DE2833073A1 - Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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DE2833073A1
DE2833073A1 DE19782833073 DE2833073A DE2833073A1 DE 2833073 A1 DE2833073 A1 DE 2833073A1 DE 19782833073 DE19782833073 DE 19782833073 DE 2833073 A DE2833073 A DE 2833073A DE 2833073 A1 DE2833073 A1 DE 2833073A1
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Toshio Atsumi
Yoshiaki Takebyashi
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Kao Corp
Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description

Die Erfindung betrifft neue als antivirale Mittel geeignete Thioharnstoffderivate, diese als aktive Bestandteile enthaltende antivirale Arzneimittel, Verwendung derselben und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß 3-Amino-4-homoisotwistanhydrochlorid eine antivirale Aktivität gegen Newcastle disease virus besitzt (vgl. Koji Aiyami und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", Band 19, Seite 536 (1976) ).
Es hat sich nun gezeigt, daß eine neue Klasse von Thioharnstoff derivaten der später folgenden Formel (I) eine sehr starke antivirale Aktivität entfaltet und in hervorragender Weise als antivirales Mittel geeignet ist.
Gegenstand der Erfindung sind somit Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel:
(D
worin R1 und R-, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, C.-C4-Alkylgruppen, C3-C5-Alkenylgruppen, Benzylgruppen, Phenylgruppen, Adamanty!gruppen,
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odei Tricycloundecylgruppen stehen, wobei gilt, daß im Falle, daß einer der Reste R- oder R2 für eine Adamantyl- oder Tricycloundecylgruppe steht, der andere für ein Wasserstoff atom oder eine C.-C4-Alkyl-, Co-C1--Alkenyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe steht, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Piperidin- oder Pyrrolidingruppe bilden.
Unter einer "C.-C.-Alkylgruppe" ist beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe zu verstehen. Der Ausdruck "C,-C[--Alkenylgruppe" steht für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für eine Allylgruppe. Der Ausdruck "Tricycloundecylgruppe" umfasst eine 3-(4-Homoisotwistyl)- und Tricyclof4,3,1,1 ' J-undecylgruppe„
Besonders bevorzugte Thioharnstoffderivate gemäß der Erfindung sind solche der Formel:
worin R-, für eine Adamantyl- oder Tricycloundecylgruppe steht.
Erfindungsgemäß erhält man die Thioharnstoffderivate der Formel (I) durch Umsetzen von 3-Isothiocyanato-4-homoisotwistan der Formel:
(ID
NCS
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mit einer Verbindung der Formel:
HN'
R2 (III)
worin R- und R2 die angegebene Bedeutung besitzen. Diese Umsetzung wird in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0° - 2000C, vorzugsweise von 0° - 1000C, durchgeführt.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, η-Hexan, Methanol und/oder Äthanol. Die Umsetzung kann beschleunigt werden, wenn man sie in einem geschlossenen oder abgedichteten Behälter durchführt.
Thioharnstoffderivate der Formel:
(I-a)
worin R1 für ein Wasserstoff atom oder eine C1-C ,,-Alkyl-, ι —a ι ι
C3-C5-Alkenyl-, Benzyl-, Phenyl-, Adamantyl- oder Tricycloundecylgruppe steht, erhält man andererseits durch Umsetzen von 3-Amino-4-homoisotwistan der Formel:
(IV)
mit einer Verbindung der Formel:
R1= - NCS (V)
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worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt. Diese Um-
I — a
setzung erfolgt praktisch in derselben Weise wie die Umsetzung bei der Herstellung der Thioharnstoffderivate der Formel (I).
Die Thioharnstoffderivate der Formel (I) besitzen eine hervorragende antivirale Aktivität. Der In-Vivo-Test bei Mäusen zeigt, daß sie gegen das Influenza A-Virus eine antivirale Aktivität entfalten (PR/8).
Ferner hat es sich gezeigt, daß sie auch gegen das herpes simplex Virus eine antivirale Aktivität entfalten. Bei subkutaner Verabreichung von mehr als 300 mg/kg Körpergewicht an Mäuse rufen sie keine toxischen Symptome hervor. Somit ist also ihre Toxizität relativ niedrig. Die Thioharnstoffderivate gemäß der Erfindung eignen sich zur Therapie und Prophylaxe viraler Infektionen.
Die Thioharnstoffderivate gemäß der Erfindung können oral oder parenteral in einer Dosis von etwa 5 bis 50 mg/ kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Die Verabreichung erfolgt in reiner Form oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel in Form einer üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Lösungen oder dergleichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
3-Äthyl-1-O- (4-homoisotwistyl)J -2-thioharnstof f:
Eine Lösung von 331 mg 3-Amino-4-homoisotwistan in 2 ml
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Chloroform wird bei einer Temperatur unter 5°C mit 261 mg Äthylisothiocyanat in 2 ml Chloroform versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei der angegebenen Temperatur 1 h lang und dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nun wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird über Silikagel chromatographiert, wobei 330 mg einer Flüssigkeit erhalten werden. Eine Petrolätherlösung der Flüssigkeit kristallisiert beim Abkühlen aus, wobei 320 mg 3-Äthyl-1-[3-(4-homoisotwistyl)] 2-thioharnstoff in kristalliner Form eines Fp von 139,5 bis 141,00C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C14H24NpS ergibt folgende Werte:
Berechnet: C 66,62 %, H 9,58 %, N 11,10 %; Gefunden: C 66,79 %, H 9,70 %, N 10,77 %
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-i3-(4-Homoisotwistyl)J-3-methyl-2-thioharnstoff
Fp 135,5° - 139,0°C I-C3-(4-Homoisotwistyl)J -3-isobutyl-2-thioharnstof f
Fp 104,5° - 109,0°C 3-Allyl-1-f3-(4-homoisotwistyl)] -2-thioharnstoff
Fp 81 ,0° --86,00C 3-Benzyl-1-f3-(4-homoisotwistyl)j -2-thioharnstoff
Fp 154,5° - 155,5°C 1- £3-(4-Homoisotwistyl)J-3-phenyl-2-thioharnstoff
Fp 155,0° - 155,5°C.
Beispiel 2
1-)N-L~3-(4-Homoisotwistyl)J -thiocarbamoyl?-piperidin: Eine Lösung von 341 mg Piperidin in 2 ml Chloroform wird
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mit 415 mg 3-Isothiocyanato-4-homoisotwistan in 2 ml Chloroform versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann wird es unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wird. Dieser wird mit Isopropyläther versetzt. Beim Filtrieren des Ganzen erhält man 520 mg weißer Kristalle eines Fp von 134,0° - 135,O0C. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Äthanol erhält man reines 1-^N-y-(4-Homoisotwistyl)J -thiocarbamoylipiperidin eines Fp von 136,5° - 137,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C-]7H28N2^ ergibt folgende Werte:
Berechnet: C 69,81 %, H 9,65 %, N 9,58 %; Gefunden: C 69,85 %, H 9,94 %, N 9,38 %.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen :
1 -fN-i.3- (4-Homoisotwistyl)J -thiocarbamoyl^-
pyrrolidin Fp 178,0° - 179,50C
1-Ö-(4-Homoisotwistyl)]-3-isopropyl-2-thioharnstoff Fp 136,5° - 137,5°C
1 -j[3- (4-Homoisotwistyl)J -3- (1 -tricycle» |jl ,3 ,1 ,1 2 ' 5J undecyl)-2-thioharnstoff Fp 153,5° - 155,5°C 1 ,3-Bis-["3-(4-homoisotwistylO -2-thioharnstof f
Beispiel 3
3- (1-Adamanty]) -1-D- (4-homo i so twisty I)J -2-thioharnstof f:
Ein Gemisch aus 575 mg 1-Aminoadamantan, 394 mg 3-Isothiocyanato-4-homoisotwistan und 4 ml Chloroform wird 15 h lang bei Raumtemperatur und dann 7,5 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Danach wird das ReaKtionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Ver-
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dampfungsrückstand wird aus Äthyläther zur Kristallisation gebracht. Beim Abfiltrieren erhält man 414 mg Produkt. 196 mg Produkt erhält man aus dem Filtrat. Beide Chargen werden aus einem Äthanol/Chloroform-Gemisch umkristallisiert, wobei 3- (1-Adamantyl) -1-/T3-(4-homoisotwistyl)] -2-thioharnstof f in kristalliner Form eines Fp von 149,5 - 150,00C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C23H34N2S ergibt folgende Werte:
Berechnet: C 73,69 %, H 9,56 %, N 7,81 % Gefunden: C 73,35 %, H 9,76 %, N 7,60 %
Beispiel 4
1-{n-l3'-(4'-Homoisotwistyl·)]-thiocarbamoyl^-piperidin-3-Ql:
622 mg 3-Isothiocyanato-4-homoisotwistan und 394 mg 3-Hydroxypiperidin werden in 10 ml wasserfreies Äthanol eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird über Silikagel chromatographiert, wobei 0,9 g einer öligen Substanz erhalten wird. Diese wird aus einem Gemisch aus n-Hexan und Äthanol zur Kristallisation gebracht. Beim Filtrieren erhält man 580 mg Produkt. Weitere 120 mg Produkt erhält man aus dem Filtrat.
Die vereinigten Chargen werden aus einem n-Hexan/Äthanol-Gemisch umkristallisiert, wobei weißes kristallines 1-{N-L3 '- (4 '-HomoisotwistyDl -thiocarbamoylj'-piperidin-3-0I eines Fp von 126,0° - 128,0°C erhalten wird.
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Die Elementaranalyse der Verbindung C17H27N3OS | C2H5OH ergibt folgende Werte:
Berechnet: C 65,89 %, H 9,u1 %, N 8,78 %, S 10,05 % Gefunden: C 65,82 %, H 9,34 %, N 9,03 %, S 10,27 %
In entsprechender Weise wird auch 1-(M~£3-(4-Homoisotwistyl)]-thiocarbamoyl]--piperidin-4-ol eines Fp von 87,5° - 90,00C hergestellt.
Beispiel 5
1 -£"3- (4-Homoisotwistyl) J -2-thioharnstof f:
70 ml Chloroform werden unter Kühlen mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, worauf 622 mg 3-Isothiocyanato-4-homoisotwistan zugesetzt werden. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem verschlossenen Rohr 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dei nach dem Eindampfen des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck in einer Menge von 710 mg angefallene Verdampfungsrückstand wird über Silikagel uhromatographiert und dann aus einem Gemisch aus Äthyläther und Äthanol zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man 498 mg 1-C3- (4-Homoisotwistyl )J-2-thioharnstoff in kristalliner Form. Dieses wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei reiner 1- £3-(4-Homoisotwistyl)J-2-thioharnstoff eines Fp von 150° - 151°C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C.-H-,.N^S ergibt folgende Werte:
Berechnet: C 64,24 %, H 8,99 %, N 12,48 % Gefunden: C 64,09 %, H 9,05 %, N 12,20 %
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Herstellung von 3-Isothiocyanato-4-homoisQtwistan:
2,98 g 3-Brom-4-homisotwistan und 6,99. g Kaliumthiocyanat werden in 60 ml wasserfreien Dimethylformamids eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 5 h lang bei einer Temperatur von 130° - 135°C gerührt wird. Der hierbei ausgefallende Niederschlag wird abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und danach mit 100 ml Äthyläther extrahiert. Danach wird der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,38 g einer braunen Flüssigkeit erhalten werden. Diese wird über Silikagel chromatographiert, wobei 2,19 g Reaktionsprodukt in Form einer fahl gelben Flüssigkeit erhalten werden.
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Claims (13)

Henkel, Kern, Feiler & Hänzt. Patentanwälte Sumitomo Chemical Company, Limited Möhlstraße 37 Osaka, Japan D-8000 München und Tel.: 089/982085-87 Kao Soap Company, Limited, Tokio, Japan ι ^ jyjj jcrjg Dr.F/H Patentansprüche
1.!Thioharnstoffderivate der Formel:
(D
worin R- und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, C1-C4-Alkylgruppen, C-J-C5-Alkenylgruppen, Benzylgruppen, Phenylgruppen, Adamantylgruppen oder Tricycloundecylgruppen stehen, wobei gilt, daß im Falle, daß einer der Reste R1 oder R2 für eine Adamantyl- oder Tricycloundecylgruppe steht, der andere für ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C.-Alkyl-, -, Benzyl- oder Phenylgruppe steht, oder
R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Piperidin- oder Pyrrolidingruppe bilden.
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2. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für eine Adamantyl- oder Tricycloundecylgruppe steht und R~ ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 una R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Piperidin- oder Pyrrolidingruppe darstellen.
4. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R. und R2 jeweils für Wasserstoffatome, C1-C4-Alkylgruppen, C-.-C^-Alkenylgruppen, Benzylgruppen oder Phenylgruppen stehen.
5. 3-(1-Adamantyl)-1-D-(4-homoisotwistyl) 3 -2-thioharnstoff.
6. 1-[3-(4-Homoisotwistyl)J -3-(1-tricycloC4 ,3,1,12'5J undecyl)-2-thioharnstoff.
7. 1,3-Bis~r3-(4-homoisotwistyl)]-2-thioharnstoff.
8. 1-(n-L3-(4-Homoisotwistyl)] -thiocarbamoy. -piperidin-4-0I.
9. 1-[n-L3-(4-Homoisotwistyl)J -thiocarLamoyli-piperidin-3-0I.
10. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
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ires
mit einer Verbindung der Formel:
HN,
worin R- und R„ .die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt.
11. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der Formel:
WH-C-N-R
1-a
worin R1- für ein Wasserstoffatom, eine C.-Cy-Alkyl-, C3-C1--Alkenyl-, Benzyl-, Phenyl-, Adamantyl- oder Tricycloundecylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel:
R1 - NCS
I — ei
worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, reagieren
I ~~ci
läßt.
12.Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine pharmazeutisch wirksame Menge
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-A-
mindestens eines Thioharnstoffderivats nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger bzw. ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel enthält oder aus mindestens einem Thioharnstoffderivat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 besteht.
13. Verwendung mindestens eines Thioharnstoffderivats nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel zur Behandlung bzw. Bekämpfung oder Verhinderung viraler Infektionen bei Säugetieren und Menschen.
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DE19782833073 1977-08-29 1978-07-27 Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2833073A1 (de)

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