CS216544B2

CS216544B2 - Method of preparation of basic ethers

Info

Publication number: CS216544B2
Application number: CS808736A
Authority: CS
Inventors: Zoltan Budai; Laszlo Magdanyi; Aranka Lay; Tibor Mezei; Katalin Grasser; Lujza Petoecz; Ibolya Kosoczky
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-12-14
Filing date: 1980-12-11
Publication date: 1982-11-26
Also published as: AT374449B; SE8008680L; DE3047142C2; DK156825B; AU6529380A; JPS56123953A; DK156825C; IT8026587A0; DD155320A5; NO150638B; SU1253425A3; ATA601380A; IT1209377B; BE886579A; FI76783C; NL193907B; PL228392A1; FR2471968A1; NL8006722A; IL61685A0

Description

Vynález se týká způsobu přípravy bazických etherů obecného vzorce I,

(l kde

Ri .a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří 'dohromady se sousedním atomem dusíku heterocyklický kruh obsahující 4 .až 7 atomů uhlíku .a popřípadě heteroatom tvořený kyslíkem nebo dusíkem, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou skupinou,

R znamená fenylovou, fenylalkylovou skupinu s. 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém. zbytku nebo thieinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo alkoxysubstituentem s 1 až 3 atomy uhlíku,

A značí přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 . až 5 atomy uhlíku a představuje valenční vazbu a nebo β konfigurace, a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí .s kyselinou nebo kvartérních solí.

Vynález také zahrnuje všechny sférické isomery sloučenin obecného vzorce I .a jejich směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují v závislosti na definici substituentů dvě nebo více center asymetrie, tudíž existují ve formě jedné nebo. více racemických směsí nebo dvou nebo více opticky .aktivních antipodů. Vynález také zahrnuje racemické nebo opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I.

Termín „alkylové skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ se týká přímých nebo rozvětvených nasycených alifatických uhlovodíkových skupin, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl atd. Termín „cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu. Heterocyklickým kruhem tvořeným

4 substituentem ^: Ri, R2 a sousedním atomem dusíku · může být piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, .pi.perazin, N-methylpiperazin, N-fe.nyl'piperazin nebo N-beinzylpiperazin atd.

Termín „fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku“ zahrnuje benzylovou nebo· /?fenylethylovou pihu. Termín „alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ se týká · přímých nebo· rozvětvených nižších alkyletherových _ skupin, jako methoxy, ethoxy, n-proipoxy, isopropoxy atd. Termínem „atomy halogenu“ se rozumí všechny čtyři atomy halogenu, jako fluor, chlor, jod, brom. Termín „alkylenová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku“ se týká přímých nebo rozvětvených iskupin nižšího alkylenu, jako je· ethylen, propylen, 2-methylpropylen, butylen, · 2-methylbutylein atd.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ί jsou takové, kde· Ri a R2 představují methylovou nebo ethylovou skupinu, R značí fenylovou, benzylovou nebo· alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a A značí ethylen, propylen nebo 2-methylpropylen.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce · I jsou:

2-benzyl-2- (3‘fdimethylamino-2‘fmetíhyl· prolpoxy (-1,7,7-trtaethyl-bicyklo (2,2,1)heptan,

2-benzyl-2- (^-diethylamtaopropoxy )-1,7,7-trimethylbicyklof (2,2,1) heptan,

2'-benzyl-2- (2‘- )diethylaminoethoxy)-l,7,7-trimtlthylblcyklo- (2,2,:1) heptan, a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou těchto· sloučenin.

Nejcennějsí farmaceutické účinky mají tyto sloučeniny obecného· vzorce I:

2-fenyl-2- (3‘-diimethylaminopropoxy )-1,7,7-trimethyl-bicyklo- (2,2,1) heptan, 2-fenyl-2- (2‘-dimethylamtooethoxy) -1,7,7-trimethyl-bicyklo- (2,2,1 Jheptan, 2-f'einyl-2-(3^t-diethylaminopropoxy)-l,7,7-trimethyl-bicyklo- (2,2,1 Jheptan, 2~(p-miethoxyf enyl) -2-· (3‘-dimethylaminopropoxy^-VJ-triméthyl-bicyklo^ 2,2,1)heptan, a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou těchto· sloučenin.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I se mohou · vytvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami obecně užívanými pro tyto· účely, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou fosforečnou, octovou, mléčnou, přopionovou, methansulfonovou, vinnou, maleinovou, fumarovou atd. Kvartérní soli sloučenin obecného vzorce I se mohou vytvořit s reakčními činidly obvykle používanými pro· kvarternizaci, například s nižšími alkylhalogenidy, jako rnethyljodidem nebo methylchloridem, s dialkyl sulfáty, jako 01ethylsulfátem, ш-ргору1р01dem atd.

Způsob přípravy bazických etherů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinou a kvartérních solí se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,

(li) •kde

R má výše uvedený význam a

Rs značí atom alkalického kovu, atom kovu alkalických zemin nebo skupinu obecného vzorce X—Me, kde X znamená halogen a Me značí atom· kovu alkalických zemin, se sloučeninou obecného vzorce III,

Rl /

Y—A—N \

R2 (III) kde Y znamená halogen a A, Ri a R2 mají výše· uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce · I se popřípadě převede . na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl. l

Reakce sloučeniny obecného vzorce II a III se může provádět v organickém rozpouštědle, jako benzenu, xylenu, 01methylacetamidu, dimethylsulfoxiOu, Oimethylfo·rm·amidu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích. . Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí, například —10 až 200 °C, a s výhodou při teplotě v rozmezí 10 až 100 ••Sloučenina obecného vzorce I se může isolovat z reákční směsi známým způsobem, například odpařením reakční směsi, extrakcí vhodným 'organickým rozpouštědlem atd.

Adiční soli s kyselinou a kvartérní soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit známými způsoby. Pro přípravu adiční soli s kyselinou se nechá reagovat báze obecného vzorce I s množstvím příslušné kyseliny ekvivalentním· jednomu molu. Pro přípravu kvartérní soli se nechá reagovat báze obecného vzorce I s množstvím příslušného kvarternizačmho činidla ekvivalentním· jednomu molu v organickém rozpouštědle.

Opticky aktivní antipody obecného · vzorce

I se mohou připravit za použití opticky aktivních výchozích sloučenin nebo štěpením příslušné racemické sloučeniny známým způsobem. Pro tyto· účely se .nechá reagovat racemlcká sloučenina obecného vzorce I s opticky aktivní kyselinou, jako kyselinou vinnou , · 0,0-'dibenzoylvinnou, O,O-di-ip-toluenvinnou nebo· kafrsulfonovou, takto získaná dvojice· diastereomerních solí se dělí trakční krystalizaci a opticky aktivní isomer se uvolní ze soli reakcí s bází za mírných podmínek. Frakční krystalizace se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, vodě atd.

Výzkumem bylo· zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce· I jsou v různých testech biologicky účinné a mají zejména trankvilizační, analgetické, antiparkinsonní a antiepil-epticiké účinky. Z těchto biologických účinků byly inejvÝ^na-mnější: antikonvulsivní, motilitu brzdící, hexobarbitalovou anestezi potencující a analgetické účinky, které · byly v případě určitých sloučenin doplněny · · slabými antiserotoninovými, gastrointestinální trakt uklidňujícími účinky a protizánětlivýrni účinky.

Analgetické účinky nových sloučenin podle vynálezu byly stanoveny metodou podle Wirtha et al.) Wirth W„ Gosswald R„ Horlein K., Risse· Kl. H., Kreiskott H.: Arch. Int. · Pharmaoodyn. 115, 1 /1958//). Bílým myším se podá i. p. · 0,4 ml 0,5% kyseliny octové a po 5 minutách se počítají · charakteristické „writhing“ reakce. Zkoušené sloučeniny se podaly orálně 1 hodinu před podáním kyseliny octové. Aktivita se vyjádří jako· procento inhibice ve srovnání s údaji pozorovanými u kontrolní skupiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Také jsou uvedeny údaje o toxicitě stanovené u bílých myší, obojího pohlaví o· hmotnosti 18 až 24 g, náležejících ke kmeni CFLP. Podala· se orální dávka .20 ml/kg. Potom se zvířata po· 4 dny pozorovala. Údaje o· toxicitě (LDso mg/kg) byly stanoveny grafickou metodou podle· Litchfield-WHcoxona ·(Litchfield J. T., Wilco-xon E. W„ J. Pharmacol Exp. Therap. 96, 99 /1949//).

Tabulka 1 sloučenina LDso Analgetický účinek

č. př. mg/kg ED5Q mg/kg Terap. index

1	1600	120	13,3
2	1700	85	20,0
3	1350	120	10,4
4	2000	200	10,0
5	2000	100	20,0
6	2000	50	40,0
7	1200	70	17,1
8	850	45	18,9
11	1500	75	20,0
12	2000	100	20,0
13	2000	200	10,0
14	1000	50	20,0
15	900	23	39,0
16	700	70	10,0
17	980	50	19,6
18	1400	140	10,0
19	10.00	120	8,3
22	1000	72	13,8
Paracetamol	510	180	2,8

[ N- (4-hydroxyfeny 1) acetamid ] m .. , , . , LDso

Terapeuticky index == ——D—

Antiepileptický účinek byl zkoušen na · bílých myších po orálním podání. Inhibice maximálního · elektrického šoku (MEŠ) byla stanovena metodou podle Swinyarda et al. (rSw-rnyyard et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 až 330 /1952/). Bílé myši o hmotnosti 20 až 25 g se podrobily elektrickému šoku pomocí rohovkových elektrod (parametry: · · 50 Hz, 45 mA, 0,4 s). Celková inhibice křečového napětí extensoru byla považo vána za kritérium antikonvulsivního účinku. Zkoušená látka se podala orálně hodinu před elektrickým šokem. Inhibice křeče vyvolané pentetrazoílem se stanovila na bílých myších podle modifikované metody Banzigera a Hanea/Banziger R., Hané L. D. Arch. Int. PharmacQdyn. 167, 245 až 249 /1967//). Výsledky jsou uvedeny v tabulce II, kde „T. I.“ znamená „terapeutický index.“

Tabulka 2

Sloučenina číslo, příklad	MEŠ ED50 mg/kg	T. I.	ínhibice pentetrazolové křeče
EDso mg/kg	T. I.
1	130	12,3	—	.—
2	120	14,2	88	19,3
5	380	5,3	140	14,3
6	120	16,7	54	37,0
7	56	21,4	66	18,2
8	30	28,3	20	42,5
12	72	27,7	110	18,2
13	140	14,3	140	14,3
16	30	23,3	60	11,7
17	—	—	60	16,3
22	—	—’	96	10,4
Trimethadion	4,90	4,3	400	5,3
(3,5,5-trimethyil-2,4-
-oxazoílidindion)
(Ptimal)
ínhibice totality «nikotinem	byla stanove-	látky bylo	vpíchnuto 1,4 mg/kg	nikotinu a
na na bílých myších metodou	podle Stoná	byl zaznamenán počet zvířat, která měla kře-
(Stone C. A., Meckílenburg K.	L., Ťorchiana	če nebo uhynula. Výsledky jsou	uvedeny v
M. L., Arch. Int. Pharmacodyn. 117 419	tabulce 3.

/1958/). Hodinu po orálním podání zkoušené

Tabulka 3.

sloučenina EDso Terapeutický číslo, příklad mg/kg index

17

Trihexyfenidyl {ά-cyklohexyl-a- :

-fenyl-l-piperidinpropanol) (Artan)

Účinek na inhibici orientační aktivity (inhibice motality) byl zkoušen na bílých myších v Dewsově přístroji, vybaveném 8 kanály metodou podle Borsy (Borsy J., Csányi E., Lázár I., Airc. Int. Pharmacodyn. 124, 1—2 /1960/). Po 30 minutovém orálním předléčení byla zaznamenána světelná přerušení následkem pohybu skupin obsahujících 3 a 3 myši. Pozorování trvalo 30 minut.

Účinek sloučenin, projevující se na trvání hexobarbitalové anestéze, byl Zkoušen metodou podle Kaergaarda (Kaergaard N. C., Mag-

38	42,1
20	85,0
35	48,0
11	77,3
30	30,0
50	19,6
40	9,13

nussen Μ. P., Kampmann E., Frey Η. H., Are. Int. Pharmacodyn. 2,170 /1967/). Byly zkoušeny skupiny zvířat obsahující 6 a 6 myší. Zvířatům kontroílní skupiny bylo podáno 20 mil/;kg 0,9% roztoku chloridu sodného, potom byila vpíchnuta i. v. injekce 40 mg/kg hexobairbitalu. Positivní reakci projevila ta zvířata zkoušené skupiny, která spala alespoň 2,5krát dellší dobu než zvířata kontrolní skupiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 sloučenina číslo, příklad

Inhibice motility ED50 mg/kg T. I.

Potenciace anestéze

ED50 mg/kg T. I.

1	110	14,5	90	17,7
2	—	—	15	113,3
7	90	13,3	—.	—
3	—.	—	120	10,4
5	190	10,5	120	16,7
6	100	20,0	80	25,0
8	60	14,2	60	14,2
11	130	11,5	130	11,5
12	—	—	200	10,0
13	170	11,8	—	—
14	38	26,3	64	15,6
15	-	—	40	22,5
16	—	—	20	35,0
19	—.	—	50	20,0
22	100	10,0	80	12,5
Mep-robamát (2-methyl-2-p.ropyl-l,3-propandiol)	270	4,1	250	4,4

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich terapeuticky vhodné adiční ' soli s kyselinou a kvartérní soli se mohou standardním způsobem formulovat za použití přídavných látek a/nebo nosičů a/nebo adjuvans obecně používaných ve farmacií.

Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky, které se mohou formulovat v -pevné formě (například tablety, kapsle, potažené pilulky atd.) nebo v kapalné formě (například roztoky, suspenze, emulze atd.). Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně (například tablety, potažené pilulky, kapsle, roztoky atd.), rektálně (například čípky) nebo parenterálně (například injekce).

Jako nosiče se použijí běžně užívané ve farmacii (například škrob, -stearan hořečnatý, - uhličitan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, želatina, laktóza, glukóza, voda atd.). Směsi mohou také obsahovat vhodné přísady (například emulgační, suspenzní, dezintegrační prostředky, pufry atd.).

Denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je přibližně -0,2,5 až 75 mg. Tyto hodnoty jsou však spíše informativního charakteru a skutečně aplikovaná dávka závisí na okolnostech daného případu a předepsání lékaře a může -být pod nebo nad uvedeným rozmezím.

Vynález objasňují dále příklady provedení, aniž omezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

-2-benzyl-l,7,7-trimethýl-bicyklo( 2,2,1)-heptan-2-olu ve 100 ml bezvodého benzenu. Potom se reakční směs vaří, až ustane tvorba plynného amoniaku, a za dalšího nepřetržitého míchání se přidá roztok 13,4 gramu (0,11 molu) l-dimethylamino-3-chlorprop.anu ve 20 ml bezvodého benzenu. Směs se vaří dalších 6 hodin, potom se ochladí - na 30 °C, třikrát se promyje 40 ml vody a extrahuje se roztokem - 15 g (0,1 molu) kyseliny vinné v 50· ml vody nebo 0,11 molu zředěné vodné chlorovodíkové kyseliny. Vodný roztok se ochladí na -0 až 5 °C a zalkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonným na pH 10. Báze oddělená jako olej se extrahuje dichlořethanem. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek frakcionuje ve vakuu.

Výtěžek: 30,2 g (92%) -světle žlutého oleje; t. t.: 140' až 146 °C/26,7 Pa.

Příprava hydrofumarátu

16,5 (0,05 molu) výše uvedené báze, rozpuštěné ve 20· ml acetonu, se přidá k roztoku 5,8 g (0,05 -molu) kyseliny fumarové v 60 ml horké vody. - Krystaly oddělené z reakční směsi po- ochlazení se odfiltrují a suší.

Výtěžek: 20,5 g (92 %);

t. t.: 103 až 104 °C;

К /oktanol % \ voda / — 6,4 = rozdělovači koeficient.

Analýza pro C2SH39NO5 (445,606.);

Vypočteno:

70,08 % C,

8,82 % H, 3,14 % N;

Příprava (+) -2-benzyl-2- (3‘-dimethyiaminopropoxy )-1,7,7-trimethylbicyklo(2,2,1)heptanu

Suspenze 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného ve 100 ml bezvodého benzenu se zahřívá k varu a po kapkách za nepřetržitého míchání se přidá roztok 24,4 g (0,1 molu) (+)Nalezeno:

69,04 % C, 9,02 % H, 3,09 % N.

216 5 4 4

12

Příprava hydrochloridu

Roztok 3,3 g '(0,01 molu) výše uvedené báze ve 25 ml bezvodého ethylacetátu se okyselí na pH 5 kyselinou chlorovodíkovou nasycenou ethylacetátem. Oddělené krystaly se odfiltrují a suší.

Výtěžek: 3,5 g (95%);

T. t.: 146 až 148 °C.

Analýza pro C23H36CINO . (365,99);

Vypočteno:

72,19% C, 9,90% H, 9,69% Cl,

3,83 % N;

Nalezeno:

72,01 % C, 9,78 % H, 9,67 % Cl, 3,80% N.

Příprava citranu

Roztok 3,8 g (0,02 molu) kyseliny citrónové ve 30 ml ethanolu se přidá k roztoku 6,6 gramu (0,02 molu) výše uvedené báze v 10 mililitrech' acetonu. Oddělená- sůl se odfiltruje a suší.

Výtěžek: 9,59 g (89 %);

T. t.: 131 až 133- °C.

r ,- - -v 'Analýza pro· C28H45NO2 (539,68);

Vypočteno:

.••<62,31% C, 8,40%) H, 2,60%) N;

Nalezeno:

6-2,13'% C, 8,27% H, 2,68% N.

Příprava vínanu ¹ r

Roztok 3,0' g (0,02 molu) kyseliny vinné ve 30 ml ethanolu se přidá k roztoku 6,6 g (0,02 molu) -výše uvedené báze v 10 ml acetonu. Oddělená sůl se filtruje a suší.

Výtěžek: 8,82 g (92%?);

T. t.: '92 až 94 °C.

Analýza pro C26H41NO7 (479,62);

Vypočteno:

65,11 % C, 8,62% H, 2,92% N;

Nalezeno:

65,37 % C, 8,73 % H , 2,87 % 14.

Příprava- jodmethylátu i

Roztok 2,82 g (0,02 molu) methyl jodidu v 50- ml acetonu -se přidá k roztoku 6,6 g (0,02 molu) výše uvedené báze v 50 ml acetonu, potom se nechá reakční směs stát přes noc při teplotě místnosti. Oddělená sůl se filtruje a suší.

Výtěžek: 8,3 g (88 %);

T. t.: 187 až 181% (rozkl.).

Analýza pro C23H33INO (471,48);

Vypočteno:

58,59 % C, 8,12% H, 26,92 % I,

2,97 % N;

Nalezeno:

58,68 % C, 8,24 % H, 27,05 % I,·

2,93 % N.

Příklad 2

Příprava ( + ) -2-benzyl-2- (3‘-dimethylamino-2‘-inethylpropoxy) -1,7,7-trimethyl-bicyklo(2,2,l).heptanu

Roztok 24,4 g (0,1 molu) ( + )-2tbenzylt -l,7,7-trimethyl-bicyklo(2,2,l)heptan-2-olu se přidá po kapkách za míchání k suspenzi

2,4 g (0,1 molu) hydridu sodného ve lOOml bezvodého toluenu. Reakční směs se udržuje 2 hodiny při 130 °C,·. potom se přidá roztok

16,5 g (0,11 molu) ltdimethylamino-3tchl□^ιr-2-methyl'propanu ve 20 ml bezvodého toluenu a směs se nechá stát dalších 8 hodin při 130 cc. Směs se ochladí a třepe se s roztokem 16,5 g (0,11 molu) kyseliny vinné v 80 ml vody. Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným p-ři 0. až 5 °C na pH 10 a extrahuje se dichlorethanem. Organická fáze se oddělí, suší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbylá báze se může použít pro tvorbu soli bez destilace.

Výtěžek: 31 g (90-%); Hydrofurnarát, t. t. 140 a:ž 146 °C.

Analýza pro C24H41NO5 (459, 633);

Vypočteno:

70,55 % C, 8,99% H, 3,04 % N;

Nalezeno:

71,02 % C, 8,90% H, 3,01 % N.

Příklad 3

Příprava (+) t,2-benzyl-2- (2*tdiisoprQpylami'noethoxy)tl,7,7ttrimethylbi'cyklo( 2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 24,4 g (0,1 molu) (+)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo- (2,2,1 )heptan-2-olu a 18,0 g (0,11 molu) 1-diisopropylamino-2-chlOrethanu.

Výtěžek: 30 g (80,7%) světle žlutého oleje;

T. v.: 190 až 191 °C (133,3 Pa;)

Hydrofumarát, t. t. 128 až 130 °C;

Analýza pro C29H45NO5 (487,68.7);

Vypočteno:

71,42% C, 9,3% H, 2,87% N;

Nalezeno:

71,9 % C, 9,33 % H, 2,89 % N.

Příklad 4

Příprava (+)-2-benzy 1-2-[ Г- (4“-benzylpiperazinyl )propoxy]-l,7,7-trimethy.l-bicyklo(2,2,1 Jheptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného·, 24,4 g (0,1 molu) ( + )-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo-(2,2,l)heptan-2-ólu a 27,8 g (0,11 molu) l-benzyl-4- (3‘-chloir -propyl) piperazinu.

Výtěžek: 38 g (82,6%) žlutého· viskosního oleje;

Hydrofumarát t. t. 207 až 209,55 °C.

Analýza pro C39H52N2O6 (692,861):

Vypočteno:

67,6% C, 7,57 % H, 4,03% N;

Nalezeno:

67,25% C, 7,68% H, 4,04% N.

Příklad 5

Příprava (+) -2-benzy 1-2- (3‘-diisop.ropylaminopropoxy) -1,7,7-trimethy 1-bicyklo(2,2,1 Jheptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se nechá reagovat 2,4 g (0,1 molu) hydridu sodného·, 24,4 g (0,1 molu.) ( + )-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo-( 2,2,1 )heptan-2-olu a 19,55 g (0,11 molu) 1-diisopropylamiino-3-chlorpropanu.

Výtěžek: 36,05 g (93,5 %); Hydrofumarát t. t. 93 až 95 °C.

Analýza pro C30H47NO5 (501,714);

Vypočteno:

71,82 % C, 9,44 % H, 2,79 % N;

Nalezeno:

71,50 % C, 9,61 % H, 2,69 % N.

Příklad 6

Příprava (+) -2-ben.zyl-2- (3‘-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyklo (2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se nechá reagovat 2,4 g (0,1 molu) hydridu sodného, 24,4 g (0,1 molu) ( + )-2-benzy 1-1,7,7-trimiethyl-bicyklo- (2,2,1) heptan-2-olu a 16,46 g (0,11 molu) 1-diethylamino-3-chl'orpropanu.

Výtěžek: 33 g (92,4 %); Hydrofumarát t. t.: 123,5 až 125,5 °C.

Analýza pro C28H43NO5 (473,66);

Vypočteno:

71,00 % C, 9,15 % H, 2,96 % N;

Nalezeno:

71,40 % C, 9,06 % H, 2,98 % N.

P ř í к 1 a d 7

Příprava D- (—) -2-benzy 1-2- (3‘-dimethyl•aminopropoxy )-1,7,7-trimethyl-bi'Cyklo(2,2,1 Jheptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 24,4 g (0,1 molu) D-(-j-)-2-benizyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo-(2,2,l)heptan-2-olu [(«)d²⁰ = + 13,72°; c = 2, ethanol] a 13,4 g (0,11 molu) l-dimethylamino-3-chlorpropanu.

Výtěžek: 30,87 g (93,7%) světle žlutého oleje;

T. v.: 180 až 186 °C/133,3 Pa;

[a]_D ²⁰ = —2,175° (c = 2; ethanol); Hydrofumarát t. t.: 144 až 146 °C;

[_a]_D20 ₌ —1,66° (c = 2; ethanol).

Analýza pro C26H59NO5 (445,606);

Vypočteno:

70,08% C, 8,82% H, 3,14% N;

Nalezeno:

70,48 % C, 8,89% H, 3,10% N.

P ř í к 1 a d 8

Příprava D- (+) -2- (ibenzyl-2- (2‘-diethylaminoethoxy) -1,7,7-trimethyl-bicyklO' (2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 24,4 g (0,1 molu) D-(-j~)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo (2,2,1) heptan-2-olu a 14,9 g (0,11 molu) 1-diethylamino-2-chlciretha'nu.

Výtěžek: 29,9 g (87%) světle žlutého oleje;

T. v.: 157 až И61З °C/53,3 Fa:

[a]_D ²⁰ = + .3,480 (c = 2, ethanol);

Hydrofumarát t. t.: 126 až 130,5 °C;

[_α]._π20 = -I- 2,6° (c = 2, ethanol).

Analýza pro C27H41NO5 (459,633);

Vypočteno·:

70,55· % C, 8,99 % H , 33,05 % N;

Nalezeno:

70,74 % C, 9,25 % H, 3,95 % N.

Příklad 9

Příprava ( + ) -2-benzy 1-2- (3‘-morfolino-propoxy) -1,7,7-tr rmethyl-bicyklo (2,.2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 32, se nechá reagovat 24,4 g (0,1 molu) ( + )-2-benzyl-l,7,7-tr.imethyl-blcyklo( 2,2,1) heptan-2-olu .a 18,0 g (0,11 molu) l-chlor-3-morfolinopropanu.

Výtěžek: 30,57 g (82,3 %); Hydrofumarát t. t.: 76 až 78 °C.

Analýza pro C28H41NO6 (487,62);

Vypočteno:

68,96 % C, 8,48 % H, 228^7 % N;

Nalezeno:

68,26 % C, 8,4 % H, 2,-84 % 14.

Příklad 10

Příprava (+) -2- (3‘-dimethylaminopiro>poxy) -2-(-4“-methoxyfenyl )-l^,7,7-trlmethyl-bicyklo (2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, .26,0 g (0,1 molu) ( + )-2-( 4‘-methoxyfenyl) -1,7,7-trimethyl-bicyklo(2,2,1 )-heptan-2-olu a 13,4 g (0,11 molu) 1-dim'ethylamino-3-chlorpropanu.

Výtěžek: 26,8 (77,5 %); Hydrofumarát t. t.: 148 až 149 °C.

Analýza pro C26H39NO6 (461,606·);

Vypočteno:

67,65 % C, 8,55 % H, 3,(33 % N;

Nalezeno:

67,6 % C, 8,48% H , 3,00%/o N.

Příklad 11

Příprava ( + )-2-( p-chlorbenzy 1) -2- (3‘-dimethylaminopropoxy) -1,7,7-trimethyl-bicyklo(2,2,1 (heptanu'

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 27,9 g (0,1 molu) (+)-2-(3-ohlorbenzyl)-1.,7,7-trimethyl-bicyklot

-(2,2,1(heptan^-olu a 14,4 g (0,11 molu) ltdimethylamino-3tchlor propanu.

Výtěžek: 32,5 g (89,3 ' %) světle žlutého, viskózního oleje;

T. v.: 171 až 173 °C/46,7 Pa;

Hydrofumarát t. t.: 145 .až 146 °C;

3,64.

Analýza pro C26H38C1NO5 (480,06);

Vypočteno:

65,05 % C, 7,98 % H, 7,39 % Cl, 2,91 % N;

Nalezeno:

64,9 % C, 8,04% H, 7,24% Cl,

2,833 % N.

Příklad 12

Příprava (+ )-2.-(p-chloibtnzyl)-2t(5‘-dlmet thylaminoethoxy) -1,7,7--rimethyl-bicykllo (2,2,1) heppmu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 27,9 g (0,1 molu) (+--2-(p-chlorbenzyl )-1,7,7-trimethyl-bicykl·o(5,2,1)t heptan^-olu a 14,9 g (0,11 molu) 1-dléthyb amino-2-chloretha'nu.

Výtěžek: 35,4 g (93,,7%) světle žlutého viskózního oleje;

T. v.: 162 až 167 °C/26,7 Pa; Hydrofumarát t. t.: 110 až 112 °C;

Analýza pro C57H40ClNOo (494,08);

I

Vypočteno:				7,17 . %
65,64 %	C,	8,16 %	H,	Cl’
2,83 %	N;
Nalezeno:
65,12%	C,	8,31%	H,	7,08%	Cl,
2,77%	N.

Příklad 13 l

Příprava (+:)-2-( ^‘-dimethylaminí^-inethyl Jpropoxy ] -2- (p-chlorfenyl) -l,7,7-tirimethyltЫcyklO) (2,2,1 (heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 5.6,0 g (0,1 molu) ( + )-2- (p-chlorf enyl) 1,7,7-trimethyt-bicyklo^.ljneptan^-olu a 16,5 g (0,11 molu] 1-dimiethylamino^-methyl-S-chlorpropanu.

Výtěžek: 32,3 g (88,7%) světle žlutého oleje;

T. · v.: 154 až 158 °^^26,7 Pa;

Hydrofumarát t. t.: 159 až 162,5 °C;

Analýza pro· C261H38CINO5 (480,06):

Vypočteno:

65,05 % C, 7,98 % H, 7,38 % Cl,

2,91% N;

Nalezeno:

65,30 % C, 8,15 % H, 7,38 % Cl, 3,03 % N.

P ř í k 1 a d 14

Příprava ( + )-2-( 3‘-dimethylaml.nopropoxy) tanu

Stejným způsobem, · jak popsáno v příkladu 1, se nechá reagovat 3,6 g (0,1 molu) amidu sodného, 23,04 g (0,1 •molu) ( + )-2-fenyl-l,7,7-trimethyl-blcyklo(2,2,l)-heptan-2-olu a 13,4 g (0,11 molu) 1-dimethylamino-3-chlorpropanu.

Výtěžek: 28,6> g (90,64 %) světle žlutého oleje;

T. v.: 1'57 až 160· °C/160 Pa; Hydrofumarát t. t.: 169,5 až 171,5 °C;

Analýza pro C25H37NO5 (431,5-8);

Vypočteno:

69,58 % C, 8,64 % H, 3,24 % N;

Nalezeno:

69,65 % ) C, 8,36 % H, 3,18 % N.

PŤíklad 15

Příprava ( + )-2- (2‘-dim3thylaminoethoxy) -2-fenyl-l,7,7-trímiethyl-bicyklo( 2,2,1) heptanu

3,9 g (0,1 gatomu) kovového draslíku se přidá ke 100 ml bezvodého xylenu a směs se nechá reagovat za intensivního· míchání s , 23,0.4 · g (0,1 molu) ( + )-2-fenyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo( 2,2,1 )heptan-2-olu. Když ustane, tvorba plynného vodíku, uvádí se roztok 10,3 g (0,11 molu) l-dimethylaminc^-chlorethanu ve 30 ml bezvodého· xylenu, za dalšího míchání. Reakční směs se udržuje 6 hodin· při 100' °C, potom se třikrát promyje 50 ml vody a exrahuje se roztokem 15 g (0,1 molu) kyseliny vinné v 80 ml vody nebo 0,11 molu zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje· na pH

10. ,20% , vodným roztokem hydroxidu sodného ža ' chlazení (při 0 až 5 °C). Fáze oddělená jako olej se extrahuje etherem. Po oddestilování · rozpouštědla se zbytek buď čistí frakcionovanou destilací ve vakuu, nebo se použije pro tvorbu soli bez jakéhokoliv čištění.

Výtěžek: 25,2 g (83,6%) světle žlutého oleje;

T. v.: 131 až 135 °C/.26,7 Pa;

Hydrofumarát t. t.: 180 až 182 °C.

Analýza pro C24H35NO5 (417,55·);

Vypočteno:

69,03 % C, 8,45 % H , 3,35 % N;

Nalezeno:

69,05 % C, 8,59 % H, 3,44 % N.

P ř í k 1 a d 16

Příprava ( + )-2-( 3-diethylaminopropoxy) -2-feny 1^-1,7,7-trimeth^y^l^-bicyklo (2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se nechá •reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 23,04 g (0,1 mo-lu) ( + )-2-fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo- (2,2,1 jheptan-2-olu a 16,46 g (0,11 molu) 1-diethylamino-3-chloirpropanu.

Výtěžek: 23,5 g (68 %); Hydrofumarát t. t.: 160 až 163 °C.

Analýza pro C27H41NO5 (459,63);

Vypočteno:

70,05 % C, 8,99'% H , 31,05% 14;

Nalezeno:

70,58 % C, 8,95 % H , 3,05 % N.

Příklad 17

Příprava ( + )-2-( 2‘tdiethylam.inoethoxy) -2- (2“-thienyl)-l,7,7-trimethylbicyklo( 2,2,1) heptanu 'Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 23,6 g (0,1 molu), (+)-2- (2‘-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyklo (2,2,1) heptan-2-olu a 14,9 g (0,11 molu) 1-diethyla.mino2-chlorethanu.

Výtěžek: 27,4 g (81,7 %);

Hydrofumarát t. t.: 132,5 až 135,5 °C;

(oktanolV voda /

1,19.

Analýza pro C24H37NO5S (451,61);

Vypočteno:

63,83 % C, 8,25% H, 3,10% N,

7,10% S;

Nalezeno·:

64,10 % C, 8,27 % H, 3,15 % N,

7,05% S.

Příklad 18

Příprava [ + )-2-( 3‘-dimethylaminopropoxy) -2-(2‘+thíe'nyl)-l,7,7-tri'met'hyl-bicyklo(2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se ‘nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 23,6 g (0,1 molu) ( + )-2-(2‘-thienyl)-1,7,7-‘trimethyl-bicyklo( 2,2,1) eeptan^-2-olu a 13,4 g (0,11 molu) 1-dimeteylyminol3-chlorpropynu.

Výtěžek: 30,7 g (95,6%); Hydrofumarát t. t.: 147 až 149 °C;

Analýza pro C23H35NO5S (437,61);

Vypočteno:

63,13 % C, 8,06 % H, 3,20 % N, 7,32 % S;

Nalezeno:

63,43 % C, 8,20 % H, 3,14 % N,

7,36 % S.

Příklad 19

Příprava [ +) -2- (3‘-dieteylymiιnopropoxy) -2-(2“-teieny-)-l,7,7-trime'telyl-bl·cyk-o- (2,2,1) heptanu

Stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2, se nechá reagovat 3,9 g (0,1 molu) amidu sodného, 23,6 g (0,1 molu) (+:)-2-(2^1)1161^1) ll,7,7-trimethy-lbicykloj 2,.2,1) -^ptan^-olu a 16,46 g (0,11 molu))-lld,iethylamto c- 3-chlompropanu.

Výtěžek: 32,4 g (96,6 %); Hydrofumarát t. t.: 113 až 115 °C.

Analýza pro C25H33NO5S (465,66);

Vypočteno:

64,48 % C, 8.44 % H, 3,01% N,

6,88'% S;

Nalezeno:

64,25 % C, 8,64 % H, 3,04 % N,

6,80% S,

P ř í k 1 a d 20

Příprava (+) -2-dlmethyl·amiιnoethoxy-2tfeny--l,7,7-trimetey--bicyk-o (2,2,1) heptanu

Do baňky vybavené míchadlem a naplněné dusíkem se naváží 60 ml bezvodého etheru a 3,3 g kovového lithia, nakrájeného na malé kousky. Po začátku míchání se .přidají 1 až 2 ml z 31,3 g (0,2 molu) brombenzenu. Další množství brombenzenu se zředí 60. ml bezvodého etheru a přidá se k reakční směsi tak, aby se udržovala při varu. Když se přidá .celé množství brombenzenu, směs se udržuje při varu hodinu, potom se ochladí na teplotu místnosti a přebytek lithia . se odfiltruje. Potom se nechá roztok reagovat s roztokem 27,4 g (0,18 molu) (+plJJ-trimeteyllbicyk-o( 2,2,l)heptanu v 50 ml bezvodého etheru za míchání a směs se udržuje při varu 2 hodiny. Potom se přidá 18,54 g (0,198 molu) lld-methylaminol2-chl·orethynu ve 20 ml bezvodého etheru. Reakce je 'Uplná po .několikahodinovém varu pod zpětným chladičem. 'Směs se ochladí na teplotu místnosti .a několikrát se .promyje vodou do neutrální reakce. Potom se přidá roztok 20,88 g (0,18 molu) kyseliny fumarové ve 200 ml vody a směs se míchá dvě hodiny. Krystaly se odfiltrují . a suší.

Výtěžek: 68,9 g (91,,7%) (+l-2-dlímeteylaιminoethoxyl2lfenylll,7,7-trimetey-lbil cyklo. (2,2,1) heptanhydr ofumarátu,

T. t.: 180 až 182 °C.

Analýza pro C24H35NO5 (417,55);

Vypočteno:

69,03 % C, 8,45 % H, 3,35 % N;

Nalezeno:

68,93 % C, 8,40 % H, % N.

Příklad 21

Příprava ( + )l2-benzyl-[3‘tNtcyklohexy-tNt -methy 1 Jaminopropoxy ] -1,7,,^-trimethyl-bicyklo (2,2,1 Jheptanu

Za použití 2,4 g (0,1 molu) hydridu sodného, 24,4 g (0,1 molu) ( + )-2-benzyl-l,7,7ltrimethyl-ιbl·cyklo-( 2,2,1 ^optan^-olu, 41,5 g (0,11 molu) l-(N-cyklohexyllN-methyl)arti^ino-3-cheorpropanu, 140 ml bezvodého toluenu a 64 ml bezvodého dimethylfc^i^n^E^n^ildu se provádí reakce při 80· °C stejným způsobem, jak popsáno v příkladu 2.

Výtěžek: 37,56 g (94,7 %); Hydrofumarát t. t.: 186 °C (rozkl.).

Analýza pro C31H47NO5 (513,73);

Vypočteno:

72,48 % C, 9,22% H, 2,73 .%' N;

Nalezeno:

72,50 % C, 9,31 % H, 2,70 % N.

Příklad 22

Příprava ( + )-2- (p-methoxyfenyl )-2-(. 3‘ldil · methylaminopropoxy) -1,7,,^-tirim.ethyl-bicyklo (2,:2,1) heptanu

a) 4,8 g (0,2 gatomu) granulovaného. . kovového hořčíku se přidá k roztoku 37,4 g (0,2 molu) á-bromanisolu. Takto získané

Grignardovo činidlo 'se nechá reagovat s 'roz216544 tokem 30 g (0,2 molu) ( + )-1,7,7-trimethyl-bicyklo(2,2,l)heptan-2-olu ve 20 ml bezvodého etheru. Po několikahodinovém varu pod zpětným chladičem se Grignardův komplex rozloží roztokem 24 g chloridu amonného v 80 'ml ledově studené vody. Etherová fáze se oddělí, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Zbytek se čistí frakcionovanou destilací ve vakuu.

Výtěžek: 43,9 g (84,4%) bezbarvého viskózního oleje;

T. v.: 155 až 165 °C/173 Pa.

b) Stejným postupem, jak popsáno v příkladu 1, za použití 50% suspenze 7,8 g (0,1 molu) amidu sodného v behzenu, 26,03 g (0,1 imolu) (+ )-2-(ip-methoxyf enyl )-1,7,7-trimethyl-bicykló(2,2,l)heptan-2-olu a 13,4 g (0,11 molu) l-drmethylamino-3-chlorpTOpanu.

Výtěžek: 2'9,7 g (85,96%) světle žlutého vlskózfního oleje;

Hyd/rofumarát t. t.: 149 až 151 °C.

Analýza pro C26H39NO6 (461,6);

Vypočteno:

67,65 % C, 8,52 % H, 3,03 % N;

Nalezeno-:

68,01 % C, 8,61 % H, 3,11 % N.

Příklad 23

Tablety obsahující 25 mg ( + )-2-benzyl-2- (3‘-diethylaminopropoxy) -1,7,7-trimethylbicyklo (2,2,1) heptanhydrof umarátu

Složení tablet:

Aktivní složka 25,0mg (Kukuřičný škrob 97,0mg

Polyvinylpyrrolidon 175 mg

Stearan horečnatý 3,0mg

300,0 mg

Směs aktivní složky a kukuřičného škrobu se zvlhčí 10 až 15% vodným polyvinylpyrrolidoneim, potom se granuluje a suší při 40 až 45 °C. Po opakovaném sušení se granulát smíchá se stearanem hořečnatým a lisuje se na tablety o hmotnosti 300 mg.

Příklad 24

Dražé obsahující 25 mg ( + )-2-benzyl-2-[-3‘- (dlmethy lamino] -2‘-methylpropoxy ] -1,7,7-trimethyl-bicyklo (2,2,1) -heptanhydrof urnarátu

Složení dražového jádra:

Aktivní složka	25,0 mg
Kukuřičný škzrob	245,0 mg
Želatina	8,0 mg
Talek	18,0 mg
Stearan horečnatý	4,0 mg
	300,0 mg
Směs aktivní složky a kukuřičného škrobu se zvlhčí 10% vodným roztokem želatiny, potom se granuluje 'protlačením sítem a suší se při 40 až 45 °C. Suchý granulát se
znovu prošije, homogenizuje se	tlakem a
stearanem hořečnatým a lisuje se hmotnosti 300 mg.	na jádra o
Příklad 25
Dražé obsahující 50 mg D-(+)-2-beíizyl-2- (2‘-diethy laminoethoxy) -1,7,7-trimethy 1-bi-
с у к lo (2 ₃ 2,1) h e pt a nhy-dr of um ar átu
Složení dražového jádra:
Účinná složka	50 mg
Laktóza	97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	2,0 mg
Steairan horečnatý	1,0 mg
	150,0 mg
Granulát se připraví jako v předešlém pří-
kladu.
Hmotnost jádra je 150 mg. Jádra se potáhnou známým způsobem vrstvou obsahující cukr a talek. Hotové dražé se barví vhod-
ným netoxickým potravinářským barvivém
a leští včelím voskem.
Příklad 26
Želatinové kapsle obsahující .25 složky	mg účinné
Složení želatinové kapsle:
Účinná složka	25,0 mg
Kukuřičný škrob	265,0 mg
Aer osli	6,0 mg
Stearan hořečnatý	4,0 mg
	300,0 mg
Složky se homogenizují a plní do želatino-
výoh kapslí přiměřené velikosti.
Příklad 27
Injekční roztok obsahující 25 mg	účinné

látky

Ampule obsahuje 25,0 mg účinné složky v ml dvakrát destilované vody.

Claims

1. Způsob přípravy bazických etherů obecného vzcirc-e I, kde

Ri a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou sikupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady se sousedním atomem dusíku heterocyklícký kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku a popřípadě heteroatom tvořený kyslíkem nebo dusíkem, přičemž heteirocyklický kruh je popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou skupinou,'

R znamená fenylovou, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo thieinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo· alkoxysubstituentem s 1 až 3 atomy uhlíku,

A značí přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 2 až 5 atomy uhlíku a wwpředstavuje valenční vazbu a nebo β konfigurace, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou nebo· kvairtérních solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, (Ю kde

R iiná výše uvedený význam a

R3 značí atom alkalického kovu, atom kovu alkalických zemin nebo skupinu obecného vzorce X—Me, kde X znamená halogen a Me značí atom kdvu alkalických zemin, se sloučeninou obecného vzorce III,

Ri /

Y—A—N· \ R2 (ΠΙ) kde Y znamená halogen a A, Ri a Ri mají výše uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce II, kde R3 značí atom sodíku nebo lithia a R má význam definovaný v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí pří teplotě v rozmezí —10 až 200 °C, s výhodou v rozmezí 10 až 100 °C.