DE2730312A1

DE2730312A1 - (2-azabicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu octan-2-yl) diphenyl-alkanone, verfahren zu deren herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2730312A1
Application number: DE19772730312
Authority: DE
Inventors: Gilbert William Adelstein
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1976-07-06
Filing date: 1977-07-05
Publication date: 1978-01-12
Also published as: AU2675977A; AU507159B2; JPS537682A; BE856485A; GB1546528A; CA1078389A; FR2361393B1; FR2361393A1; US4028364A

Description

BEIL, WOLFF & BEIL 01. j_u||

RECHTSANWÄLTE

AOELONSTRASSE 58

FRANKFURT AM MAIN 80

Unsere Nr. 21 201 Ka/be

G. D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.

(2-Azabicyclo/^2.2.27octan-2-yl)diphenyl-alkanone, Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

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~ -ir ~

Die vorliegende Erfindung betrifft (2-Azabicyclo/^2.2.£7octan-2-yl)diphenyl-alkanone und verwandte Verbindungen sowie Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

(CH₂)_n-C-C-R (I)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η eine Zahl von 2 bis ¹J bedeuten, Verfahren zur Herstellung derselben sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.

Beispiele für Alkylreste sind der Methylrest, Ethylrest, Propylrest, Butylrest, Pentylrest, Hexylrest und die entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren derselben.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet in der allgemeinen Formel (I). R einen Ethylrest und ist η = 2.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben äquivalent. Solche Säureadditionssalze können von einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfamidsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure,

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s-

Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren abgeleitet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzen eines Nitrils der Formel

N-(CH₂)n-C-CN

worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Grignard-Reagenz der Formel RMgBr oder einer Alkyllithium-Verbindung der Formel RLi, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.

Verfahren zur Herstellung der Nitrilvorstufen werden in der
US PS 3 299 CM beschrieben. Solche Verfahren umfassen die
Reaktion von Dipheny!acetonitril mit Natriumamid und die anschließende Reaktion mit einem Alky!halogenid der Formel

N-(CH₂)_n-Hal

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worin Hal ein Chloratom oder ein Bromatom und η eine Zahl von 2 bis k bedeuten.

Alternativ Können die Nitrile durch Umsetzen eines geeigneten Amins mit einem Halogenid der Formel

Hal-(CH₂)_n-C-CN

worin Hai und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrile werden gemäß dem im wesentlichen von D. J. Dupre et al, Journal of Chemical Society, 19^9, Seite 500 - 510 beschriebenen Verfahren mit geeigneten Grignard-Reagentien umgesetzt, wobei die erfindungsge.-mäßen Verbindungen erhalten werden.

Alternativ kann das als Ausgangsmaterial verwendete Nitril gemäß dem im wesentlichen von H. Gilman et al, J. Amer. Chem. Soc, 55, 1933, Seite 1265 beschriebenen Verfahren mit Alkyllithium umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen pharmakologxschen Eigenschaften nützlich. Sie sind z.B.,

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wie durch ihre Fähigkeit, gastrointestinale Motilität zu inhibieren, wie in den nachfolgenden Tests erläutert wird, Antidiarrhoika.

Kohlenpulvertest:

Das für diese Untersuchung verwendete Verfahren stellt eine Modifikation der vorher von Macht und Barba-Gose, J. Amer. Pharm. Ass., 20, 558 (1931) und Janssen und Jageneau, J. Pharm. Pharmacol., 9, 38I (1957) beschriebenen Verfahren dar. Dieses Verfahren wurde wie folgt durchgeführt:

Eine Gruppe von 6 männlichen Charles-River-Mäusen, die 20 bis 25 g wogen und 24 Stunden nüchtern gehalten worden waren, wurden mit den Test-Verbindungen, die oral als Lösung in Wasser oder suspendiert in 0,5 K Methy!cellulose verabreicht wurden,vorbehandelt. Ein konstantes Volumen von 10 mm/kg wurde angewandt. Minuten nach der Verabreichung der Test-Verbindungen wurde den Tieren eine orale Einzeldosis von Holzkohle verabreicht. Diese Dosis bestand in 0,2 ml 10-prozentiger Holzkohle, suspendiert in 1,0 % Methylcellulose, pro Maus. 3,5 Stunden nach der Kohleverabreichung wurden die Tiere getötet und das Cecum auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Kohle nach der Alles-oder-Nichts-Methode untersucht.

Anschließend wurde die mittlere wirksame Dosis (ED₁.-.) für jede

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Verbindung unter Verwendung der Rechenmethode von Berkson (1953) bestimmt.

Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe bei Ratten;

Erwachsene männliche Charles-River-Ratten wurden in Gemeinschaftskäfigen 24 Stunden vor dem Test unter freiem Zugang zu

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Wasser nüchtern gehalten. Anschließend wurde die Test-Verbindung eine Stunde vor der intragastrischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml Rizinusöl pro Ratte intragastrisch (suspendiert in 0,5 % Hethylcellulose) verabreicht. Anschließend wurden die Ratten in stündlichen, Intervallen bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Rizinusöl hinsichtlich des Vorliegens oder der Abwesenheit von Diarrhöe beobachtet. Unter Verwendung des Verfahrens von Berkson (1953) wurde die mittlere effektive Dosis (ED_CO) für die Test-Verbindung bei jedem Stunden-Intervall berechnet.

Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, welche sowohl im Kohlentest als auch im durch Rizinusöl induzierten Test bei Ratten wirksam ist, ist 6-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl)-ll ,4-diphenyl-3-hexanon-hydrochlorid. Diese repräsentative Verbindung besitzt im Kohlenmehl-Test einen ED_5Q-Wert von 3,9 +, 0,9 mg/kg IQ und im Test auf durch Rizinusöl indizierte Diarrhöe einen EDc₀" Wert von 1,32 +_ 0,24 mpk IG. Das Anti-Diarrhoikum, Diphenoxylat, das von Goodman und Gilman in Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Collier Macmillan Linden (1970) Seite 248 beschrieben wurde, ist in diesem Test wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können zur Bereitstellung von zur Verwendung bei der Behandlung von Diarrhöe geeigneten Präparaten mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden. Die Dosierung dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren, wie von der angewandten Verbindung und der besonderen erhaltenen Reaktion ab. Typische Dosierungen zur Verwendung als Anti-Diarrhoikum variieren von 0,1 bis 25 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die in diesen Beispielen angegebenen rela-

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tiven Mengen beziehen sich auf Gewichtsteile, wenn nicht Volumenteile angegeben sind, wobei das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen das gleiche ist, wie es zwischen Gramm und Milliliter existiert.

Beispiel 1

15,3 Teile einer 3m Ätherlösung von Ethylmagnesiumbromid wurden tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 7»5 Teilen ¹I-^-Azabicyclo^?. 2.27octan-2-yl)-2,2-diphenyl-butannitril in 20 Volumenteilen trockenem Toluol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes des Grignard-Reagenzes wurde der Äther durch Destillation entfernt. Nach Entfernung des Äthers fiel ein festes Material aus, welches im Toluol suspendiert verblieb. Das Reaktionsgemisch wurde auf dem Wasserbad 6 Stunden erhitzt, dann gekühlt und schließlich über Nacht stehengelassen. 250 Volumenteile 5-prozentiger Salzsäure wurden langsam diesem Gemisch zugesetzt. Nach Vervollständigung des Zusatzes der Säure wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde am Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgernisch wurde anschließend in die organische und wäßrige Phase getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Toluol gewaschen. Diese Toluol-Waschlaugen wurden mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt und die organische Phase wurde mit 5—prozentiger Salzsäure gewaschen. Die ursprüngliche wäßrige Phase, die sauren Waschlaugen und ein nicht-gelöstes öl wurden vereinigt und mit 20-prozentigem wäßrigem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei ein. gelbliches öl, das die freie Base, d.h. 6-(2-Azabicyclo_J/2".2.27octan-2-yl)-i»,i|-diphenyl-3-hexanon darstellte, erhalten wurde. Dieses öl wurde in Äther aufgenommen und Chlorwasserstoff in Isopropanol (0,205 g/ml) wurde zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde aufgefangen

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■it

und aus Aceton-Äther (1 : ²I) umkristallisiert, wobei 6-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl)-¹<,ⁱl-diphenyl-3-hexanon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von l8l - 186 C erhalten wurde..

Beispiel 2

Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete Ethylmagnesiumbromid durch n-Hexylmagnesiumbromid ersetzt, so wurde l-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl)-3,3-diphenyl-¹»-decanon erhalten.

Beispiel 3

Wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle des dort verwendeten 4-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl)-2,2-diphenyl-butannitril eine äquivalente Menge 6-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl)-2,2-diphenyl-hexannitril ersetzt, so wurden 8- (2-Azabicyclo/2.2 .27octan-2-yl )-4, ^J4-diphenyl-3-octanon erhalten.

Beispiel 4

In der folgenden Art und Weise wurden pharmazeutische Formulierungen hergestellt, wobei die Mengen, die relativen Mengen pro 1000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenterales Produkt bedeuten.

Tabletten:

2,5 g einer repräsentativen Verbindung, z.B. 6-(2-Azabicyclo-/2.2.27octan-2-yl)-4,¹l-diphenyl-3-hexanon-hydrochlorid wurden in Isopropanol gelöst und auf 38,25 g Lactose verteilt. Das Gemisch wurde an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,^2 mm getrieben. 10,0 g Maisstärke und 1,5 g Polyvinylpyrrolidon wurden dem Gemisch aus Wirkstoff und Lactose

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zugesetzt, kräftig gemischt und anschließend durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm getrieben. Anschließend wurde das Gemisch mit Isopropylalkohol granuliert und auf Brettern verteilt und 16 Stunden bei ^9 C getrocknet. Anschließend wurde das getrocknete Granulat gesiebt. Die Granula wurden dann sorgfältig mit 0,25 g Magnesiumstearat gemischt und das Gemisch wurde zu Tabletten geeigneter Größe verpreßt. Auf diese Weise wurden 1000 Tabletten mit einer Konzentration an Wirkstoff von 2,5 mg pro Tablette erhalten.

Kapseln:

2,5 g 6-(2-Azabicyclo/2.2.£7octan-2-yl)-ⁱl,4-diphenyl-3-hexanonhydrochlorid wurden sorgfältig mit 43,75 g Maisstärke und 43,75 g Lactose gemischt, dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gesiebt und erneut gemischt. 10 g Talk wurden zugesetzt und das Gemisch wurde sorgfältig gemischt und von Hand oder maschinell in Hartgelatine-Kapseln der Größe Nr. 4 gefüllt*, wobei 100 mg pro Kapsel eingefüllt wurden und ein Endprodukt erhalten wurde, das pro Kapsel 2,5 mg Wirkstoff enthielt.

Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann eine Vielzahl von Exzipienten verwendet werden. Zu diesen gehören folgende: Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetalls tearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische, an-

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ionische), Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreide-Feststoffe sowie andere nicht-toxische, verträgliche Füllstoffe, Bindemittels Disintegrantien und Gleit mittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen

Verwendung finden. Suppositorien:

997,5 g Kakaobutter wurde zur Vermeidung lokalen Überhitzens auf einem Wasser- oder Dampfbad erhitzt und anschließend wurden 2,5 g 6-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl) -4 ,ⁱ»-diphenyl-3-hexanonhydrochlorid in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert. Schließlich wurde die Masse in gekühlte Metallformen, welche mit Chrom beschichtet waren, gegossen,und die Suppositorien erstarrten schnell. Auf diese Art und Weise wurden 1000 Suppositorien mit einer Konzentration an Wirkstoff von 2,5 mg pro Suppositorium erhalten.

Bei der Herstellung von Suppositorien unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann eine Vielzahl von Trägern und Basen verwendet werden. Zu diesen gehören: Triglyceride von Oleinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie Suppositorien-Basis G, hydrierte Kokosnußöl-triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, in Wasser dispergierbare Trägerstoffe, wie die Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-stearate und Polyethylen-M-sorbitan-monostearate und Materialien, welche den Schmelzpunkt der Suppositorien-Base erhöhen können, wie Bienenwachs, Spermaceti u.dgl.

Parenterale Produkte:

2,5 g 6-(2-Azabicyclo/^2.2.^7octan-2-yl)-4,M-diphenyl-3-hexanonhydrochlorid wurden in 500 ml Ethy!alkohol gelöst. Sesamöl wurde

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zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 5000 ml zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und in Ampullen gefüllt und verschlossen. Die Ampullen wurden anschließend unter. Verwendung geeigneter Verfahren sterilisiert. Auf diese Art und Weise wurden 1000 Ampullen mit einer Konzentration an Wirkstoff von 2,5 mg pro 5 ml pro Ampulle erhalten.

Bei der Herstellung von parenteralen Produkten unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und LösungsVermittlern verwendet werden. Zu diesen gehören pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung (Saline), Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymeres, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionische, kationische, anionische), Polyalkohole und Ethanol.

Für: G.D. Searle & Co. Skokie.

«ie, lld., V.St.A.

Af

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche
l\ Verbindung der allgemeinen Formel

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und η eine Zahl von 2 bis ¹I bedeutet.

2. 6-(2-Azabicyclo/2.2.27octan-2-yl)-¹l,ⁱ»-diphenyl-3-hexanon.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel

-(CH₂)Ii-C-CN

worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel RMgBr, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einer geeigneten Alkyllithium-Verbindung der allgemeinen Formel RLi, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung be-

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sitzt, umsetzt.

¹I. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2-Azabicyclo/2".2.2^7octan-2-yl)-2,2-diphenyl-butannitril mit Ethylmagnesiumbromid umsetzt.

5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es
mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit
einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

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