DE3047142C2 - Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE3047142C2
DE3047142C2 DE3047142A DE3047142A DE3047142C2 DE 3047142 C2 DE3047142 C2 DE 3047142C2 DE 3047142 A DE3047142 A DE 3047142A DE 3047142 A DE3047142 A DE 3047142A DE 3047142 C2 DE3047142 C2 DE 3047142C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trimethylbicyclo
general formula
deep
heptane
heptyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3047142A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3047142A1 (de
Inventor
Zoltán Dr. Budai
Katalin Dr. Grasser
Ibolya Dr. Budapest Kosoczky
Geb. Konya Aranka Lay
Lászlo Dr. Magdányi
Tibor Mezei
Lujza Dr. Petöcz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Original Assignee
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU filed Critical EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Publication of DE3047142A1 publication Critical patent/DE3047142A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3047142C2 publication Critical patent/DE3047142C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft basische 1,7,7-Trimethylbicylo[2,2,1]heptyläther, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit beruhigender, schmerzstillender, Antiparkinson- und antiepileptischer Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 1,7,7-Trimethylbicylo[2,2,1]heptyläther, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel vorzusehen.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 14 43 813 sind ein Verfahren zur Herstellung von basischen Cycloalkanolaminoalkyläthern und ihre antispasmodischen, spasmolytischen, tranquillanten, narkosepotenzierenden, lokalanästhetischen und Coronarien erweiternden Wirkungen bekannt. Aus Seite 7 der genannten Druckschrift geht hervor, daß diese bekannten Verbindungen in ihrer "Tranquilizer"-Wirkung etwa der bekannten Verbindung Meprobamat entsprechen, während aus der unten folgenden Tabelle V (Motilitätshemmung) eine deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Meprobamat hervorgeht.
In der deutschen Auslegeschrift 15 68 462 sind ein Verfahren zur Herstellung von anderen basischen Cycloalkanolaminoäthern und ihre tranquilierenden und spasmolytischen Wirkungen sowie ihre Anwendbarkeit in der Ulcus-Therapie beschrieben. Verbindungen mit Phenylresten, welche die gegenüber für die erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutsam sind, sind aber in der Tabelle dieser Druckschrift als unwirksam bezeichnet.
Außerdem weichen die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund der Strukturmerkmale des Bornylringsystemes deutlich von den aus den obigen 2 Druckschriften bekannten Verbindungen ab.
Ferner ist aus der deutschen Auslegeschrift 11 08 684 (und der entsprechenden Z. Arzneimittelforschung 12 [1962], Seiten 363 bis 365) ein Verfahren zur Herstellung von basischen Alkylaminoäthern von 2-(Aryl)- beziehungsweise 2-(Aralkyl)-bicyclo-[2,2,1]-heptan-2-olen bekannt. In der Struktur unterscheiden sich von diesen alle erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß ihr Bicyclo-[2,2,1]-heptylring 1,7,7-trimethyl substituiert statt 2-(aryl)- beziehungsweise 2-(aralkyl)-substituiert ist.
In dieser Druckschrift sind für deren Verbindungen die Antiparkinson-Wirkung (Anti-Tremorin-Wirkung) und die das Zentralnervensystem stimulierende Wirkung angegeben. Dabei ist für deren Verbindungen das vorteilhaft hohe Verhältnis der Zentralwirkung (Anti-Tremorin-Wirkung) im Vergleich zur peripherischen (pupillenerweiternden) anticholinergen Wirkung im Vergleich zu Atropin hervorgehoben. Auch erhöhten Verbindungen der genannten Druckschriften die Motilität von Mäusen in einer Dosis von 5 mg/kg bis 5 m/kg, wobei die Verabreichungsart nicht angegeben ist.
Im Gegensatz dazu haben, wie im folgenden dargelegt, die erfindungsgemäßen Verbindungen andere Wikrungen, von welchen die krampfhemmenden, motilitätshemmenden, die 5-(1´-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure-Narkose [Hexobarbitalnarkose] potenzierenden und schmerzstillenden [analgetischen Wirkungen] am bedeutensten sind.
Im einzelnen ergibt sich folgendes.
a) Für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die pupillenerweiternde Wirkung nicht charakteristisch, indem bei den eine Anti-Tremorin-Wirkung aufweisenden erfindungsgemäßen Verbindungen nur in der Nähe des toxischen Bereiches eine gemäßigte Pupillenerweiterung auftritt, die jedoch das zur Bestimmung des ED[tief]50-Wertes notwendige Kriterium nicht erreicht. So erreicht die die beste Anti-Tremorin-Wirkung aufweisende Verbindung, nämlich (+)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan {Verbindung des Beispieles 2}, für welche der ED[tief]50-Wert der Anti-Tremorin-Wirkung 12 mg/kg beträgt, in einer Dosis von 340 mg/kg die pupillenerweiternde Wirkung nicht mehr den zur Bestimmung des ED[tief]50-Wertes notwendigen Wert. Dementsprechend liegt der Quotient aus dem ED[tief]50-Wert der mydriatischen Wirkung und dem ED[tief]50-Wert der Anti-Tremorin-Wirkung auf jeden Fall über 340/12 = 28, während in der genannten deutschen Auslegeschrift 11 08 684 der beste Wert nur 12,9 beträgt. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich dieses Quotienten denen der genannten Druckschrift überlegen.
b) Im Gegensatz zu den Verbindungen der deutschen Auslegeschrift 11 08 684, welche eine das Zentralnervensystem stimulierende Wirkung ausüben, wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen stark sedativ. Hervorzuheben ist, daß gegenüber der aus der deutschen Auslegeschrift 11 08 684, insbesondere Spalte 6, Zeilen 18 bis 27 und Spalte 1, Zeilen 27 bis 29, hervorgehenden die Motilität erhöhenden Wirkung jener Verbindungen die erfindungsgemäßen Verbindungen ganz im Gegenteil eine motilitäthemmende Wirkung haben, wie es insbesondere aus der Tabelle V hervorgeht. Es ist überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gerade entgegengesetzte Wirkung als in der Konstitution ähnliche Verbindungen der deutschen Offenlegungsschrift 11 08 684 haben. Was die Verbindungen der deutschen Auslegeschrift 11 08 684, für welche keine die Motilität erhöhende Wirkung angegeben ist, betrifft, ist bei ihnen im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung auch von keiner die Motilität verringernden Wirkung die Rede, so daß davon auszugehen ist, daß die Verbindungen der deutschen Auslegeschrift 11 08 684 entweder eine die Motilität erhöhende Wirkung haben oder die Motilität überhaupt nicht beeinflussen.
c) Die bedeutenden antiepileptischen und analgetischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche denen der deutschen Auslegeschrift
11 08 684 ebenfalls fehlen, stellen einen zusätzlichen Unterschied dar.
Gegenstand der Erfindung sind somit basische 1,7,7-Trimethylbicylo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel (I)
worin
R[tief]1 und R[tief]2 für gleiche Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom aufweisenden und gegebenenfalls an diesem durch einen Benzylrest substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen,
R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Methoxyrest substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest oder einen Thienylrest bedeutet,
A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
~ eine Valenzbindung der Alpha oder Beta-Konfiguration darstellt,
sowie optisch aktiven Isomere, Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
Dabei umfaßt die Erfindung alle möglichen Stereoisomere der basischen 1,7,7-Trimethylbicylo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Salze und deren Gemische.
Die basischen 1,7,7-Trimethylbicylo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Salze haben nämlich je nach den Substituenten 2 oder mehr asymetrische Kohlenstoffatome und können in Form von 1 oder mehreren Racematen beziehungsweise 2 oder mehreren optisch aktiven Antipoden vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche racemische und optisch aktive Formen der basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Salze.
Unter dem Ausdruck "Alkylreste" sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylrest zu verstehen.
Der Ausdruck "Halogenatome" umfaßt die Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome. Der Ausdruck "Alkylenrest" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylenreste, zum Beispiel Äthylen-, Propylen-, 2-Methylpropylen- und Butylenreste.
Es ist bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist.
Besonders bevorzugt ist es, daß der heterocyclische Ring, den R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholin-, Piperazin- oder N-Benzylpiperazinring ist.
Vorzugsweise ist der Thienylrest, für den R stehen kann, ein Tien-2-ylrest.
Es ist auch bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch welches beziehungsweise welche der Phenylrest oder Benzylrest für den R steht, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist der Alkylenrest, für den A steht, ein Äthylen-, Propylen- oder 2-Methylpropylenrest.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei welchen
R[tief]1 und R[tief]2 jeweils für Methyl- beziehungsweise Äthylreste stehen,
R einen Phenylrest, Benzylrest oder einen durch einen Methoxyrest substituierten Phenylrest bedeutet und
A einen Äthylen-, Propylen- oder 2-Methylpropylenrest darstellt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan,
2-Benzyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
2-Benzyl-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
insbesondere der
D-(+)-Antipode, 2-Phenyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan,
2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan,
2-Phenyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan und
2-(p-Methoxyphenyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Säureadditionssalze beziehungsweise queternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit üblichen therapeutisch brauchbaren Säuren beziehungsweise Quaternisierungsmitteln. Die Salze können solche mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugte Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Propionate, Methansulfonate, Tartrate, Maleinate und Fumarate. Bevorzugte quaternäre Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I sind solche, welche mit zur Quaternisierung geeigneten niederen Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, Methylchlorid oder n-Propyljodid, oder Dialkylsulfaten, wie Diäthylsulfat, gebildet sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß jeweils in an sich bekannter Weise
a) 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel (II)
worin
R wie oben festgelegt ist und
R[tief]3 für ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder einen Rest der allgemeinen Formel
X-Me- (III)
in welch letzterer
X ein Halogenatom bedeutet und
Me ein Erdalkalimetallatom darstellt,
steht,
mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel (IV)
worin
Y für ein Halogenatom steht und
A, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden oder
b) 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkohole der allgemeinen Formel (V) worin R wie oben festgelegt ist, mit zur Einführung der Substituenten R[tief]3 fähigen Verbindungen beziehungsweise Basen umgesetzt werden und die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden oder
c) 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-on der Formel (VI)
mit metallorganischen Verbindungen umgesetzt wird sowie die erhaltenen Metallderivate von 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholen der allgemeinen Formel V, insbesondere wenn es sich um Komplexe handelt, zersetzt werden, die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkohole der allgemeinen Formel V mit zur Einführung des Substituenten R[tief]3 fähigen Verbindungen beziehungsweise Basen umgesetzt werden und die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden oder die erhaltenen Metallderivate von 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholen der allgemeinen Formel V, sofern sie 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II sind, gegebenenfalls unmittelbar mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten in die entsprechenden optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.
Die Umsetzung der 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II mit den Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV kann in organischen Lösungsmitteln beziehungsweise Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Beispiele für solche sind Benzol, Toluol, Xyxlol, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran sowie deren Gemische.
Vorzugsweise werden als 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen R[tief]3 für ein Natrium- oder Lithiumatom als Alkalimetallatom steht, verwendet.
Es ist bevorzugt, als zur Einführung des Substituenten R[tief]3 (das heißt des Atoms beziehungsweise Restes, für das beziehungsweise den R[tief]3 steht) fähige Verbindungen Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumhydrid, Alkylimetallamide, insbesondere Natriumamid, oder Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, zu verwenden. Weitere Beispiele für Alkalimetallhydride und Alkalimetallamide sind Kaliumhydrid beziehungsweise Kaliumamid und für Alkalimetalle Kalium und Lithium.
Die Umsetzungen können in einem weiten Temperaturbereich vorgenommen werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen, vor allem die Umsetzung der 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II mit den Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV, bie Temperaturen von -10 bis 200°C, insbesondere 10 bis 100°C, durchgeführt. Bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als metallorganische Verbindungen solche, welche den betreffenden Rest, für den R steht, aufweisen, verwendet. Diese Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise werden im erfindungsgemäßen Verfahren als metallorganische Verbindungen Natrium-, Lithium- oder Grignardverbindungen verwendet. Vorteilhaft wird in inerten organischen Lösungsmitteln gearbeitet. Beispiel für solche sind Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Benzol und Petroläther. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Vorteilhaft kann bei Temperaturen von 20 bis 60°C gearbeitet werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II ohne Isolierung im bei ihrer Herstellung nach der Variante b) oder c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemisch mit den Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
Die Isolierung der erhaltenen erfindungsgemäßen basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther aus dem Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannter Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Eindampfen des Reaktionsgemisches oder Extrahieren mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, durchgeführt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der erfindungsgemäßen basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze beziehungsweise quaternäre Ammoniumsalze kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Zur Überführung der 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]hep- tylätherbasen der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze können die ersten in Lösungsmitteln mit den entsprechenden Säuren, vorteilhaft in moläquivalenten Mengen, umgesetzt werden. Die Überführung der 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylätherbasen der allgemeinen Formel I in quaternäre Ammoniumsalze kann durch Umsetzen der ersteren mit den entsprechenden Quaternisierungsmitteln, vorteilhaft in moläquivalenten Mengen, in organischen Lösungsmitteln bewerkstelligt werden.
Die optisch aktiven Antipoden der erfindungsgemäßen basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther können durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsstoffen oder Spalten von entsprechenden Racematen hergestellt werden. Die Spaltung der Racematen kann nach an sich bekannter Verfahrensweise durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können Racemate von erfindungsgemäßen basischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläthern mit optisch aktiven Säuren, zum Beispiel Weinsäure, O,O-Dibenzoylweinsäure, O,O-Di-(p-Toluoyl)-weinsäure oder Camphersulfonsäure, umgesetzt, die erhaltenen diastereomeren Salzpaare durch fraktionierte Kristallisation getrennt und aus den Salzen die optisch aktiven Isomere durch Behandlung mit Basen unter milden Bedingungen freigesetzt werden. Die fraktionierte Kristallisation kann in Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol oder Wasser, durchgeführt werden.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendbare 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-on der Formel VI ist ein Handelsprodukt. Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Halogenalkylamine der allgemeinen Formel IV sind bekannte Verbindungen.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe zusammen mit einem oder mehreren üblichen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine beruhigende Wirkung, schmerzstillende Wirkung, Antiparkinsonwirkung und antiepileptische Wirkung. Von den vielfältigen pharmakologischen Wirkungen sind speziell die krampfhemmenden (antikonvulsiven) motilitäthemmenden, die 5-(1´-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure-Narkose [Hexobarbitalnarkose] potenzierenden und schmerzstillenden Wirkungen hervorzuheben. Diese wichtigsten Wirkungen sind bei einigen Verbindungen von einer schwachen Antiserotoninwirkung sowie schwachen die Magen/Darm-Peristaltik hemmenden und entzündungshemmenden Wirkungen begleitet.
Zunächst wurde die akute Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen 4-Hydroxyacetanilid [Paracetamol],3,5,5-Trimethyloxazolidin-2,4-dion[Trimethadion]{Ptymal}, 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidiono-n-propan-1-ol [Trihexyphenidyl] {Artane} und 2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] an weißen männlichen und weiblichen Mäusen (Stamm CFLP, Gewicht 18 bis 24 g) gemessen. Die zu untersuchende Verbindung wurde peroral in einer Dosis von je 20 cm[hoch]3/kg verabreicht. Nach der Behandlung wurden die Tiere 4 Tage lang beobachtet. Die Toxizitäten (LD[tief]50-Werte) wurden nach der graphischen Verfahrensweise von Litchfield-Wilcoxon bestimmt {J. T. Litchfield, F. W. J. Wilcoxon, Pharmacol. Exp. Therap. 96 [1949], 99} und sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Tabelle Fortsetzung
Die schmerzstillende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 4-Hydroxyacetanilid [Paracetamol] {Vergleichssubstanz A} gleicher Wirkungsrichtung wurde nach der Verfahrensweise von Wirth und Mitarbeitern (W. Wirth, R. Gösswald, K. Hörlein, Kl. H. Risse und H. Kreishott, Arch. Int. Pharmacodyn. 115 [1958], 1) untersucht. Weißen Mäusen wurde 0,4 cm[hoch]3 einer 0,5%igen Essigsäurelösung intraperitoneal verabreicht und die charakteristischen Schmerzkrümmungsreaktionen ("Writhing"-Reaktionen) wurden nach 5 Minuten gezählt und die Wirksamkeit wurde als auf die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollwerte bezogene prozentuelle Hemmung ausgedrückt. Die zu untersuchende Substanz wurde 1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure peroral verabreicht. In der folgenden Tabelle II sind die erhaltenen Ergebnisse als ED[tief]50-Werte sowie die LD[tief]50-Werte zusammen mit den aus ihnen errechneten therapeutischen Indices zusammengestellt.
Tabelle II
Tabelle Fortsetzung
Die antiepileptische Wirkung wurde an weißen Mäusen bei peroraler Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 3,5,5-Trimethyloxazolidin-2,4-dion [Trimethadion] {Vergleichssubstanz B} gleicher Wirkungsrichtung bestimmt. Die Hemmung des maximalen Elektroschocks (MES) wurde nach der Verfahrensweise von Swinyard bestimmt (Swinyard und Mitarbeiter, J. Pharma- col. Exp. Ther. 106 [1952], 319 bis 330).Weißen Mäusen (Gewichte: 20 bis 25 g) wurden durch an der Hornhaut beziehungsweise korneal angebrachte Elektroden Schläge durch elektrischen Strom zugefügt; Parameter: 50 Hz, 45 mA, 0,4 Sekunde. Als Kriterium der krampfhemmenden Wirkung wurde die vollständige Hemmung des tonischen Streckmuskel- beziehungsweise Extensorkrampfes der Hinterglieder zugrundegelegt. Die zu untersuchende Substanz wurde 1 Stunde vor dem Elektroschock peroral verabreicht. Die Hemmung des Pentamethylen-1,5-tetrazolkrampfes (Pentetrazolkrampfes) wurde nach der modifizierten Verfahrensweise von Banzinger und Hane (R. Banzinger und L. D. Hane, Arch. Int. Pharmacodyn. 167 [1967], 245 bis 249) an weißen Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse als ED[tief]50-Werte sowie die LD[tief]50-Werte zusammen mit den aus ihnen errechneten therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Die die Nicotinsterblichkeit hemmende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirkenden Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidino-n-propan-1-ol [Trihexyphenidyl] {Vergleichssubstanz C} wurde nach der Verfahrensweise von Stone (C. A. Stone, K. L. Mecklenburg und M. L. Torchiana, Arch. Intern. Pharmacodyn 117 [1958], 419) an weißen Mäusen bei peroraler Verabreichung bestimmt. 1 Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen wurde Nicotin in einer Dosis von 1,4 mg/kg intravenös injiziert und die Zahl der an Krämpfen leidenden beziehungsweise verendeten Tiere wurde registriert. Die Versuchsergebnisse als ED[tief]50-Werte, sowie die LD[tief]50-Werte zusammen mit den aus ihnen errechneten therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV
Die auf die orientierende Aktivität ausgeübte Wirkung (motilitäthemmende Wirkung) von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] {Vergleichssubstanz D} gleicher Wirkungsrichtung wurde an weißen Mäusen in einem mit 8 Kanälen versehenen Dews-Apparat nach der Verfahrensweise von Borsy und Mitarbeitern (J. Borsi, E. Csányi und I. Lázár, Arch. Int. Pharmacodyn. 124 [1960], 1 bis 2) bestimmt. Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere (jede Gruppe bestand aus je 3 Tieren) verursachten Lichtunterbrechungen registriert. Die Beobachtungszeit betrug 30 Minuten.
Auch die Potenzierung der 5-(1´-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäurenarkose (Hexobarbitalnarkose) wurde beobachtet. Der Versuch wurde nach der Verfahrensweise von Kaergaard (N. C. Kaergaard, M. P. Magnussen, E. Kampmann und H. H. Frey, Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1967], 170) durchgeführt. Jede Tiergruppe bestand aus je 3 Mäusen. Die blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielt eine 0,9%ige Natriumchloridlösung in einer peroralen Dosis von 20 cm[hoch]3/mg und danach 5-(1´-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] in einer intravenösen Dosis von 40 mg/kg. Als Tiere mit positiver Reaktion in den mit erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] {Vergleichssubstanz D} gleicher Wirkungsrichtung behandelten Gruppen wurden diejenigen, welche mindestens die 2,5-fache durchschnittliche Schlafdauer der Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erreichten, gewertet. Die Ergebnisse als ED[tief]50-Werte sowie die LD[tief]50-Werte zusammen mit den aus ihnen errechneten therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Tabelle V Fortsetzung
Aus den obigen Tabellen I bis V geht eindeutig die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Trägern und/oder Hilfsstoffen nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in Form von flüssigen Zubereitungsformen, zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder festen Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder Dragees, vorliegen. Sie können in Anwendungsformen zur peroralen Verabreichung, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Lösungen, zur rektalen Verabreichung, zum Beispiel als Zäpfchen, oder zur parenteralen Verabreichung, zum Beispiel als Injektionslösungen, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können übliche organische oder anorganische Träger, zum Beispiel Stärke, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talk, Milchzucker, Glukose, Calciumcarbonat und/oder Wasser, und/oder in der Pharmazie übliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Vernetzungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, den osmotischen Druck verändernde Salze und/oder Puffer, und/oder weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die Doseneinheiten der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft etwa 1 bis 500 mg erfindungsgemäße Verbindung(en) enthalten. Die tägliche perorale Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt zweckmäßig etwa 0,25 bis 75 mg/kg. Sie kann jedoch je nach den Bedingungen des gegebenen konkreten Falles unter Berücksichtigung der Schwere der Krankheit, des Zustandes des Patienten und der ärztlichen Verordnungen auch höher oder niedriger sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde einer zum Sieden erhitzten Suspension von 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 100 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 24,4 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol in 100 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol zugesetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch bis zum Aufhören der Ammoniakgasentwicklung zum Sieden erhitzt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan und 20 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol unter Rühren bzw. Schütteln zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann auf 30°C gekühlt, 3 mal mit je 40 cm[hoch]3 Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure in 50 cm[hoch]3 Wasser oder mit 0,11 Mol [als reine HCl ausgedrückt] einer 10%igen wäßrigen Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wurde unter Kühlen mit Eis bei einer Temperatur von 0 bis 5°C mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Die als Öl ausgeschiedene (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase wurde mit Dichloräthan extrahiert.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen. So wurden 30,2 g (92% der Theorie) (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan mit einem Siedepunkt von 140 bis 146°C/26,7 Pa in Form eines mattgelben Öles erhalten.
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat
Es wurden 16,5 g (0,05 Mol) der erhaltenen (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase in 20 cm[hoch]3 Aceton gelöst und einer Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Fumarsäure in 60 cm[hoch]3 heißem Wasser zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 20,5 g (92% der Theorie); F. 103 bis 104°C; K (Octanol/Wasser) = 6,4.
Analyse: C[tief]26H[tief]39NO[tief]5 (Molekulargewicht: 445,606):
berechnet: C 70,08, H 8,82, N 3,14%
gefunden: C 69,04, H 9,02, N 3,09%.
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrochlorid
Es wurden 3,3 g (0,01 Mol) der erhaltenen (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase in 25 cm[hoch]3 wasserfreiem Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,5 g (96% der Theorie); F. 146 bis 148°C.
Analyse: C[tief]22H[tief]36ClNO (MG 365,996):
berechnet: C 72,19, H 9,90, Cl 9,69, N 3,83%;
gefunden: C 72,01, H 9,78, Cl 9,67, N 3,80%.
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptancitrathydrat
Es wurden 6,6 g (0,02 Mol) der erhaltenen (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase in 10 cm[hoch]3 Aceton gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) Citronensäure und 30 cm[hoch]3 Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene Salz wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9,59 g (89% der Theorie); F. 131 bis 133°C.
Analyse: C[tief]28H[tief]45NO[tief]9 (MG 539,68):
berechnet: C 62,31, H 8,40, N 2,60%;
gefunden: C 62,13, H 8,37, N 2,68%.
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptantartrat
Es wurde einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) der erhaltenen (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase in 10 cm[hoch]3 Aceton eine Lösung von 3,0 g (0,02 Mol) Weinsäure in 30 cm[hoch]3 Äthanol zugegossen. Das ausgeschiedene (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptantartrat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,82 g (92% der Theorie); F. 92 bis 94°C.
Analyse: C[tief]26H[tief]41NO[tief]7 (MG 479,62):
berechnet: C 65,11, H 8,62, N 2,92%;
gefunden: C 65,37, H 8,73, N 2,87%.
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanmethojodid
Es wurde zu einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) der erhaltenen (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase in 50 cm[hoch]3 Aceton eine Lösung von 2,82 g (0,02 Mol) Methyljodid in 50 cm[hoch]3 Aceton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,3 g (88% der Theorie); F. 187 bis 189°C (unter Zersetzung).
Analyse: C[tief]23H[tief]38JNO (MG 471,48):
berechnet: C 58,59, H 8,12, J 26,92, N 2,97%;
gefunden: C 58,68, H 8,24, J 27,05, N 2,93%.
Beispiel 2
(+)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 cm[hoch]3 wasserfreiem Toluol bei 90°C unter Rühren bzw. Schütteln eine Lösung von 24,4 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol in 100 cm[hoch]3 wasserfreiem Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 130°C erhitzt, danach wurde eine Lösung von 16,5 g (0,11 Mol)1-Dimethylamino-3-chlor-2-methyl-n-propan in 20 cm[hoch]3 wasserfreiem Toluol zugegeben, das Gemisch 8 Stunden lang auf 130°C erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure in 80 cm[hoch]3 Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung bei einer Temperatur von 0 bis 5°C auf den pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und mit Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe (+)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase wurde ohne Reinigung in das (+)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat überführt. Ausbeute: 41,3 g (90% der Theorie); F. 140 bis 146°C.
Analyse: C[tief]27H[tief]41NO[tief]5 (MG 459,633):
berechnet: C 70,55, H 8,99, N 3,04%;
gefunden: C 71,02, H 8,90, N 3,01%.
Beispiel 3
(+/-)-2-Benzyl-2-(2´-diisopropylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 18,0 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-2-chloräthan verwendet wurden. So wurden 30 g (80,7% der Theorie) (+/-)-2-Benzyl-2-(2´-diisopropylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben Öles mit einem Siedepunkt von 190 bis 191°C/133,3 Pa erhalten. Das (+/-)-2-Benzyl-2-(2´-diisopropylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 130°C und einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 1,15.
Analyse: C[tief]29H[tief]45NO[tief]5 (MG 487,687):
berechnet: C 71,42, H 9,3, N 2,87%;
gefunden: C 71,9, H 9,33, N 2,89%.
Beispiel 4
(+/-)-2-Benzyl-2-{3´-[4´´-(benzyl)-piperazin-1´´-yl]-n-propoxy}-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 27,8 g (0,11 Mol) 1-Benzyl-4-(3´-chlor-n-propyl)-piperazin verwendet wurden. So wurden 38 g (82,6% der Theorie) (+/-)-2-Benzyl-2-{3´-[4´´-(benzyl)-piperazin-1´´-yl]-n-propoxy}-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines gelben viskosen Öles erhalten. Das (+/-)-2-Benzyl-2-{3´-[4´´-(benzyl)-piperazin-1´´-yl]-n-propoxy}-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptandihydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 207 bis 209,5°C.
Analyse: C[tief]39H[tief]52N[tief]2O[tief]9 (MG 692,861):
berechnet: C 67,6, H 7,57, N 4,03%;
gefunden: C 67,25, H 7,68, N 4,04%.
Beispiel 5
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-diisopropylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 19,55 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 46,91 g (93,5% der Theorie) (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-diisopropylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C erhalten.
Analyse: C[tief]30H[tief]47NO[tief]5 (MG 501,714):
berechnet: C 71,82, H 9,44, N 2,79%;
gefunden: C 71,50, H 9,61, N 2,69%.
Beispiel 6
(+/-)-2-Benzyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie in Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol)1-Diäthylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 43,77 g (92,4% der Theorie) (+/-)-2-Benzyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat mit einem Schmelzpunkt von 123,5 bis 125,5°C erhalten.
Analyse: C[tief]28H[tief]43NO[tief]5 (MG 473,66):
berechnet: C 71,00, H 9,15, N 2,96%;
gefunden: C 71,40, H 9,06, N 2,98%.
Beispiel 7
D-(-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) D-(+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol {[kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert = +13,72°[c = 2, Äthanol]} und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 30,87 g (93,7% der Theorie) der D-(-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben Öles mit einem Siedepunkt von 180 bis 186°C/133,3 Pa und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von -2,175° (c = 2, Äthanol) erhalten. Das D-(-)-2-Benzyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrofumarat hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 146°C, einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 5,57 und einen [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von 1,66° (c = 2, Äthanol).
Analyse: C[tief]26H[tief]39NO[tief]5 (MG 445,606):
berechnet: C 70,08, H 8,82, N 3,14%;
gefunden: C 70,48, H 8,89, N 3,10%.
Beispiel 8
D-(+)-2-Benzyl-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) D-(+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chloräthan verwendet wurden. So wurden 29,9 g (87% der Theorie) D-(+)-2-Benzyl-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben Öles mit einem Siedepunkt von 157 bis 163°C/53,3 Pa und einem [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +3,48° (c = 2, Äthanol) erhalten. Das D-(+)-2-Benzyl-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 126,5 bis 130,5°C und einen [kleines Alpha][hoch]20[tief]D-Wert von +2,6° (c = 1, Äthanol).
Analyse: C[tief]27H[tief]41NO[tief]5 (MG 459,633):
berechnet: C 70,55, H 8,99, N 3,05%;
gefunden: C 70,74, H 9,12, N 3,09%.
Beispiel 9
(+)-2-Benzyl-2-(3´-morpholino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 24,4 g (0,10 Mol) (+/-)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 18,0 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-n-propan verwendet wurden. So wurden 40,13 g (82,3% der Theorie) (+/-)-2-2Benzyl-2-(3´-morpholino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C erhalten.
Analyse: C[tief]28H[tief]41NO[tief]6 (MG 487,62):
berechnet: C 68,96, H 8,48, N 2,87%;
gefunden: C 68,26, H 8,40, N 2,84%.
Beispiel 10
(+/-)-2-(4´´-(Methoxy)-[phenyl]-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g(0,1 Mol) Natriumamid, 26,0 g (0,1 Mol) (+/-)-2-[4´-(Methoxy)-phenyl]-bicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 26,8 g (77,5 % der Theorie) (+/-)-2-[4´´-(Methoxy)-phenyl]-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan erhalten. Das (+/-)-2-[4´´-(Megthoxy)-phenyl]-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis 149°C.
Analyse: C[tief]26H[tief]39NO[tief]6 (MG 461,606):
berechnet: C 67,65, H 8,52, N 3,03%;
gefunden: C 67,6, H 8,48, N 3,00%.
Beispiel 11
(+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 27,9 g (0,1 Mol) (+/-)-2-(-p-Chlorbenzyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 13,4 g (0,1 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 32,5 g (89,3% der Theorie) (+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines viskosen Öles mit einem Siedepunkt von 171 bis 173°C/46,7 Pa erhalten. Das (+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 145 bis 146°C und einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 3,64.
Analyse: C[tief]26H[tief]38CINO[tief]5 (MG 480,06):
berechnet: C 65,05, H 7,98, Cl 7,39, N 2,91%;
gefunden: C 64,90, H 8,04, Cl 7,24, N 2,83%.
Beispiel 12
(+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 27,9 g (0,1 Mol) (+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chloräthan verwendet wurden. So wurden 35,4 g (93,7% der Theorie) (+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben viskosen Öls mit einem Siedepunkt von 162 bis 167°C/26,7 Pa erhalten. Das (+/-)-2-(p-Chlorbenzyl)-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 110 bis 112°C und einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 5,64.
Analyse: C[tief]27H[tief]40ClNO[tief]5 (MG 494,08):
berechnet: C 65,54, H 8,16, Cl 7,17, N 2,83%;
gefunden: C 65,12, H 8,31, Cl 7,08, N 2,77%.
Beispiel 13
(+)-2-(p-Chlorphenyl)-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 26,5 g (0,1 Mol) (+)-2-(p-Chlorphenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 16,5 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 32,3 g (88,7% der Theorie) (+)-2(p-Chlorphenyl)-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]-heptan in Form eines mattgelben Öles mit einem Siedepunkt von 154 bis 158°C/26,7 Pa erhalten. Das (+)-2-(p-Chlorphenyl)-2-(3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 159,5 bis 162,5°C und einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 2,47.
Analyse: C[tief]26H[tief]38ClNO[tief]5 (MG 480,06):
berechnet: C 65,05, H 7,98, Cl 7,38, N 2,91%;
gefunden: C 65,30, H 8,15, Cl 7,38, N 3,03%.
Beispiel 14
(+/-)-2-Phenyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,6 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,04 g (0,1 Mol) (+)-2-Phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 28,6 g (90,64% der Theorie) (+/-)-2-Phenyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben Öles mit einem Siedepunkt von 157 bis 160°C/160 Pa erhalten. Das (+/-)-2-Phenyl-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 169,5 bis 171,5°C.
Analyse: C[tief]25H[tief]37NO[tief]5 (MG 431,58):
berechnet: C 69,58, H 8,64, N 3,24%;
gefunden: C 69,65, H 8,38, N 3,18%.
Beispiel 15
(+/-)-2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurden 3,9 g (0,1 Grammatom) Kalium in 100 cm[hoch]3 wasserfreies Xylol eingebracht. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C unter kräftigem Rühren bzw. Schütteln mit 23,04 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol umgesetzt. (Das Aufhören der Wasserstoffentwicklung wies darauf hin, daß die Reaktion beendet war). Das Rühren beziehungsweise Schütteln wurde fortgesetzt, es wurde eine Lösung von 10,3 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-chloräthan in 30 cm[hoch]3 wasserfreiem Xylol zugegeben, das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang bei 100°C gerührt bzw. geschüttelt, 3 mal mit je 50 cm[hoch]3 Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure in 80 cm[hoch]3 Wasser (oder mit 0,11 Mol [als reine HCl ausgedrückt] einer 10%igen wässrigen Salzsäure) extrahiert. Die wässrige saure Phase wurde unter Kühlen bei 0 bis 5°C mit einer 20%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Die als Öl ausgeschiedene (+/-)-2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanbase wurde mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck einer fraktionierten
Destillation unterworfen oder ohne Reinigung in ein Salz überführt. So wurden 25,2 g (83,6% der Theorie) (+/-)-2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben Öles mit einem Siedepunkt von 131 bis 135°C/26,7 Pa erhalten. Das (+/-)-2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 180 bis 182°C.
Analyse: C[tief]24H[tief]35NO[tief]5 (MG 417,55):
berechnet: C 69,03, H 8,45, N 3,35%;
gefunden: C 69,05, H 8,59, N 3,44%.
Beispiel 16
(+/-)-2-Phenyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,04 g (0,1 Mol) (+/-)-2-Phenyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 23,5 g (68,4 % der Theorie) (+/-)-2-Phenyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan erhalten. Das (+)-2-Phenyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 160 bis 163°C.
Analyse: C[tief]27H[tief]41NO[tief]5 (MG 459,63):
berechnet: C 70,55, H 8,99, N 3,05%;
gefunden: C 70,58, H 8,95, N 3,05%.
Beispiel 17
(+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,10 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,10 Mol) (+/-)-2-(Thien-2´-yl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2-chloräthan verwendet wurden. So wurden 27,4 g (81,7% der Theorie) (+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan erhalten. Das (+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 132,5 bis 135,5°C und einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 1,19.
Analyse: C[tief]24H[tief]37NO[tief]5S (MG 451,61):
berechnet: C 63,83, H 8,25, N 3,10, S 7,10%;
gefunden: C 64,10, H 8,27, N 3,15, S 7,05%.
Beispiel 18
(+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,1 Mol) (+/-)-2-(Thien-2´-yl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 30,7 g (95,6% der Theorie) (+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan erhalten. Das (+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 147 bis 149°C und einen Wert von K (Octanol/Wasser) von 1,12.
Analyse: C[tief]23H[tief]35NO[tief]5S (MG 437,61):
berechnet: C 63,13, H 8,06, N 3,20, S 7,32%;
gefunden: C 63,45, H 8,20, N 3,14, S 7,36%.
Beispiel 19
(+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,1 Mol) (+/-)-2-(Thien-2´-yl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 32,4 g (92,8% der Theorie) (+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan erhalten. Das
(+/-)-2-(Thien-2´´-yl)-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 113 bis 115°C.
Analyse: C[tief]25H[tief]39NO[tief]5S (MG 465,66):
berechnet: C 64,48, H 8,44, N 3,01, S 6,88%;
gefunden: C 64,25, H 8,64, N 3,04, S 6,80%.
Beispiel 20
(+/-)-2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Es wurden 60 cm[hoch]3 wasserfreier Äther und 3,3 g fein geschnittenes Lithium in einen mit einem Rührer versehenen und mit Stickstoff gefüllten Kolben eingebracht. Dem Gemisch wurden unter Kühlen von 31,3 g (0,2 Mol) Brombenzol zunächst 1 bis 2 cm[hoch]3 zugesetzt. Die weitere Menge des Brombenzols wurde nach Verdünnen mit 60 cm[hoch]3 wasserfreiem Äther mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch ständig am Sieden blieb. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Lithium abfiltriert. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 27,4 g (0,18 Mol) (+/-)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-on in 50 cm[hoch]3 wasserfreiem Äther 2 Stunden lang unter Erhitzen zum Sieden umgesetzt, worauf eine Lösung von 18,54 g (0,198 Mol) 1-Dimethylamino-2-chloräthan in 20 cm[hoch]3 wasserfreiem Äther zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei die Reaktion vollständig ablief. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mehrmals mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Es wurde eine Lösung von 20,88 g (0,18 Mol) Fumarsäure in 200 cm[hoch]3 Wasser zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. So wurden 68,9 g (91,7% der Theorie) (+/-)-2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C erhalten.
Analyse: C[tief]24H[tief]35NO[tief]5 (MG 417,55):
berechnet: C 59,03, H 8,45, N 3,35%;
gefunden: C 68,93, H 8,40, N 3,27%.
Beispiel 21
(+/-)-2-(p-Methoxyphenyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
a) Es wurde aus 4,8 g (0,2 Grammatom) Magnesiumspänen und 37,4g (0,2 Mol) 4-Bromanisol in 60 cm[hoch]3 wasserfreiem Äther ein Grignard-Reagenz hergestellt, welches mit einer Lösung von 30,4 g (0,2 Mol) (+/-)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-on in 20 cm[hoch]3 wasserfreiem Äther umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde einige Stunden gerührt bzw. geschüttelt und der Grignard-Komplex mit einer Lösung von 26 g Ammoniumchlorid in 80 cm[hoch]3 eiskaltem Wasser zersetzt. Die ätherische Lösung wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesium getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt. So wurden 43,9 g (84,4% der Theorie) (+/-)-2-(p-Methoxyphenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ol als farbloses viskoses Öl mit einem charakteristischen Geruch und einem Siedepunkt von 155 bis 165°C/173 Pa erhalten.
b) Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoffe eine 50%ige Suspension von 7,8 g (0,1 Mol) Natriumamid in Benzol, (26,03 g (0,1 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenen (+/-)-2-(p-Methoxyphenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ols und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-n-propan verwendet wurden. So wurden 29,7 g (85,96% der Theorie) (+/-)-2-(p-Methoxyphenyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan in Form eines mattgelben viskosen Öles erhalten. Das (+/-)-2-(p-Methoxyphenyl)-2-(3´-dimethylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat hatte einen Schmelzpunkt von 149 bis 151°C.
Analyse: C[tief]26H[tief]39NO[tief]6 (MG 461,6):
berechnet: C 67,76, H 8,52, N 3,03%;
gefunden: C 68,01, H 8,61, N 3,11%.
Beispiel 22
Tabletten
Zusammensetzung einer Tablette
Bestandteil Menge
(+/-)-2-Benzyl-2-[3´-dimethylamino-n-propoxy]-1,7,7- 25,0 mg
trimethylbicyclo[2,2,1]heptanhydrogenfumarat
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 175,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
________
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Wirkstoffgehalt: 25,0 mg
Zubereitung
Es wurde ein Gemisch aus dem Wirkstoff und der Maisstärke mit einer 10- bis 15%igen wässrigen Polyvinylpyrolidonlösung angefeuchtet, granuliert und danach bei 40 bis 45°C getrocknet. Das Granulat wurde nach erneutem Trocknen mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 23
Dragees
Zusammensetzung eines Dragees
Bestandteil Menge
(+/-)-2-Benzyl-2-[3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy]- 25,0 mg
1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Maisstärke 245,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
________
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Wirkstoffgehalt: 25,0 mg
Zubereitung
Es wurde ein Gemisch aus dem Wirkstoff und der Maisstärke mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung angefeuchtet, durch Sieben granuliert und danach bei 40 bis 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wurde erneut gesiebt, mit dem Talk und dem Magnesiumstearat homogenisiert und zu Drageekernen gepreßt.
Beispiel 24
Dragees
Zusammensetzung eines Dragees
Bestandteil Menge
D-(+)-2-Benzyl-2-[2´-diäthylaminoäthoxy]-1,7,7- 50,0 mg
trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Milchzucker 94,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
________
Gesamtgewicht: 150,0 mg
Wirkstoffgehalt: 50,0 mg
Zubereitung
Das Granulat wurde in analoger Weise wie im Beispiel 24 beschrieben hergestellt. Die Drageekerne wurden in an sich bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragees wurden mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 25
Kapseln
Zusammensetzung des Inhaltes einer Kapsel
Bestandteil Menge
(+/-)-2-Phenyl-2-[2´-dimethylaminoäthoxy]-1,7,7- 25,0 mg
trimethylbicyclo[2,2,1]heptan
Maisstärke 265,0 mg
Siliciumdioxyd 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
________
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Wirkstoffgehalt: 25,0 mg
Zubereitung
Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, homogenisiert und in eine Gelatinekapsel von geeigneter Größe gefüllt.
Beispiel 26
Injektionslösungen
In an sich bekannter Weise wurden Injektionslösungen hergestellt. Eine Ampulle enthielt 25,0 mg (+/-)-2-Phenyl-2-[3´-diäthylamino-n-propoxy]-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptanfumarat in Lösung in 1 cm[hoch]3 bidestilliertem Wasser.

Claims (8)

1. Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel (I)
worin
R[tief]1 und R[tief]2 für gleiche Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom aufweisenden und gegebenenfalls an diesem durch einen Benzylrest substituierten, heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen,
R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Methoxyrest substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest oder einen Thienylrest bedeutet,
A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
~ eine Valenzbindung der Alpha oder Beta-Konfiguration darstellt,
sowie ihre optisch aktiven Isomere, Säueadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
2. 2-Benzyl-2-(3´-3´-dimethylamino-2´-methyl-n-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan sowie seine Säureadditionssalze.
3. 2-Benzyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan sowie seine Säureadditionssalze.
4. D-(+)-2-Benzyl-2-(2´-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan sowie seine Säureadditionssalze.
5. 2-Phenyl-2-(2´-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan sowie seine Säureadditionssalze.
6. 2-Phenyl-2-(3´-diäthylamino-n-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan sowie seine Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel (II)
worin
R wie im Anspruch 1 festgelegt ist und
R[tief]3 für ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder einen
Rest der allgemeinen Formel
X-Me- (III)
in welch letzterer
X ein Halogenatom bedeutet und
Me ein Erdalkalimetallatom darstellt,
steht,
mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel (IV)
worin
Y für ein Halogenatom steht und
A, R[tief]1 und R[tief]2 wie im Anspruch 1 festgelegt sind, umsetzt oder
b) 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkohole der allgemeinen Formel (V)
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit zur Einführung des Substituenten R[tief]3 fähigen Verbindungen beziehungsweise Basen umsetzt und die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umsetzt oder 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-on der Formel (VI)
mit metallorganischen Verbindungen umsetzt sowie die erhaltenen Metallderivate von 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholen der allgemeinen Formel V zersetzt, die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkohole der allgemeinen Formel V mit zur Einführung des Substituenten R[tief]3 fähigen Verbindungen beziehungsweise Basen umsetzt und die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umsetzt oder die erhaltenen Metallderivate von 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholen der allgemeinen Formel V, sofern sie 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptylalkoholderivate der allgemeinen Formel II sind, gegebenenfalls unmittelbar mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV umsetzt,
worauf man gegebenenfalls die erhaltenen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumderivate überführt oder gegebenenfalls die erhaltnen Säureadditionssalze der 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther der allgemeinen Formel I beziehungsweise von denen Säureadditionssalzen beziehungsweise quaternären Ammoniumderivaten in die entsprechenden optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.
8. Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen zusammen mit einem oder mehreren üblichen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
DE3047142A 1979-12-14 1980-12-15 Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE3047142C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2715A HU179164B (en) 1979-12-14 1979-12-14 Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3047142A1 DE3047142A1 (de) 1981-09-10
DE3047142C2 true DE3047142C2 (de) 1985-09-26

Family

ID=10995882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3047142A Expired DE3047142C2 (de) 1979-12-14 1980-12-15 Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4342762A (de)
JP (1) JPS56123953A (de)
AT (1) AT374449B (de)
AU (1) AU539173B2 (de)
BE (1) BE886579A (de)
CA (1) CA1155115A (de)
CH (1) CH649986A5 (de)
CS (1) CS216544B2 (de)
DD (1) DD155320A5 (de)
DE (1) DE3047142C2 (de)
DK (1) DK156825C (de)
ES (1) ES497717A0 (de)
FI (1) FI76783C (de)
FR (1) FR2471968B1 (de)
GB (1) GB2065122B (de)
GR (1) GR72509B (de)
HU (1) HU179164B (de)
IE (1) IE51733B1 (de)
IL (1) IL61685A (de)
IT (1) IT1209377B (de)
NL (1) NL193907C (de)
NO (1) NO150638C (de)
PL (1) PL127036B1 (de)
SE (1) SE451132B (de)
SU (1) SU1253425A3 (de)
UA (1) UA5566A1 (de)
YU (1) YU42367B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212188A (en) * 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242934A (en) * 1992-03-02 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242935A (en) * 1992-03-06 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5227385A (en) * 1992-03-13 1993-07-13 Wake Forest University Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5288872A (en) * 1992-03-13 1994-02-22 Wake Forest University Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5214060A (en) * 1992-04-10 1993-05-25 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5187169A (en) * 1992-04-10 1993-02-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5248690A (en) * 1992-07-07 1993-09-28 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
JPH0626170A (ja) * 1992-07-09 1994-02-01 Yodogawa Steel Works Ltd 壁板材の取付構造
JPH06193226A (ja) * 1992-12-26 1994-07-12 Yodogawa Steel Works Ltd 壁板材の取付構造
KR100381558B1 (ko) * 1994-07-01 2003-08-19 에지스 지오기스제르기아르 알티. 약제조성물및이의제조방법
US5652270A (en) * 1994-07-01 1997-07-29 Egis Gyogyszergyar Rt Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
HU226061B1 (en) * 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) * 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
WO2004084905A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 University Of Florida Use of 5-ht2c receptor activity affecting compounds for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
KR101493508B1 (ko) * 2013-02-18 2015-02-16 오스템임플란트 주식회사 치아 미백 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE581863A (de) * 1959-08-06
DE1108684B (de) * 1960-01-29 1961-06-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther
GB895050A (en) * 1960-01-29 1962-04-26 Boehringer & Soehne Gmbh New basic ethers
AT264495B (de) * 1963-08-18 1968-09-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Cycloheptanoläthern
GB1085969A (en) * 1965-08-11 1967-10-04 Glidden Co Insectiphobic compositions comprising terpene derivatives
US4118499A (en) * 1975-10-15 1978-10-03 Glaxo Laboratories Limited Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU539173B2 (en) 1984-09-13
NO150638B (no) 1984-08-13
IT1209377B (it) 1989-07-16
ES8200857A1 (es) 1981-11-16
BE886579A (fr) 1981-06-10
PL228392A1 (de) 1981-08-07
FR2471968B1 (fr) 1986-08-22
YU42367B (en) 1988-08-31
NO803764L (no) 1981-06-15
DD155320A5 (de) 1982-06-02
YU311180A (en) 1983-10-31
AU6529380A (en) 1981-06-18
JPS6314703B2 (de) 1988-04-01
GB2065122B (en) 1983-06-29
PL127036B1 (en) 1983-09-30
US4342762A (en) 1982-08-03
IE51733B1 (en) 1987-03-18
NL193907C (nl) 2001-02-05
FI76783C (fi) 1988-12-12
IT8026587A0 (it) 1980-12-12
IE802612L (en) 1981-06-14
GB2065122A (en) 1981-06-24
SE451132B (sv) 1987-09-07
GR72509B (de) 1983-11-16
DK528980A (da) 1981-06-15
ATA601380A (de) 1983-09-15
SU1253425A3 (ru) 1986-08-23
NL8006722A (nl) 1981-07-16
IL61685A0 (en) 1981-01-30
NL193907B (nl) 2000-10-02
JPS56123953A (en) 1981-09-29
IL61685A (en) 1984-10-31
DK156825C (da) 1990-03-12
FR2471968A1 (fr) 1981-06-26
CS216544B2 (en) 1982-11-26
ES497717A0 (es) 1981-11-16
UA5566A1 (uk) 1994-12-28
SE8008680L (sv) 1981-06-15
CH649986A5 (de) 1985-06-28
DE3047142A1 (de) 1981-09-10
AT374449B (de) 1984-04-25
FI76783B (fi) 1988-08-31
NO150638C (no) 1984-11-21
FI803858L (fi) 1981-06-15
HU179164B (en) 1982-08-28
CA1155115A (en) 1983-10-11
DK156825B (da) 1989-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE2558501C2 (de)
DE2657978C3 (de) Linksdrehende Enantiomere und Racemate von Trifluormethylthio(und -sulfonyl)cyproheptadinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE3232462A1 (de) 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3025238C2 (de)
DE3900028A1 (de) Gegebenenfalls am phenylrest halogen- und/oder alkyl- und/oder alkoxy- oder methylendioxysubstituierte, 5,5-di-(methyl)-3-(phenylvinyl)-1-(substituiert amino-alkoxy-imino)-cyclohex-2-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CH640234A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen.
DE3000625A1 (de) Cis- und trans-isomere von 3-aryloxy- 4-hydroxypyrrolidinen und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH681369A5 (de)
CH635312A5 (de) Alpha-aryl-alpha,alpha-bis(omega-(disubstituierte amino)-alkyl)acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen.
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
AT389872B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen
DD205682A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en und seinen salzen
DD300542A5 (de) Chemische verbindungen
DE3643991C2 (de)
DE2507429A1 (de) Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3876546T2 (de) Ethanon-oxime.
DE2947775A1 (de) Farnesylessigsaeureesterderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
EP0167945B1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2139085C3 (de) Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2705896A1 (de) 2,5-disubstituierte benzamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2263817A1 (de) Organische verbindungen
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition