff wurde aus Äthanol und aus Acetonitril kristallisiert Schmelzpunkt 124,5 bis 126° C.
12) 4'-MethyIsulFinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1)
14 mmol (3,75 g) 4'-Methylsulfinylvalerophenonäthylenketal und 14 mmol (2,0 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid wurden vier Stunden in 20 ml Methanol am Rückfluß gekocht Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, wonach zweimal mit Äther gewaschen wurde. Dann wurde 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit 40 ml CH2Cl2 extrahiert Dieser Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Lösung über
Natriumsulfat getrocknet und wurde das CH2Cl2 im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthanol . gelöst. Eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte. Schmelzpunkt 131 bis 1330C.
13) 4'-Methylsulfinyl-2'-phenylacetophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid
Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon-äthyIenketal die in der Überschrift genannte Verbindung als freie Base erhalten. Diese wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt 157 bis 158,5° C.
14) 4'-Methylsulfinylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfurnarat (1:1)
Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Methylsulfinylheptanophenon-äthylenketal die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 111,5° C erhalten.
15)6-Methoxy-4'-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim
5 mmol (1,7 g) 6-Methoxy-4'-methylthiocaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 86 bis 87,5° C) wurde in 70 ml Wasser gelöst und dieser Lösung wurde 20 ml 2 η-Natronlauge zugesetzt. Dann ' 20 wurde viermal mit 40 ml CH2CI2 extrahiert Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde der Extrakt im Vakuum
■ zur Trockne eingedampft
Das erhaltene öl wurde in 15 ml 70%iger Essigsäure gelöst und auf 0°C gekühlt. In einer Stunde wurde unter
; Rühren bei 0°C löffelweise 5,2 mmol (1,4 g) des Bromkomplexes von l,4-Diazabicydo-[2.2.2]-octan zugesetzt
Dann wurde noch vier Stunden bei 0°C nachgerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen. Unter Kühlung wurde 20 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt, wonach mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das CH2Cl2 im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/Ammoniak (95 :5) als Elutions-
mittel chromatographisch gereinigt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als Harz erhalten. Äquivalentgewicht: 340.
. 16) 6-Cyan-4'-methylsulfinylcaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim
10 mmol (3,2 g) 6-Chlor-4'-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim wurde in IO ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst Dann wurde 25 mmol (1,2 g) Natirumcyanid zugesetzt Die Suspension wurde fünf Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 70° C erhitzt und danach auf Zimmertemperatur gekühlt Anschließend wurde mit 100 ml 0,5 η-Natronlauge verdünnt und dreimal mit 40 ml CH2Cl2 extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/Ammoniak (95 :5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde die in der Überschrift genannte Verbindung als Harz erhalten. Äquivalentgewicht: 321.
17) 5-Athoxy-4'-methylsulfinylvalerophenon-O-{2-aminoäthyl)-oximfurnarat (1:1)
12 mmol (5,2 g) 5-ChOr-4'-methylsulFinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1) (Schmelzpunkt
123 bis 126° C) wurde einer Lösung von 240 mg/-atom (5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol zugesetzt.
Dann wurde acht Stunden auf 70° C erhitzt Anschließend wurde bei 0°C mit alkoholischer Salzsäure neutrali-
»> siert und wurde das Natriumchlorid abfiltriert Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in
!' Wasser gelöst Der Lösung wurde 50 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt, wonach dreimal mit CH2Cl2 extrahiert
wurde. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, wonach über
Natriumsulfat getrocknet wurde. Das CH2Cl2 wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde auf die
'' 50 im Beispiel 1 beschriebene Weise in das Fumarat (1:1) umgewandelt Nach Kristallisation aus Isopropanol
(zweimal) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95° C erhalten.
Präparation von a) Tablette
50 mg 5-Äthoxy-4'-methylsulfinylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximfumarat(l : 1)
335 mg Lactose
60 mg Kartoffelstärke
25 mg Talk
5 mg Magnesiumstearat
eo 5 mg Gelatine
b) Suppositorium
50 mg 6-Methoxy-4'-methylsulfinylcaprophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim
1500 mg Suppositorienmasse
c) Injektionsflüssigkeit
25g S-Cyan^'-metLjlsulfinylvalerophenon-O^-aminoathylJ-oximfumaratil : 1) !,Sog Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat 9.0 g Natriumchlorid 4,0 g Poly(oxyäthylen)2osorbitanmonooleat Wasser bis auf 1000 ml
>— ~\
=/ 		Formelblatt I
CH3S-/
Il N: 		C=N-O—CH2-CH2-NH2 I
R
Ii
O 		=/ -CH2 R -CH2-NH7
CH3-S-
Μ 		i—C=N — 0 — M
Il
O		 H2N-O-CH2- R
CH3-S-
Μ 		y~ -NH2
Il
O 		^-C=N-O-CH2-CH2-R2
HaI-CH2 R
CH3-S-
Μ 		y~ -C=N-O-CH2-CH2-NH2
Il
O 		(CH2JnHaI
CH3-S-
O ζ_ .-C=N-O-CH2-CH2-NH2
Μ' —R' (CH2J-OM'
CH3-S-
Ν 		y~
Il
O 		-C = N-O-CH2-CH2-NHR4
R3-R" R
CH3-S- ~- C=N-O-CH2-CH2-NH2
O Λ, R
CH3-S-
A
^)
A
(D
Is
I
(ID 20 ■';.'■
(HO 25
(IV)
(V)
(VID
(VHD
(IX)
(X)
(XD
(XID
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate der Formel 1
    in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der Formel II
    n„ ο jP ~%^ /-. τ» nn
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Ri ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe
    oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel 111
    H2N-O-CH2-CH2-NH2 (HI)
    oder einem Salz davon umsetzt, oder
    b) eine Verbindung der Formel IV
    — Ο — Μ (IV)
    - "■ 4 w i
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V
    HaI-CH2-CH2-NH2 (V)
    in welcher Hai ein Halogenatom darstellt oder einem Salz davon umsetzt, oder
    c) eine Verbindung der Formel VI
    ^~^ :=N — O —CH2-CH2-R2
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R2 eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umsetzt oder
    d) Verbindungen der Formel I1 in der R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel VIl
    y~^V C=N-O-CH2-CH2-NH2 (VID
    in der η den Wert 4 oder 5 hat und Hai ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel VIII
    M'-R· (VIII)
    in der M' ein Alkalimetallatom und R' eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe darstellt, umsetzt, oder
    e) Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der Formel IX
    =N—Ο—CH2-CH2-NH2
    (EX)
    in der M' ein Alkalimetallatom darstellt und η den Wert 4 oder 5 hat, mit einer Verbindung der Formel X R3-R" (X)
    10
    in der R3 ein Halogenatom oder die Gruppe (SO4),/2 und R" eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel XI
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