DE2737520A1

DE2737520A1 - Tetrahydropyridylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2737520A1
Application number: DE19772737520
Authority: DE
Inventors: Alberta Edmonton; Redda Kinfe; Edward E Knaus; Frank Wilhelm Wandelmaier
Original assignee: Canadian Patents and Development Ltd
Current assignee: Canadian Patents and Development Ltd
Priority date: 1976-08-23
Filing date: 1977-08-19
Publication date: 1978-03-02
Also published as: SE7709402L; US4088653A; DK345277A; FR2362851B1; JPS5325579A; CA1094073A; GB1553759A; FR2362851A1

Description

273752Q

DIpI.-Ing. E. Efcr
Dip!.-Ing. K. Schieschke

Case 9650
WE/Si

CANADIAN PATENTS AND DEVELOPMENT LIMITED Ottawa, Ontario / Kanada

Tetrahydropyridylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel

N N - C - R

und ihre nicht toxLsehen pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R₁ und R₂ Wasserstoff, niedrig-Alkjl mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, niedrig-Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy-

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273752Q - -τα

niedrig-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R^. oder R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, der andere Substituent Wasserstoff bedeutet,

und R, Pyridyl, Phenyl, durch niedrig-Alkyl substituiertes Pyridyl, durch niedrig-Alkoxy substituiertes Pyridyl, durch niedrig-Alkyl substituiertes Phenyl und durch Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die niedrig-Alkyl- und Alkoxy-Substituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die Verbindungen können durch Umsetzung entweder eines Carbonylhydrazids mit einem Arylpyridiniumhalogenid oder eines N-Aminopyridiniumjodidsmit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid unter Bildung des entsprechenden N-Carbonyliminopyridiniumylids und anschließender Reduktion dieser Verbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu dem entsprechenden Tetrahydropyridylderivat, hergestellt werden. Diese Verbindungen zeigen analgetische, hyperglykämische oder antiinflammatorische Aktivität.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Tetrahydropyridylderivate oder ihre nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit besonderen physiologischen Wirkungen. Die Erfindung betrifft solche Verbindungen und sie enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen neuen Tetrahydropyridinderivate und ihre nicht toxisch pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen die folgende Strukturformel

H O

I I

N N - C -

worin R^ und R₂ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy und Hydroxy-niedrig-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R,, oder

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R₂ eine andere Bedeutung ale Wasseretoff besitzen, der andere Substituent Vaseerstoff bedeutet,

und R, Pyridyl, Phenyl, niedrig-alkyl-substituiertes Pyridyl, niedrig-alkoxy-substituiertes Pyridyl, niedrig-alkyl-substituiertes Phenyl und niedrig-alkoxy-substituiertes Phenyl bedeutet. In der vorliegenden Anmeldung sind "niedrig-Alkyl"- und "niedrig-Alkoxy^w-Substituenten solche Bit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Diese Verbindungen zeigen eine analgetische, hyperglykämische oder antiinflammatorisehe Aktivität. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nicht toxisch pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Diese Tetrahydropyridylderivate werden hergestellt, indem man entweder

(1) ein Carbonylhydrazid der Formel

0 R₅-C-NH-NH₂

worin R, Pyridyl, Phenyl oder niedrig-alkyl-substituiertes oder niedrig-alkoxy-substituiertes Pyridyl oder Phenyl bedeutet, mit einem Arylpyridiniumhalogenid der Strukturformel

«2

umsetzt, worin R. und Rp Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy und Hydroxy-niedrig-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, der andere Substituent Wasserstoff bedeutet, Ar eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe bedeutet und Z Cl, Br oder J bedeutet, oder indem man

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273752Q

(2) ein V-iainopyridiniumjodid der Strukturformel

worin B^ und IL, die oben angegebenen Definitionen besitzen, mit einem Säurechlorid der Strukturformel

oder einem Säureanhydrid der Strukturformel

worin B, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und das Produkt so erhitzt, daß es in das N-(Carbonylimino)-pyridiniumylid der Formel

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^737520

umgewandelt wird, worin R,., R,-, ^un<* ^x die oben angegebenen Definitionen besitzen, und dieses Pyridiniumylid in Anwesenheit
eines geeigneten Reduktionsmittels in das entsprechende Tetrahydropyridylderivat überführt.

Insbesondere wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und getestet. Man hat festgestellt, daß sie die folgende physiologische Aktivität aufweisen:

Name

N-(4-Pyridylearbonylimino)-1,2,5» 6-tetrahydropyridin

N-( 3-I'yridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

N-(2-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

N-(Benzoylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin N-(Benzoylimino)-3-(3¹-hydroxypropyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin

N-(4-Pyridylcarbonyli«ino)-3-(3¹-hydroxypropyl)-1»2,5»6-tetrahydropyridin

N-(^-Pyridylcarbonylieino)-4-(3 -hydroxypropy1)-1,2,5»6-tetrahydropyridin

Bezeich- physiologische Aktinung vität

AI3 analgetisch, hyperglykämisch, antiinflammatorisch

A14 analgetisch, hyperglykämisch

AI9 analgetisch, hyperglykämisch, antiinflaminator i sch

A20 analgetisch und antiinf 1 amma to ri a ch

A21 anaigetisch (etwas) A22 anaigetisch (etwas) A23 antiinflammatorisch

Geeignete pharmaseutisch annehmbare Salzformen dieser Verbindungen sind die Alkalimetallealze, beiepielsweiee das Kalium- oder Natriumsalz und das Ammoniumaalz, und die Erdalkalimetallsalze,

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- Sr-

•ti

beispielsweise das Calciumsalz, wie auch Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze.

Diese Verbindungen können entweder parenteral, wie durch Injektion, oder oral verabreicht werden. Als flüssigen Träger kann man einen Träger, wie Wasser, Äthylalkohol oder Polyathylenglykol oder andere physiologisch annehmbare Lösungsmittel oder Dispersionsflüssigkeiten verwenden. Für die orale Verabreichung kann man entweder feste oder flüssige Träger verwenden. Ein normalerweise verwendeter fester Träger ist Akaziengummi. Andere Träger können ebenfalls verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Herstellungsverfahren

Beispiel 1 N-(^-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin (A-13)

(Vgl. das auf das Beispiel folgende Reaktionsschema)

6,52 g 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid I (0,02316 Mol) werden in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung wird auf O⁰C gekühlt. Eine Suspension von 6,2 g Isonicotinsäurehydrazid II (0,04526 Mol) in 60 ml Methanol wird zu der gekühlten Lösung in 5 Teilen von einem Tropftrichter unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. 1,8 ml Triethylamin werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt. Der sich abscheidende Peststoff III wird abfiltriert, mit 60 ml je von Methanol, Wasser, Methanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Dieser gewaschene Feststoff III wird in 150 ml Dioxan-Wasser-Gemisch (4:1-Verhältnis) suspendiert. Die Suspension wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingedampft. 150 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben und das unlösliche Material wird abfiltriert. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergibt 3,18 g (69 #) N-(4-Pyridylcarbonylimino)-pyridiniumylid IV, das durch Eluieren aus einer 2,5 x 25 cm neutralen

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- ψ-

Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von 625 ml Methanol-Äther (1:5-Verhältnis) weiter gereinigt wird. Man erhält 2,3 g IV als hellgelben kristallinen Feststoff, Fp. 219-221⁰C.

0,7 g Natriumvorhydrid werden zu 60 ml 95 %igem Äthanol, das auf O⁰C vorgekühlt wurde, gegeben. Eine Lösung von 2,138 g N-(4-Pyridylcarbonylimino)-pyridiniumylid IV (0,01074 Mol), gelöst in 30 ml 95 %igem Äthanol, wird dann tropfenweise unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Die Umsetzung wird bei 0° während 4 Stunden gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 100 g zerkleinertes Eis gegossen und bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen. Diese Lösung wird dann mit 4 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet (Na₂SO^) und filtriert. Das Lösungsmittel wird von dem Filtrat bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 2,0 g (92 %) N-(4-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin V (A-13), das durch Eluierung an einer 2,5 x 25 cm neutralen Aluminiumsäule unter Verwendung von 500 ml Äther-Methanol (5:1-Verhältnis) weiter gereinigt werden kann. Man erhält 1,854 g V als weiß-gelben kristallinen Feststoff, Fp. 141-144⁰C. Die Struktur V, die dem N-(4-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zugeordnet wird, steht in Übereinstimmung mit seinem Infrarot (IS)-Spektrum, dem Massenspektrum (MS) und dem kernmagnetischen Resonanzspektrum (NMR). Massenspektrum (70 EV): Masse ber. für C₁₁H₁₃N₃O: 203,1059, gef.: 203,1056.

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/sr

Reaktionsschema für Beispiel Λ

Cl

NO,

NO.

C-NH- NH.

II

NH

=N-NH-C

MO,

I/

NO,

III

NH
C=O

IV

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Beispiel 2 N-(3-Pyridylcarbony!imino)-1,2,5«6-tetrahydropyridin (A-14-)

(Vgl. das auf das Beispiel folgende Reaktionsschema)

3,26 g 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid 1 (0,01158 Mol) werden in 20 ml Methanol gelost und die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt. Eine Suspension aus 3,1 g Nicotinsäurehydrazid VT (0,02263 Mol) in 60 ml Methanol wird zu der gekühlten Lösung in 5 Teilen aus einem Zugabetrichter unter kontinuierlichem Rühren gegeben. 0,9 ml Triethylamin werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden gerührt. Der sich abscheidende Feststoff VII wird abfiltriert und mit je 60 ml Methanol, Wasser, Methanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Der gewaschene Feststoff VI wird in 150 ml Dioxan-Wasser-Gemisch (4:1-Verhältnis) suspendiert und die Suspension wird am Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft. 150 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben und das unlösliche Material wird abfiltriert. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergibt 1,52 g (66 #) N-(3-Pyridylcarbonylimino)-pyridiniumylid VIII, das weiter durch Elution aus einer 2,5 * 25 cm Aluminiumsäule unter Verwendung von 250 ml Methanol-Äther (1:6-Verhältnis) gereinigt werden kann. Man erhält 1,062 g VIII als schwach gelben kristallinen Feststoff, Fp. 16?-169°C.

0,6 g Natriumborhydrid werden zu 20 ml auf O⁰C vorgekühltem 95 %igem Äthanol gegeben. Eine Lösung von 1,752 g N-(3-Pyridylcarbonylimino)-pyridiniumylid VIII (0,0088 Mol), gelöst in 30 ml 95 %igem Äthanol, wird tropfenweise unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei O⁰C 5 Stunden gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 100 g zerkleinerte« Eis gegossen und bei Zimmertemperatur 30 Minuten aufbewahrt. Diese Lösung wird dann mit Chloroform (4 χ 50 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet (Na₂SO^) und filtriert. Das Lösungsmittel wird von dem Filtrat bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,77 g (99 %) N-(3-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin IX (A-14), das weiter durch Elution von

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einer 2,5 x 25 cn neutralen Aluminiumoxidsäule inter Verwendung von 300 ml Methanol-Äther (1:6-Verhältnis) gereinigt wird. Man erhält 1,433 g IX als gelblich-weißen Feststoff, Fp. 119-121⁰C. Die Struktur IX, die dem N-(3-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zugeordnet wird, ist im Einklang mit dem Infrarot (IB)-Spektrum, dem Massenspektrum (MS) und dem kernmagnetischen ResonanzSpektrum (NMR). Massenspektrum (70 EV): Masse ber. für: C₁₁H₁₅N₅O: 203,1059, gef.: 203,1062.

Reaktionsschema für Beispiel 2

-Cr

C-NH-NH.

VI

NO,

1::

VII

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Beispiel 5

Verwandte N-(substituierte-Carbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridine wurden, wie in der folgenden schematischen Darstellung gezeigt, unter Verwendung äquivalenter Mengen anderer Carbonylhydrazide XI hergestellt. Man verwendete Verfahren, die im wesentlichen ähnlich sind wie die in den vorhergehenden Beispielen. Das Lösungsmittel, das zur Herstellung der Verbindung XII verwendet wird, kann Methanol oder Äthanol sein. Eine Suspension von XI in Methanol wird beispielsweise zu einer Lösung von X in Methanol bei 0⁰C gegeben. Triethylamin (oder irgendein anderes niedriges Trialkylamin für die Entfernung der Chlorwasserstoffsäure) wird dann zugegeben und die Umsetzung kann bei 25° während 12 Stunden ablaufen.

Die Umwandlung XII —* XIII erfolgt unter Verwendung von Vasser-Dioxan (1:4 Vol/Vol) als Lösungsmittel durch Erhitzen während 12 Stunden bei 100°.

Die Reduktion XIII —> XIV erfolgt unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel mit Äthanol als Lösungsmittel bei 0° während 4 Stunden. Tetra-n-butylammoniumborhydrid (oder Tetran-niedrig-alkylammoniumborhydrid) sind ebenfalls geeignete Reduktionsmittel für diese Umwandlung bei Verwendung der gleichen Reaktionebedingungen.

Die Schmelzpunkte für jedes hergestellte Produkt sind in Tabelle I aufgeführt.

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- +*■ - Realrtionescheaa für Beispiel 3

•Η P

•Η -

τ) ocq

O β> 3

(0 ·· I

β r-Oj

η OS

rH
O

0
«CO

pq
co

•HO
t*irs

OJ

CQ 4"

«Ν

SC H

ζ—υ.

809809/0873

ο co oo ο co ■~>. O

	Tabelle I	H	R²	hergestellt gemäß	Beispiel 3
		H		R⁵	Pp.
N-(substituiertes-Carbonylimino)-1,2,	5,6-tetrahydropyridin,	H
Chemischer Name I	Bezeichnung R	H	C	82-83°
N-(2-Pyridylcarbonylimi-		-(CH₂),0H H	J-	126-128°
pyridin	A-19			157-159°
N-(Benzoyli»ino)-1,2,5,6- tetrahydropyridin	A-20		-ο
N-(Benzoylimino)3-(3¹- hydroxypropyl)-1,2,5»6- tetrahydropyridin	A-21

N-(4-Pyridylcarbonylimi-

no)-3-(3I-hydroxypropyl)-

1,2,5,6-tetrahydropyridin A-22 -(CH₂)_OH H

N-(4-Pyridylcarbonylimino;-4-(3^-bydroxypropy1)-1,2,5» 6-tetrahydropyridin

N.

A-23

H -(CH₂),0H

-142-144°

167-169^C

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- -fray

Beispiel

Die Pyridinium?].ide XIII, wie sie in dem Schema von Beispiel 3 angegeben sind, können ebenfalls durch Umsetzung von N-Aminopyridiniumjodid XV mit einem Säurechlorid XVI oder einem Säureanhydrid XVII bei 25°C während 12 Stunden hergestellt werden. XVI oder XVII werden in überschüssigen Molverhältniseen verwendet, so daß sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Reaktionsschema für Beispiel 4

R₃-C- Cl A. XIII

XVI

I oder

XV

(R₃-C)₂-O XVII

Die Reduktion von XIII mit Natriumborhydrid, wie zuvor beschrieben, ergibt, wie in Beispiel III erläutert und beschrieben, XIV.

Biologische Untersuchungen

Zuerst wird die Aktivität der zu prüfenden Verbindung an Tieren unter Verwendung einer einfachen Dosis bestimmt. Wenn die Substanz bei dieser Dosis aktiv ist, wird sie wiederholt nach verschiedenen Versuchen geprüft. Wenn das Auftreten der Aktivität durch Wiederholung der Versuche bestimmt wurde, wird eine Dosis-

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Ansprech-Beziehung aufgestellt und die wirksame Dosis (EDc₀) bestimmt. Wird bei der Anfangsdosis Toxizität beobachtet, so wird die Dosis reduziert, bis man die erreicht, die von den geprüften Tieren toleriert wird.

Beispiel 5
Analytische Aktivität

Die Verbindungen werden subkutan Schweizer Albino-Mäusen, die 18 bis 22 g wiegen, verabreicht, bevor ihre Aktivität bei dem Fhenylchinon-Krampftest bzw. Zuckungstest (Collier et al., Br.J. Pharmacol. Chemotherap. 32: 295» 1968) bestimmt wird. Die aktiven Bestandteile werden in einer physiologischen Salzlösung,die 'TVeen 8O· (TM) als oberflächenaktives Mittel enthält,suspendiert. Eine Dosis, die 10 ml physiologischer Salzlösung und aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht entspricht, wird der Maus verabreicht, so daß man die in Tabelle II angegebene Dosis erhält. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt, wobei die untersuchten Verbindungen mit Aspirin (TM) verglichen werden.

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Tabelle II
Analgetische Aktivität der geprüften Tetrahydropyridinderivate

Sub stanz	Dosis ag/kg	Anzahl der Tiere	Ansprechen % Inhibie rung
A-13	32	5	38,6
	64	5	58,0
	128	5	80,8
	256	5	96,0
A-14	32	5	38,9
	64	5	59,2
	128	5	81,2
	256	5	89,6
A-19	128	15	57,3
A-20	16	5	26,2
	32	5	57,4
	64	5	59,0
	128	15	88,2
	256	5	98,0
A-21	128	10	20
A-22	128	10	43
A-23	128	5	11

% Wahrscheinlichkeit egren-

(29,4-95,4)

(18,1-122,2)

(15,6-82,8)

Standard: Aspirin (TM)

(34,6-78,0)

* Bestirnt nach den Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99, 1949)

Die Verbindungen A-13, A-14, A-19 und A-20 scheinen aktive Analgetica zu sein, verglichen Bit der Standardverbindung Aspirin (TM).

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Beispiel 6 Antiinflammatorische Aktivität

Sprague-Dawley-Ratten, die 100 bis 120g wiegen, werden die Substanzen subkutan verabreicht. Eine Suspension von 0,03 % Caragenin wird unter die plentere Haut der Hinterpfote injiziert. Die Erhöhung im Volumen der entzündeten Pfote wird 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels bestimmt. Der Prozentgehalt an Tieren mit wesentlich geringerem entzündetem Pfotenvolumen, verglichen mit den nicht behandelten Vergleichstieren, wird berechnet. (Winter CA. (1965) in International Symposium on Non-Steroidal, Seiten 190-202, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam).

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.

	64	Anzahl der % Ansprechen Tiere 3 Stunden ...	25	geschützte Tiere 5 Stunden nach der Arzneimittelverab reichung
	64	4	50	75
Tabelle III	64	4	25	0
	64	4	25	75
Antiinflammatorische Aktivität der Tetrahydropyridinderivate	64	4	25	50
Dosis Substanz mg/kg	4	75
A-13
A-14
A-19
A-20
A-23

Standard: Indomethazin (TM) 12 4

50

A-13, A-19 und A-23 zeigen eine bemerkenswerte antiinflammatorische Wirkung und ihr Vergleich mit der verwendeten Standardverbindung ist sehr günstig.

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Beispiel 7 Bestimmung der Blutglucose

Die Substanzen werden in destilliertem Wasser suspendiert und oral Vistar-Ratten, die über Nacht fasten mußten, verabreicht. Capillare Blutproben werden aus dem Schwanz O, 2 und 4 Stunden nach der Behandlung entnommen. Die Sera, die aus diesen Proben erhalten werden, werden auf Glucose durch spectrophotometryscheBestimmung der enzymatisch gebildeten NADHp geprüft (Escalab^G:15) (Barthelmai und Czok, Klinische Wochenschrift 40: 585 (1962)). Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt.

Tabelle IV Hyperglykämische Aktivität der geprüften Verbindungen

Substanz	Dosis ■r/Iek	% Änderung	in Blutglucosekonzentrationen Nachbehandlung
		2 Stunden	4 Stunden
A-13	50 100 200	+ 20 + 80 + 240	—
A-14	200	+ 60	-
A-19	100 200	+ 50 + 50	+ 50 + 50

A-13, A-14 und A-19 zeigen hyperglykämische Aktivität bei diesen Versuchen.

Dip!.-Ir.-:. H. f-j_cr Dlp!.-Ii,o. K. S^i-csc!·.; • MuncfiCh-.0, ciib

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinderivaten der Strukturforme1

H O

I I

- N N -C-

oder ihren nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salz, worin R^. und Rp Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy und Hydroxy-niedrig-Alkyl bedeuten, und wenn R. oder R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt der andere Substituent Wasserstoff bedeutet, und

R, Pyridyl, Phenyl, niedrig-Alkyl-substituiertes Pyridyl, niedrig-Alkoxy-substituiertes Pyridyl, niedrig-Alkyl-substituiertes Phenyl und niedrig-Alkoxy-substituiertes Phenyl be-

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deuten, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) (1) ein Carbonylhydrazid der Formel

0
R₃-C-NH-NH₂

(II)

worin R, die oben angegebene Definition besitzt, mit einem Arylpyridiniumhalogenid der Strukturformel

(HD

worin Rp und R, die oben angegebenen Definitionen besitzen, Ar eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe und X, Cl, Br oder J bedeuten, umsetzt, oder

(2) ein N-Aminopyridiniumjodid der Strukturformel

NH.

(IV)

worin R^. und R_? die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Säurechlorid der Strukturformel

R η 9809/0823

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(V)

oder einem Säureanhydrid der Strukturformel

(R₃-C)₂-O

(VI)

worin R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und

(B) das Reaktionsprodukt ausreichend erhitzt, um N-(Carbonyliaino)-pyridiniumylid der Formel

(VII)

herzustellen, worin R^, R~ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und dal Pyridiniumylid der Formel TII in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels in das substituierte Carbonylimin der Formel I überführt und gegebenenfalls das Produkt in sein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Tetrahydropyridinderirat I hergestellt wird, worin H₁ and

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Je Wasserstoff oder -(CHp),OH bedeuten, und worin, wenn R. oder Rp -(CHp)zOH bedeuten, der andere Subetituent Wasserstoff bedeutet, und R, Pyridyl und/oder Phenyl bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydropyridinderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonylhydrazid der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, mit einem Dinitrophenylpyridiniumchlorid der Strukturformel III umsetzt, worin R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzen.
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt von Carbonylhydrazid der Formel II mit Dinitrophenylpyridiniumchlorid der Strukturformel III und durch Erhitzen am Rückfluß in N-(Pyridylcarbonylimino)-ylid VII umgewandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das gebildete N-(Pyridylcarbonylimino)-ylid VII in das Tetrahydropyridylderivat I in Anwesenheit von Natriumborhydrid umgewandelt wird.
6. Verfahren zur Herstellung von N-04-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5i6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittels des Borhydrid-Typs reduziert und N-(4-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin isoliert.
7. Verfahren zur Herstellung von N-(3-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid mit Nicotinsäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittels des Borhydrid-Typs reduziert und K-(3-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5i6-tetrahydro-

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pyridin isoliert.
8. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid mit Nicotinsäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittel des Borhydrid-Typs reduziert und das N-(2-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin isoliert.
9· Verfahren zur Herstellung von N-(Benzoylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid mit Benzoesäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittels des Borhydrid-Typs reduziert und N-(Benzoylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin isoliert.
10. Verfahren zur Herstellung von N-(Benzoylimino)-3-(3 -hydroxypropyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4—Dinitrophenyl-3-(3 -hydroxypropyl)-pyridiniumchlorid mit Benzoesäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittels des Borhydrid-Typs reduziert und N-(Benzoylimino)-3-(3 -hydroxypropyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin isoliert.
11. Verfahren zur Herstellung von N-(4-Pyridylcarbonylimino)-3-(3 -hydroxypropyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dinitrophenyl-3-(3 -hydroxypropyl)-pyridiniumchlorid mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittels des Borhydrid-Typs reduziert und N-(4-Pyridylcarbonylimino)-3-(3 -hydroxypropyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin isoliert.

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12. Verfahren zur Herstellung von N-(4-Pyridylcarbonylimino)-4-(3 -hydroxypropyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dinitrophenyl-4-(3 hydroxypropyl)-pyridiniumchlorid mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt, das so gebildete Pyridiniumylid in Anwesenheit eines Reduktionsmittels des Borhydrid-Typs reduziert und N-(Pyridylcarbonylimino)-4-(3 -hydroxypropyl)-1,2,5»6-tetrahydropyridin isoliert.
13· Tetrahydropyridinderivat der allgemeinen Formel I

H O

₂ r-if N N-C-R^

oder die nicht-toxisch pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R^ und R₂ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy und Hydroxy-niedrig-Alkyl bedeuten, und worin, wenn R^ oder Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, der andere Substituent Wasserstoff bedeutet, und R, Pyridyl, Phenyl, niedrig-Alkyl-substituiertes Pyridyl, niedrig-Alkoxy-substituiertes Pyridyl, niedrig-Alkyl-substituiertes Phenyl und niedrig-Alkoxy-substituiertes Phenyl bedeuten.
14. Tetrahydropyridinderivat nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R. und Rp je Wasserstoff oder -(CH₂)₅OH bedeuten, und, wenn R^ oder R₂ -(CH₂)TOH bedeuten, der andere Substituent Wasserstoff bedeutet, und R, Pyridyl oder Phenyl bedeutet.
15. N-(4-Pyridy!carbonylimino)-1,2,516-tetrahydropyridin.

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16. N-(3-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5»6-tetrahydropyridin.
17· N-(2-Pyridylcarbonylimino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
18. N-(Benzoylimino)-1 ^^»e-tetrahydropyridin.
19. N-(Benzoylimino)-3-(3¹-hydroxypropyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
20. N-(4-Pyridylcarbonylia»ino)-3-(3'^l-b.ydroxypropyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
21. N-(4-Pyridylcarbonylimino)-4-(3¹-liydroxypropyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
22. Riaraaxeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 21 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

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