PL127036B1 - Method of obtaining new basic etheris - Google Patents
Method of obtaining new basic etheris Download PDFInfo
- Publication number
- PL127036B1 PL127036B1 PL1980228392A PL22839280A PL127036B1 PL 127036 B1 PL127036 B1 PL 127036B1 PL 1980228392 A PL1980228392 A PL 1980228392A PL 22839280 A PL22839280 A PL 22839280A PL 127036 B1 PL127036 B1 PL 127036B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- mol
- compound
- atom
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 atom alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 102220492497 ATP-dependent RNA helicase DDX54_W20R_mutation Human genes 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VZLKQEPNZIWSFF-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1N1CCCCC1 VZLKQEPNZIWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZVHBVUJRRLHH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-benzyl-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 XAZVHBVUJRRLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZZUPJFERSVRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCC(C)(CO)CO JVZZUPJFERSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRFSRLTYDCJMK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-benzyl-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCCN(CC)CC)CC1=CC=CC=C1 IRRFSRLTYDCJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKKQZGWNOZYOL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(4-methoxyphenyl)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(OCCCN(C)C)C(C2(C)C)(C)CCC2C1 WFKKQZGWNOZYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-di(propan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCl RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000105975 Antidesma platyphyllum Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 235000009424 haa Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- QOBGWWQAMAPULA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]ethanamine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWMGQQKQTEIG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[(4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]propan-1-amine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 FAPWMGQQKQTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zasadowych esterów, o cennym dzialaniu terapeutycznym, i ich akceptowalnych farmaceu¬ tycznie soli addycyjnych z kwasami i soli czwarto¬ rzedowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe cykloheksylowa lub lacznie z przyleglym atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny zawierajacy 4—6 atomów wegla i ewentualnie inny heteroatom taki jak atom tlenu lub dalszy atom azotu i który ewentualnie moze byc dalej podstawiony grupa benzylowa, R oznacza gru¬ pe tienylowa, fenylowa, lub benzylowa ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub grupa alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2—5 atomach wegla zas linia falista oznacza wiazanie walencyj- ne w konfiguracji a lub p.Wynalazek obejmuje równiez wszystkie izomery steryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1, i ich mie¬ szanin.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja w zaleznosci od znaczenia podstawników, dwa lub wiecej centrów asymetrii i w konsekwencji istnieja w postaci jed¬ nej lub wiekszej liczby mieszanin racemicznych lub dwóch lub wiekszej liczby optycznie czynnych an¬ typodów. Wynalazek obejmuje równiez postacie ra- cemiczna i optycznie czynne zwiazków o wzorze ogólnym 1.Okreslenie grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla 10 15 20 25 10 oznacza nasycone alifatyczne grupy weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych takie jak grupa metylowa, etylowa, n^propylowa, izopropylo- wa, n-butylowa, izobutylowa itd. Pierscien hetero¬ cykliczny utworzony przez R1 i R2 oraz przylegly atom azotu moze byc piperydynowy, pirolidynowy, morfolinowy, piperazynowy, lub N-benzylopdperazy- nowy itd.Okreslenie grupa alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla dotyczy nizszych grup alkiloeterowych o lancu¬ chach prostych lub rozgalezionych takich jak gru¬ pa metoksylpwa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo- propoksylowa itd. Okreslenie atom chlorowca moze oznaczac atomy wszystkich czterech chlorowców ta¬ kie jak fluor, chlor, brom i jod. Okreslenie grupa al- kenylowa o 2—5 atomach wegla dotyczy nizszych grup alkenylowych o lancuchach prostych lub roz¬ galezionych takich jak etylenowa, propylenowa, 2- -metylopropylenowa, butylenowa, 2-metylobutyle- nowa itd, Korzystnymi przedstawicielami nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa te, w których kazd^ R1 i Ra oznacza grupe metylowa lub etylowa, R oznacza grupe fenylowa, benzylowa lub alkoksyfenylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej a A ozna¬ cza grupe etylenowa, propylenowa lub 2-metyloparo- pylenowa.Z nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 nastepu¬ jace sa szczególnie korzystne 2-benzylo-2-/3'-dwu- metyloamino-2/-metylopropoksy/-l,7,7-trójmetylobi- 1270363 127036 4 cyklo [2.2.1]heptan, 2-benzylo-2-/3'-dwumetyloami- nopropoksy-l,7,7-trójmetylobicykio [2.2.1] heptan, 2- -benzylo-2-/2*-dwumetyloaminoetoksy/-l,7,7-trój- metylobicyklo [2.2.1]heptan, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiaz- 5 ków.Najcenniejsze dzialanie farmaceutyczne maja na¬ stepujacy przedstawiciele zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1: 2-fenylo-2-/3'-dwumetyloaminopropoksy/-l,7, 7-trójmetylobicykio [2.2.1]heptan, 2-fenylo-2-/2'- 10 dwumetyloaminopropoksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo [2.2.1]heptan, 2-fenylo-2/3'-dwumetyloaminopropok- sy/-l,7,7-trójmetylo-bicykio [2.2.1]heptan, 2-/p-meto- ksyfenylo/-2-/3'-dwumetyloaminopropoksy/-l,7,7- -trójmetylobicyklo [2.2.1]heptan oraz farmaceutycz- 15 nie akceptowalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwasami mozna spo¬ rzadzic stosujac kwasy nieorganiczne lub organicz- 20 ne, zazwyczaj stosowane w tym celu np. chlorowo- wodór, bromowodór, kwas siarkowy, fosforowy, oc¬ towy, mlekowy, propionowy, metaonsulfonowy, wi¬ nowy, maleinowy, fumarowy, itd. Czwartorzedowe sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 sporzadza sie z 25 reagentów zazwyczaj stosowanych do czwartorzedo- wasnia np. halogenków nizszych alkili, takich jak jodek metylu lub chlorek metylu, siarczanów dwu- alkilii takich jak siarczan dwuetylu, jodek n-propy¬ luitd. *° Wedlug wynalazku sposób wytwarzania eterów zasadowych o wzorze ogólnym 1 ewentualnie w po¬ staci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami czwartorzedowych soli, obej¬ muje reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ- 35 rym R ma wyzej podane znaczenie, a Rs oznacza atom metalu alkalicznego, atom metalu ziem alka¬ licznych lub grupe o wzorze ogólnym X-Me, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca a Me oznacza atom metalu ziem alkalicznych, ze zwiazkiem o wzorze 4° ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, a A, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentu¬ alnie, przeksztalcenie tak otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa. 45 Reakcja zwiazków o wzorze ogólnym 2 i 3 moze byc przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen, toluen, ksylen, dwumetyloaceta- mid, sulfptlenek dwumetylu, dwumetyloformamid, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny. Reakcje mozna 50 przeprowadzic w szerokim zakresie temperatur np. od —10°C do 200°C, korzystnie w temperaturze mie^ dzy 10°C a 100°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc izolowane z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem np. przez 55 odparowanie mieszaniny reakcyjnej, ekstrakcje od¬ powiednim rozpuszczalnikiem organicznym itd.Stosowane jako gubstraty zwiazki o wzorze ogól¬ nym sa 2 zwiazkami nowymi i mozna je sporzadzic przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 4 z reagen- w tern odpowiednim do wprowadzenia grupy R*. Ko¬ rzystnie w tym celu stosowane sa metale alkaliczne np. lit, sód lub potas i wodorki czy amidy odpowied¬ nich metali np. wodorek sodu, wodorek potasu, amid .,, sodu, amid potasuitd. 65 Z kolei zwiazki o wzorze ogólnym 4 moga byc wy¬ twarzane przez reakcje 1,7,7-trójmetylo-bicyklo [2.2.1]heptanonu-2 ze zwiazkiem metaloorganicznym a nastepnie rozklad tak otrzymanego kompleksu.Jako zwiazki metaloorganiczne moga byc stosowane zwiazki sodowe lub litowe lub reagenty Grignarda.Reakcje mozna przeprowadzic w rozpuszczalniku obojetnym w znany sposób. Jako srodowisko reakcji mozna stosowac eter etylowy, tetrahydrofuran, eter izopropylowy, benzen, eter naftowy itd. Tempera¬ tura reakcji moze sie zmieniac w szerokim zakresie.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze miedzy 10°C, a 100°C.W przypadku wytwarzania zwiazku wyjsciowego 0 wzorze ogólnym 2 przez reakcje zwiazku o Wzorze ogólnym z reagentem odpowiednim do wprowadza¬ nia grupy Rs, korzystnie nie izoluje sie, go ale do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2 dodaje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3. 1,7,7-trójmetylo-bicyklo [2.2.1]heptanonu-2 jest produktem handlowym. Zwiazki wyjsciowe o wzo¬ rze ogólnym 3 sa produktami znanymi.Sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna sporzadzic zna¬ nym sposobem. W celu sporzadzenia soli addycyj¬ nych z kwasem zasade o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z ewentualnie jednym równowaznikiem molowym odpowiedniego kwasu. W celu sporzadze¬ nia, soli czwartorzedowej zasade o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji ewentualnie z jednym równo¬ waznikiem molowym odpowiedniego srodka czwar¬ torzedujacego w rozpuszczalniku organicznym.Optycznie czynne antypody o wzorze ogólnym 1 mozna sporzadzic przez uzycie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych lub przez rozdzielenie odpo¬ wiednich zwiazków racemicznych znanym sposobem.W tym celu racemiczny zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z kwasem optycznie czynnym takim jak kwas winowy, kwas 0,0-dwubenzoilofWi- nowy, kwas 0,0-dwuHp-toluenowinowy lub kwas kamforosulfonowy, tak otrzymane diastereoizome- ryczne pary soli rozdziela sie przez krystalizacje frakcjonowana a optycznie czynny izomer uwalnia sie z soli przez jej reakcje z zasada w lagodnych wa¬ runkach. Krystalizacje frakcjonowana mozna prowa¬ dzic w odpowiednim rozpuszczalniku np. metanolu, wodzie itd.Na podstawie przeprowadzonych badan zwiazków o wzorze ogólnym 1 stwierdzono, ze sa one biologicz¬ nie czynne i posiadaja dzialanie zwlaszcza uspoka¬ jajace, przeciwparkinsonowe, znieczulajace i prze- oiwepileptyczne. Sposród powyzszych dzialan bio¬ logicznych najwieksze znaczenie na dzialanie prze- ciwkonwulsyjne, hamujace ruchliwosc, wzmagajace narkoze heksabarbitalna i znieczulajace, które w przypadku niektórych zwiazków, uzupelnione sa sla¬ ba serotonina, hamowaniem dzialania przewodów zoladkowo-jelitowych i dzialaniem przeciwgoraczko- wym.Dzialanie znieczulajace nowych zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku oznaczano me¬ toda Wirth'a i in. [W. Wirth, R. Gosswald, K. Hor- lein, KI. H. Risse, H. Kreiskott Arch. Int. Pharma- codyn, 115, 1 (1958)]. 0,4 ml 0,5% kwasu octowego po-127036 5 6 dawano i.p. dootrzewnowo bialym myszom i po 5 minutach liczono charakterystyczne reakcje wykre¬ cania. Badane zwiazki podawano doustnie godzine przed podaniem kwasu octowego. Aktywnosc wyra¬ zono w % zahamowania w stosunku do danych zaob- 5 serwowanych dla grupy kontrolnej. Wyniki podano w tablicy 1. Podano równiez dane o toksycznosci oz¬ naczone na bialych myszach obu plci o wadze 18—24 g nalezacych do szczepu CFLP. Podawanie przepro¬ wadzono w dawkach doustnych 20 ml/kg. Po poda- io ni u srodków zwierzeta obserwowano' przez 4 dni.Toksycznosc (LD50 mg/kg) oznaczano metoda graficz¬ na Litchfield-Wilcoxon [J. T. Litchfield, E. W. Wil- coxon} J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)].Tablica 1 Zwiazek z przykla¬ du nr | I 1 n 1 HI 1 IV 1 V 1 VI | VII | VIII 1 XI | XII | XIII | XIV 1 XV 1 XVI 1 xvii | | XVIII | 1 XIX 1 XXII | Paraceta- mol N-/4-hydroJ tosyfenylo/- aoetamid LD50 mg/kg | 1600 | 1700 [ 1250 2000 2000 2000 1200 850 1500 2000 2000 1000 900 700 980 | 1400 | 1000 | 1000 | 510 1 Dzialanie znieczula¬ jace EDM mg/kg | 120 | 85 120 200 100 50 70 45 75 100 200 50 23 70 50 140 1 120 72 | 180 1 Wspól¬ czynnik terapeu¬ tyczny 1 13'3 1 | 20,0 | 10,4 1 10,0 1 20,0 1 40,0 1 17,1 1 18,9 | 20,0 | 20,0 1 10,0 1 20,0 1 39,0 | 10,0 [ 19,6 | 10,0 | 8,3 1 13,8 | 2,6 Wspólczynnik terapeutyczny (Th.I.) = — EDW Dzialanie przeciwepileptyczne badano na bialych myszach po dodaniu doustnym. Zahamowanie ma¬ ksymalnego elektrowstrzasu (MES) oznaczono me¬ toda Swinyard'a i in. [Swlnyard i in. J. Pharmacol.Exp. Ther. 106, 319—330 (1952)]. Biale myszy o wa¬ dze 20—25 g poddawano wstrzasom elektrycznym przez elektrody rogówkowe (Parametry: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sek.). Calkowite zahamowanie konwulsji kurczowych miesnia prostujacego przyjeto jako kry¬ terium dzialania przeciwkonwulsyjnego. Badany ma¬ terial podawano doustnie na godzine przed elektro¬ wstrzasem. Zahamowanie konwulsji wywolanych pentetrazolem oznaczano na bialych myszach zmo¬ dyfikowana metoda Banziger'a i Hame'a [R. Banzi- ger, L. D. Hane, Arch. Int. Pharmacodyn. 167 245— —249 (1967)]. Wyniki .podano w tablicy 2, w której Th. I. oznacza wspólczynnik terapeutyczny.Tablica 2 MES 20 25 35 45 z przykla¬ du nr | I 1 H 1 V 1 VI | VII | VIII | XII | XIII 1 XVI | XVII | XXII 1 Trimetadioi 3,5,5-trój- mety-2,4-ok sazolidyne- dion (Pti- mal) EDW mg/kg 130 120 380 120 56 30 72 140 30 — ,— 4,90 Th. I. 12,3 14,2 5,3 16,7 21,4 28,3 27,7 14,3 23,3 — ' — 4,3 tetrazolem EDW mg/kg — ¦ 88 140 54 66 20 110 140 60 60 96 400 Th. I. — 19,3 14,3 37,0 18,2 42,5 18,2 14,3 " 11,7: 16,3 10,4 | 5,3 50 55 Hamowanie smiertelnosci wywolanej nikotyna oz¬ naczano na bialych myszach metoda Stone'a [C. A.Stone, K. L. Mecklenburg, M. L. Torchiama Arch.Int. Pharmacodyn., 117, 419 (1958)]. W godzinie po doustnym podaniu badanej substancji wstrzykiwa¬ no 1,4 mg/kg nikotyny i rejestrowano liczbe zwie¬ rzat, które cierpialy na konwulsje lub padly. Wyni¬ ki podano w tablicy 3.Wplyw na hamowanie aktywnosci wt&chodniej (ha¬ mowanie ruchliwosci) badano na bialych myszach w aparacie Dews z 8 kanalami metoda Borsey [J.Boersy, E. Csanyi, I. Lazar, Arc. Int. Pharmacodyn. 124, 1—2 (1960)]. W 30 minut po podaniu doustnym rejestrowano ilosc przerw swiatla z uwagi na ruch grupy obejmujacej 3—5 myszy. Obserwacje trwaly 30 minut. Dzialanie zwiazków wywierajace wplyw na czas trwania narkozy heksobarbitalnej oznaczano Hamowanie konwulsji wy¬ wolanych pen¬ tetrazolem Zwiazek z przykla¬ du nr127036 8 Tablica 3 Zwiazek z przykladu nr ¦I II VII VIII XV XVII Triheksyfenidyl -cykloheksylo- -fenylo-1-pipery- dyno-propanol (Artane) EDM mg/kg 38 20 25 11 30 50 40 Wspólczyn¬ nik terapeu¬ tyczny 42,1 | 85,0 | 48,0 1 77,3 | 30,0 1 19,6 1 9,13 metoda Kaergaard'a [N. C. Kaergaard, M. P. Mag- nussen, E. Kampmann, H. H. Frey. Arc. Int. Phar- macodyn. 2, 170 (1967)]. Traktowano grupe myszy skladajaca sie z 6—6 zwierzat. Zwierzetom kontrol¬ nym podawano 20 ml/kg 0,9% roztworu chlorku sodu, po czym wstrzykiwano dozylnie 40 mg/kg heksobar- bitalu. Reakcje pozytywna wykazaly te zwierzeta z grupy traktowanej, które wykazaly okres snu, co najmniej 2,5 raza dluzszy niz okres snu grupy kon¬ trolnej. Wyniki podano w tablicy 4. 15 20 25 30 Zwiazek z 'przy¬ kladu nr I II VII 1 HI V VI | VIII 1 XI XII 1 xiii | XIV | XV | XVI XIX | XXII • meproba- mat 2-me- tylo-2-pro- pylo-1,3- -propandiol Tablica 4 Zahamowanie ruchliwosci EDW mg/kg 110 — 90 — 190 100 60 130 .— 170 38 — — — 100 270 Th. I. 14,5 — 13,3 — 10,5 20,0 14,2 11,5 — 11,8 26,3 — — — 10,0 ¦4,1 Wzmozenie nar¬ kozy mg/kg Th. I. 90 15 — 120 120 80 60 130 200 — 64 40 20 50 80 250 ED50 17,7 | 113,3 | — | 10,4 16,7 | 25,0 | 14,2 | 11,5 | 10,0 | — | 15,6 | 22,5 | 35,0 | 20,0 | 12,5 | 4,4 40 45 50 55 60 Zwiazki o wzorze ogólnym (1) i ich terapuetycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami oraz sole czwartorzedowe moga byc sporzadzone w postaci preparatów przy uzyciu dodatków i/lub nosników i/lub substancji pomocniczych stosowanych zazwy¬ czaj w farmacji, sposobami znanymi.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceu¬ tycznych, które mozna sporzadzic w postaci stalej, np. tabletki, kapsulki, powleczone pigulki itd. lub cieklej np. roztwory, zawiesiny, emulsje itd. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga byc podawane doustnie np. tabletki, powlekane pigulki, kapsulki, roztwory itd. doodbytniczo np. czopki lub pozajelitowo np. za¬ strzyki.Mozna stosowac nosniki zazwyczaj stosowane w farmacji np. skrobie, stearynian magnezu, weglan wapnia, poliwinylopirolidon, zelatyne, laktoze, gluko¬ ze, wode itd. Preparaty moga równiez zawierac od¬ powiednie dodatki np. emulgatory, srodki zawieraja¬ ce lub dezintegrujace, bufory itd.Dzienna dawka doustna zwiazków o wzorze ogól¬ nym (1) wynosi w przyblizeniu okolo 0,25—75 mg.Wartosci te maja jednakze charakter jedynie infor¬ macyjnej a rzeczywiste dawki zaleza od okolicznosci dla konkretnego przypadku i od wskazan lekarza i moga byc wieksze lub mniejsze niz podane.Wynalazek ilustruja ponizej przyklady, które jed¬ nakze nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/3'- -dwumetyloaminopropoksy/l,7,7-trójmetylo-bicyklo /2.2.1/heptanu Zawiesine 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu w 100 ml bezwodnego bezenu ogrzewano do wrzenia, po czym wkroplono 24,4 g (0,1 mola) (±) -2-benzylo-l,7,7-trój- metylo-bicyklo (2.2.1)-heptanolu-2 w 100 ml bezwod¬ nego benzenu, w warunkach ciaglego mieszania. Gdy zakonczono dodawanie powyzszego roztworu miesza¬ nine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia az do zaprzestania tworzenia sie amoniaku, podczas gdy dalej kontynuowano mieszanie dodano roztwór 13,4 g (0,11 mola) l-dwumetyloamino-3-chloropropa- nu w 20 ml bezwodnego benzenu. Po dalszym goto¬ waniu mieszaniny przez 6 godzin ochlodzono ja do temperatury 30°C, przemyto trzykrotnie po 40 ml wody, roztwór wyekstrahowano 15 g (0,1 mola) kwa¬ su winowego w 50 ml wody lub 0,11 mola rozcien¬ czonego kwasu solnego. Roztwór wodny ochlodzono do 0—5°C i zalkalizowano do pH 10 stezonym wo¬ dorotlenkiem amonu. Zasade oddzielona w postaci oleju wyekstrahowano dwuchloroetanem. Po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc poddano destylacji frakcjonowanej in vacuo. Uzyskano 30,2 g (92%) blado zóltego oleju o temperaturze wrzenia 140—146°C/26,7 Pa, Wytwarzanie wodorofumarynianu 16,5 g (0,05 mola) powyzej zasady rozpuszczonej w 20 ml acetonu dodano do roztworu 5,8 g (0,05 mola) kwasu fumarowego w 60 ml goracej wody. W trak¬ cie chlodzenia mieszaniny reakcyjnej oddzielono krysztaly odsaczono i wysuszono. Uzyskano 20,5 g (92%). Temperatura topnienia 103—104°. oktanol M , ... , . , K =6,4=wspólczynnik rozdzialu woda Analiza dla C^H^NOj (445 606)127036 9 10 obliczono: C 70,08% H 8,82% N 3,14% znaleziono: C 69,04% H 9,02% N 3,09% Wytwarzanie chlorowodorku Roztwór 3,3 g (0,01 mola) powyzszej zasady w 25 ml bezwodnego octanu etylu zakwaszono do pH 5 za pomoca octanu etylu zakwaszonego kwasem sol¬ nym. Oddzielone krysztaly odsaczono i wysuszono.Wydajnosc 3,5 g (95%) Temperatura topnienia 146—148°C Analiza dla Ca^ClNO (365,99): obliczono: C 72,19% H 9,90% Cl 9,69% N 3,83% znaleziono: C 72,01% H 9,78% Cl 9,67% N 3,80% Wytwarzanie cytrynianu Roztwór 3,8 g 0,02 (mola) kwasu cytrynowego w 30 ml etanolu dodano do roztworu 6,6 g (0,02 mola po¬ wyzszej zasady w 10 ml acetonu! Oddzielona sól od¬ saczono i osuszono.Wydajnosc: 9,59 g (89%).Temperatura topnienia 131— —133°C.Analiza dla C^H^NO^ (539,68): obliczono: C 62,31% H 8,40% N 2,60% znaleziono: C 62,13% H 8,27% N 2,68% Wytwarzanie winianu Roztwór £,0g (0,02 mola) kwasu winowego w 30 ml etanolu dodano do roztworu 6,6 g (0,02 mola) po¬ wyzszej zasady w 10 ml acetonu. Oddzielona sól od¬ saczono i .osuszono. Wydajnosc 8,82 g (92%). Tempe¬ ratura topnienia 92—94°C Analiza dla C^H^NO; (479,62) obliczono: C 65,11% H 8,62% N 2,92% znaleziono: C 65,37% H 8,73% N 2,87% Wytwarzanie jodometylanu Roztwór 2,82 g (0,02 mola) jodku metylu w 50 ml acetonu dodano do roztworu 6,6 g (0,02 mola) powyz¬ szej zasady w 50 ml acetonu, po czym pozostawiono mieszanine reakcyjna na noc w temperaturze poko¬ jowej. Oddzielona sól odsaczono i osuszono. Wydaj¬ nosc 8,3 g (88%). Temperatura topnienia 187—189°C (z rozkladem) Analiza dla (^H^INO (471,48): obliczono: C 58,59% H 8,12% I 26,92% N 2,79% znaleziono: C 58,68% H 8,24% I 27,05% N 2,93% Przyklad II. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/3'- -dwumetyik)amino-2/-metylopropoksy/-l,7,7-trójme¬ tylo-toicyfclo/2.2.1/heptanu.Roztwór 24,4 g; (0,1 mola) (±)-2-benzylo-l,7,7-trój- metylo-bicyklo (2.2.1)-heptanolu-2 w 100 ml bezwod¬ nego toluenu wkroplono w trakcie mieszania do za¬ wiesiny 2,4 g (mola) wodorku sodu w 100 ml bez¬ wodnego toluenu. Mieszanine reakcyjna utrzymywa¬ no w temperaturze 130°C przez 2 godziny, nastepnie dodano roztwór 16,5 g (0,11 mola) 1-dwumetyloami- no-3-chloro-2-metylopropanu w 20 ml bezwodnego toluenu i pozostawiono mieszanine w temperaturze 130^ ha dalsze 8 godzin. Mieszanine ochlodzono i wytrzasriieto z roz%worem 16,5 g (0,11 mola) kwasu winowego w 80 ml wody. Faze wodna zalkalizowano do pH 10 za pomoca stezonego wodorotlenku amonu w temperaturze 0—5°C i wyekstrahowano dwuchlo- roetanem. Faze organiczna oddzielono, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Po¬ zostalosc tj. zasade mozna bylo stosowac do tworze¬ nia soli bez destylacji. Wydajnosc 31 g (90%).Wodorofumarynian-temperatura topnienia 140— -i46°C.Analiza dla CT7H41NOfi (459.633) obliczono: C 70,55% H 8,99% N 3,04% znaleziono: C 71,02% H 8,90% N 3,01% Przyklad III. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/2'- 5 -dwuizopropyloaminoetoksy/-l ,7,7-trójmetylo-bicyk- lo/2.2.1/heptanu.Postepowano tak jak w przykladzie I wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 24,4 g (0,1 mola) ±-2- -benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptanolu-2 10 i 18,0 g (0,11 mola) l-dwuizopropyloamino-2-chloro- etanu. Wydajnosc 30 g (80,7%) bladozóltego oleju o temperaturze wrzenia 190—191°C/133,3 Pa.Wodorofumaran — temperatura topnienia 128— —130°C. u . /octanol 15 Kr \ woda J-1,15 Analiza dla C^H^NOb (487,687) obliczono: C 71,42% H 9,3% N 2,87% 20 znaleziono: C 71,9% H 9,33% N 2,89% Przyklad IV. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/- -l'-/4//-benzylopiperazynylo/-propoksy/-l,7,7-trój- metylo-bicyklo/2.2.1/heptanu Postepowano tak jak w przykladzie II wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 24,4 g (0,1 mola (±)-2- -benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptanolu-2 27,8 g (0,11 mola) l-benzylOH4-/3'-chloropropylo/pipe- razyny.Wydajnosc 38 g (82,6%) zóltego lepkiego oleju. 30 Dwuwodorofumaran, temperatura topnienia 207— —209,55°C Analiza dla CjgH^N^Og (692,861) obliczono: C 67,6% H 7,57% N 4,03% znaleziono: C 67,25% H 7,68% N 4,04% 35 Przyklad V. Wytwarzanie (+)-2-benzylo-2-3*- -2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo(2.2.1)heptano- Postepowano tak jak w przykladzie II wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 24,4 g (0,1 mola)) (±)- -2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo(2.2.1)heptano- 40 lu-2 i 19,55 g (0,11 mola) l^dwuizopropyloamino-3- -chloropropanu. Wydajnosc 36,05 g (93,5%).Wodorofumarynian, temperatura topnienia 93—95°C.Analiza dla Ci0H47NO5 (501.714) obliczono: C 71,82% H 9,44% N 2,79% « znaleziono: C 71,50% H 9,61% N 2,69% Przyklad VI. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/3'- -dwuetyloaminopropoksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo /2.2.1/heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie II wychodzac 50 z 2,4 g (0,1 mola) wodorku isodu, 24,4 g (0,1 mola) (±) -2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo(2.2.1)heptano- i 16,46 g (0,11 mola) l-dwuetyloamino-3-chlojropropa- nu.Wydajnosc 33 g (92,4%). 55 Wodorofumaran, temperatura topnienia 123,5— —125,5°C.Analiza dla C^H^NOj (473,66) . obliczono: C 71,00% H 9,15% N 2,96% znaleziono: C 71,40% H 9,06% N 2,98% 60 Przyklad VII. Wytwarzanie D-/-/-2-benzylo- -2-/-/-3'-dwumetyloaminopropóksy/-l,7,7-trójmety- lo-bicyklo/2.2.1/heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie I wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 24,4 g (0,1 mola) D- (+)- w -2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo/2.2.1/heptanolu-11 127036 12 -2 (a)fj = +13,72°, c=2, etanol/i 13,4 g (0,11 mola)l- -dwumetyloamino-3-chloropropanu uzyskano wy¬ dajnosc 30,87 g (93,7%) blado zóltego oleju.Temperatura wrzenia 180—186°C/133,3 Pa ( Wodorofumaran, temperatura topnienia 144—146°C.K/oktanol \ W7 \ woda / (a) £(a) = -1,66° (c=2, etanol) Analiza dla C^HggNOs (445,606) obliczono: C 70,08% H 8,82% N 3,14% znaleziono: C 70,48% H 8,89% N 3,10% Przyklad VIII. Wytwarzanie D-(+)-2-benzylo- -2-/2'-dwuetyloaminoetoksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyk- lo/2.2.l/heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie I wychodzac z 3,9 g (0,1 mola)s amidku sodu, 24,4 g (0,1 mola) D- -(+)-2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo/2.2.1/hep- tanolu-2 i 14,9 g (0,11 mola) l-dwumetyloamino-2- -chloroetanu uzyskano wydajnosc 29,9 g (87%) blado zóltego oleju o temperaturze wrzenia 157—163°C/ /53,3 Pa. (a)n = +3,48°C (c=2, etanol) Wodorofumaran, temperatura topnienia 126,5— —130,5°C (<*)r? = +2,6°C (c=2, etanol) Analiza dla C27H41N05 (459,633) obliczono: C 70,55% H 8,99% N 3,05% znaleziono: C 70,74% H 9,12% N 3,09% Przyklad IX. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/3'- -morfolinopropoiksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo/2.2.1/ beotanu.Postepowano tak jak podano w przykladzie II wychodzac z 24,4 g (0,1 mola) (±)-2-benzylo-l,7,7-trój- metylo-b!icyklo/2.2.1/heptanolu-2 i 18,0 g (0,11 mola) l-chloro-3-morofolinopropanu. Wydajnosc 30,57 g (82,3%).Wodorofumaran, temperatura topnienia 76—78°C.Analiza dla C^H^NOb (487,62) obliczono: C 68,96% H 4,48% N 2,87% znaleziono: C 68,26% H 8,4% N 2,84% Przyklad X. Wytwarzanie (±)-2-/3'-dwumetylo- aminoi-iro:poksy/-2-/4//-metoksyfenylo/-l,7,7-trójme- tylo-bicyklo/2.2.1/heptanu.Postepujac tak jak podano w przykladzie II wy¬ chodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 26,0 g (0,1 mola) (±)-2-/4'-metoksyfenylo/-l,7,7-trójmetylobi cyklo/2.2.1/heptanolu-2 i 13,4 g (0,11 mola) 1-dwu- metyloamino-3-chloropropanu uzyskano wydajnosc 26,8 g (77,5%).Wodorofumaran, temperatura topnienia 148—149°C.Analiza dla C^HsgNO,, (461,606) obliczono: C 67,65% H 8,52% N 3,03% znaleziono: C 67,6% H 8,48% N 3,00% Przyklad XI. Wytwarzanie (±)-2-/p-chloroben- zylo/2-/3'-dwumetyloaminopropaksy/-l,7,7-trójme- tylo-bicyklo/2.2.1/heptanu.Poistepujac tak jak podano w przekladzie I ale wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 27,9 g (0,1 mola) (±)-2-/p-chlorobenzylo/-l,7,7-trójmetylo-bicyk- lo/2.2.1/heptanolu-2 i 14,4 g (0,11 mola) l^dwumety- loamino-3-chloropropanu uzyskano z wydajnoscia 32,5 g (89,3%) blado zóltego lepkiego oleju o tempe¬ raturze wrzenia 171—173°C/46,7 Pa. 10 15 Wodorofumaran temperatura topnienia 145—146°C.K/oktanol \ 364 \ woda / Analiza dla CajH^ClNC^ (480,06) obliczono: C 65,5% H 7,98% Cl 7,93% N 2,91% znaleziono: C 64,9% H 8,04% Cl 7,24% N 2,83% Przyklad XII. Wytwarzanie (±)-2-/p-chloro- benzylo-/2-/2'-dwumetyloaminoetoksy/- 1,7,7-trój me¬ tylo-bicyklo/2.2.1/heptanu.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I wy¬ chodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 27,9 g (0,1 mola) (±)-2-/p-chlorobenzylo/-l,7,7-trójmetylo-bicyk_ lo/2.2.1/heptanolu-2 i 14,9 g (0,11 mola) 1-dwumety- loamino-2-chloroetanu uzyskano wydajnosc 35,4g (93,7%) blado zóltego lepkiego oleju w temperaturze wrzenia 162—167°C/26,7 Pa.Wodorofumaran, temperatura topnienia 110—112°C.K/oktanol =5,64 j=2,47 20 \ woda / Analiza dla C27H40C1NOS obliczono: C 65,64% H 8,16% Cl 7,17% N 2,83% znaleziono: C 65,12% H 8,31% Cl 7,08% N 2,77% Przyklad XIII. Wytwarzanie (+)-2-[/3'-dwume- 25 tyloamino-2'-metylo/propoksy]-2-/p-chlorofenylo/- -l,7,7-trójmetylo-bicyklo/2.2.1/heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie I wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 26,5 g (0,1 mola) (+)-2- -/p-chlorofenylo/-l,7,7-trójmetylo-bdcyklo/2.2.1/hep- 30 tanolu-2 i 16,5 g (0,11 mola) l^dwumetyloamino-2- -metylo-3-chlorop,ropanu uzyskano z wydajnoscia 32,3 g (88,7%) blado zóltego oleju o temperaturze wrzenia 154r-158°C/26,7 Pa.Wodorofumaran, temperatura topnienia 159,5— 35 —162,5°C.K/oktanol \= Pj \ woda Analiza dla C^HasClNOs obliczono: C 65,05% H 7,98% Cl 7,38% N 2,91% 40 znaleziono: C 65,30% H 8,15% Cl 7,38% N 3,03% Przyklad XIV. Wytwarzanie (±)-2-/3/-dwume- tyloamino-propoksy/-2-fenylo-l,7,7-trójmetylo-bi- cyklo/2.2.1/heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie I wychodzac z 45 3,6 g (0,1 mola) amidku sodu, 23,4 g (0,1 mola) (±)-2- -efnylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo/2.2.1/heptanolu-2 . i 13,4 g (0,11 mola) l-dwumetyloamino-3-chloropropa- nu uzyskano z wydajnoscia 28,6 g (90,64%) blado zól¬ tego oleju o temperaturze wrzenia 157—160°C/160 Pa. 50 Wodorofumaran, temperatura topnienia 169,5— —17.1,5°C.Analiza dla C^H^NOb (431,58) obliczono: C 69,58% H 8,64% N 3,24% znaleziono: C 69,65% H 8,36% N 3,18% 55 Przyklad XV. Wytwarzanie (±)-2-/2'-dwumety- loaminoetoksy/-2-fenylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo /2.2.1/heptanu. 3,9 g (0,1 g-atomu) metalicznego potasu dodano do 100 ml bezwodnego ksylenu i mieszanine te pocWa- 60 no reakcji z 23,04 g (0,1 mola) (±)-2-fenylo-1,7,7-trój- metylo-bicyklo/2.2.1/heptanolu-2 w warunkach energicznego mieszania. Gdy ustalo tworzenie sie gazowego wodoru wprowadzono przy dalszym mie¬ szaniu roztwór 10,3 g (0,11 mola) 1-dwurnetyloamino 65 -2-chloroetanu w 30 ml bezwodnego ksylenu. Miesza-127036 13 14 nine reakcyjna utrzymywano przez 6 godzin w tem¬ peraturze 100°C nastepnie przemyto trzykrotnie 50 ml wody i ekstrahowano roztworem 15 g (0,1 mola) kwasu winowego w 80 ml wody z 0,11 mola rozcien¬ czonego wodnego kwasu solnego. Faze wodna zalka- lizowano do pH 10 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku potasu 20% przy chlodzeniu do tempe¬ ratury 0—5°C. Zasade oddzielona w postaci oleju wyekstrahowano esterem. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc badz oczyszczano droga de¬ stylacji frakcjonowanej in vacuo badz stosowano do tworzenia soli bez jakiegokolwiek oczyszczania. Wy¬ dajnosc 25,2 g (83,67o) blado zólego oleju o tempera¬ turze wrzenia 131—135°C/26,7 Pa.Wodorofumaran, temperatura topnienia 180—182°C.Analiza dla C^HuNOs (417,55) obliczono: C 69,03% H 8,45% N 3,35% znaleziono.: C 69,05% H 8,59% N 3,44%" P r z y k la d XVI. Wytwarzanie (±)-2-/3'-dwume- tykamino-propoksy/-2-fenylo-l,7,7-trójmetylo-bi- cyklp (2.2.1) heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie I ale wycho¬ dzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 23,04 g (0,1 mola) (±)-2-fenylo-l,7,7-trójmetylo^bicyklo (2.2.1) heptano- lu-2 i 16,46 g (0,11 mola) l-dwuetyloamino-3-chloro- propanu uzyskano wydajnosc 23,5 g (68,4%).Wodorofumaran, temperatura topnienia 160—163°C.Analiza dla C^H^NOg (459,63) obliczono: C 70,55% H 8,997o N 3,05% znaleziono: C 70,58% H 8,95% N 3,05% Przyklad XVII. Wytwarzanie (±)-2-/2'-dwume- tyloamino-etoksy/-2-/2'-tienylo/-1,7,7-trójmetylo^bi- cyklo (2.2.1) heptanu.Postepujac tak jak w przykladzie II ale wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 23,6 g (Osmola) (±)-2 -/2'-tienylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptanolu- -2 i 14,9 g (0,11 mola) l-dwumetyloamino-2-chlaror. etanu uzyskano wydajnosc 27,4 g (81,7%).Wodorofumaran, temperatura topnienia 132,5— —135,5°C.K/oktanol \ U9 \ woda / Analiza dla C24Hg7N05S (451,61) obliczono: C 63,83% H 8,25% N 3,10% S 7,10% znaleziono: C 64,107o H 8,27% N 3,15% S 7,05% Przyklad XVIII. Wytwarzanie (±)-2-/3'-dwume- tyloarndnopropoksy/-2-/2"-tienylo/-1,7,7-trójmetylo- -bicyklo (2.2.1) heptan.Postepowano tak jak w przykladzie II alje wycho-' dzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 23,6 g (0,1 mola) (±)-2-/2'-tienylo/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) hep¬ tanolu-2 i 13,4 g (0,11 mola) l-dwumetyloamino-3T-; -chloropropanu. Wydajnosc 30,7 g (95,67o).Wodorofumaran temperatura topnienia 147—149°C.KI oktanol 1 = 1,12 woda Analiza dla C*Ha5N5S (437,61) obliczono: C 63,13% H 8,06% N 3,20% S 7,32% znaleziono: C 63,45% H 8,20% N 3,14% S 7,36% Przyklad XIX. Wytwarzanie (±)-2-/3'-dwume- tyloaminopropoksy/-2-/''-tienylo/-l,7,7-trójmetylo- -bicyklo (2.2.1) heptan.Postepujac tak jak podano w przykladzie II ale wychodzac 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 23,6 g (0,1 mola) (±)-2-/2/tienylo/-l,7,7-trójmetylo-bicykilo (2.2.1) heptanolu-2 i 16,46 g (0,11 mola) l-dwuetyloamino-3- -chloropropanu uzyskano wydajnosc 32,4 g (96,6%).Wodorofumaran, temperatura topnienia 113—115°C. 5 Analiza dla C^H^NOsS (465,66) obliczono: C 64,48% H 8,44% N 3,01% S 6,887a znaleziono: C 64,25% H 8,64% N 3,04% S 6„80% Przyklad XX. Wytwarzanie (±)-2-benzylo-2-/3/- -N-cykloheksylo-N-metylo/-aminopropo!ksy/-l,7,7- 10 -trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptanu.Wychodzac z 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 24,4g (0,1 mola) (±)-2-benzylo-l,7,7-trój metylo-bicyklo (2.2.1) heptanolu-2, 41,5 g (0,11 mola) WN-metylo- -amino-3-chloropropanu, 140 ml bezwodengo toulenu 15 i 64 ml bezwodnego dwumetyloformamidu prowadzo- no reakcje w temperaturze 80°C w sposób podany w przykladzie II. Wydajnosc 37,56 g (94,7%), Wodorofumaran, temperatura topnienia 186°C (z roz¬ kladem). 20 Analiza dla C31H47N06 (513,73) obliczono: C 72,48% H 9,22% N 2,73% znaleziono: C 72,50% H 9,31% N 2,70% Pr zy k la d XXI. Wytwarzanie (±)-2-/p-metoksy- fenylo/-2-/3'-dwumetyloaminopropoksy/-1,7,7-trój- 25 metylo-bicyklo (2.2.1) heptanu.Postepowano tak jak w przykladzie I, ale wycho¬ dzac z 50% zawiesiny 7,8 g (0,1 mola) amidku sodu w benzenie, 26,03 g (0,1 mola) (±)-2-/p^metoksyfeny- lo/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptanolu-2 i 13,4 -30 g''^,!! mola) l-dwumetyloamino-3-chloroproipanu.Wydajnosc 29,7 g (85,96%) blado zóltego lepkiego ole¬ ju.;'¦.•-¦ Wodorofumaran, temperatura topnienia 149—151°C.Analiza dla C^HagNOe (461,6) obliczono: C 67,65% H 8,527o N 3,03% znaleziono: C 68,01% H 8,61% N 3,11% Przyklad XXII. (+)-2-benzylo-2-/2'-dwumety- loaminoetoksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) hep¬ tan.Postepowano tak jak w przykladzie I wychodzac z 36,64 g (0,15 mola) (+)-2-benzylo-l,7,7-trójmetylo- bicyklo (2.2.1) heptanolu-2 i 17,22 g (0,16 mola) chlor¬ ku dwumetyloaminoetylu. Wydajnosc 43,54 g (92%)./Temperatura topnienia wodorofumaranu 179— 45 —181°C, [a]2^ = +2,22°. (e=l, etanol) Analiza dla zwiazku o wzorze C25Ha7N06 (431,579) obliczono: C 69,57% H 8,64% N 3,24% znaleziono: C 69,92% H 8,52% N 3,30% Przyklad XXIII. (+)-2-ibenzylo-2-/2' metylo-3'- 5p -dwumetyloaminopropoksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptan.Postepowano tak jak w przykladzie I wychodzac z 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu, 24,4 g (0,1 mola) (+) -2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptano- 55r lu-2 i 15,03 g (0,11 mola) l-chloro-3-dwumetyloamino -2-metylopropanu. Wydajnosc 31,1 g (90,5%).Temperatura topnienia wodorofumaranu 155—157°C.Md = +5,63° (c=l, etanol) Analiza dla zwiazku o wzorze C^H^NOg (459,63) 60 obliczono: C 70,56 znaleziono: C 70,51% H 8,9% N 3,01% Przyklad XXIV. (+)-2-benzylo-2-/2'-heksame- tylenoiminoetpksy/-l,7,7-trójmetylo-bicyklo (2.2.1) heptan. 65 Postepowano tak jak w przykladzie I wychodzac 35 40127036 15 16 z 5,85 g (1,5 mola) amidku sodu, 36,6 g (0,15 mola) (+)-2-benzylo-l,7,7-trójmetylo-toicyklo (2.2.1) hepta- nolu-2 i 28,46 g (0,176 mola) chlorku 2nheksaimetyle- noiminoetylu. Wydajnosc 48 g (86,7%). Temperatura topnienia wodorofumaranu 164—167°C, [ +2,47° (c=l„ etanol) Analiza dla zwiazku o wzorze C^H^NOg (458,67) obliczono: C 71,72% H 8,92!% N 2,88% znaleziono: C 71,7% H 9,0% N 2,9%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowych ete¬ rów, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie ak¬ ceptowalnych soli addycyjnej z kwasem lub soli czwartorzedowej o wzorze ogólnym 1, w którym. R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloheksylowa lub razem z przyleglym atomem azotu tworza piers¬ cien heterocykliczny zawierajacy 4—6 atomów weg¬ la i ewentualnie inny heteroatom taki jak atom tle¬ nu lub dalszy atom azotu, przy czym pierscien ten moze byc ewentualnie podstawiony grupa benzylo- 10 15 wa, R oznacza grupe tienylowa, fenyIowa lub ben¬ zylowa ewentualnie podstawione atomem chlorow¬ ca lub grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2—5 atomach wegla, a linia falista oznacza wiaza¬ nie walencyjne w konfiguracji a lub p, inamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej a R* oznacza atom metalu alkalicznego, atom metalu ziem alkalicznych lub grupe o wzorze ogólnym X-Me, w którym X oz¬ nacza atom chlorowca a Me oznacza atom metalu alkalicznego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca a A, R1 i R* ma znaczenie podane powyzej i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R* oznacza atom sodu lub litu a R ma wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze miedzy —10°C a 200°C, korzystnie 10—100°C.WZMt t W20R 2 WZ0R 3 WZÓR i ZGK, Druk. Im. K. Miarki w Mikolowie, zam. 7214/1131/5. Naki. 85 egz.Cena lto zl PL PL PL PL PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowych ete¬ rów, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie ak¬ ceptowalnych soli addycyjnej z kwasem lub soli czwartorzedowej o wzorze ogólnym 1, w którym. R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloheksylowa lub razem z przyleglym atomem azotu tworza piers¬ cien heterocykliczny zawierajacy 4—6 atomów weg¬ la i ewentualnie inny heteroatom taki jak atom tle¬ nu lub dalszy atom azotu, przy czym pierscien ten moze byc ewentualnie podstawiony grupa benzylo- 10 15 wa, R oznacza grupe tienylowa, fenyIowa lub ben¬ zylowa ewentualnie podstawione atomem chlorow¬ ca lub grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 2—5 atomach wegla, a linia falista oznacza wiaza¬ nie walencyjne w konfiguracji a lub p, inamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej a R* oznacza atom metalu alkalicznego, atom metalu ziem alkalicznych lub grupe o wzorze ogólnym X-Me, w którym X oz¬ nacza atom chlorowca a Me oznacza atom metalu alkalicznego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca a A, R1 i R* ma znaczenie podane powyzej i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R* oznacza atom sodu lub litu a R ma wyzej podane znaczenie.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze miedzy —10°C a 200°C, korzystnie 10—100°C. WZMt t W20R 2 WZ0R 3 WZÓR i ZGK, Druk. Im. K. Miarki w Mikolowie, zam. 7214/1131/5. Naki. 85 egz. Cena lto zl PL PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2715A HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1979-12-14 | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL228392A1 PL228392A1 (pl) | 1981-08-07 |
| PL127036B1 true PL127036B1 (en) | 1983-09-30 |
Family
ID=10995882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980228392A PL127036B1 (en) | 1979-12-14 | 1980-12-11 | Method of obtaining new basic etheris |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4342762A (pl) |
| JP (1) | JPS56123953A (pl) |
| AT (1) | AT374449B (pl) |
| AU (1) | AU539173B2 (pl) |
| BE (1) | BE886579A (pl) |
| CA (1) | CA1155115A (pl) |
| CH (1) | CH649986A5 (pl) |
| CS (1) | CS216544B2 (pl) |
| DD (1) | DD155320A5 (pl) |
| DE (1) | DE3047142C2 (pl) |
| DK (1) | DK156825C (pl) |
| ES (1) | ES497717A0 (pl) |
| FI (1) | FI76783C (pl) |
| FR (1) | FR2471968B1 (pl) |
| GB (1) | GB2065122B (pl) |
| GR (1) | GR72509B (pl) |
| HU (1) | HU179164B (pl) |
| IE (1) | IE51733B1 (pl) |
| IL (1) | IL61685A (pl) |
| IT (1) | IT1209377B (pl) |
| NL (1) | NL193907C (pl) |
| NO (1) | NO150638C (pl) |
| PL (1) | PL127036B1 (pl) |
| SE (1) | SE451132B (pl) |
| SU (1) | SU1253425A3 (pl) |
| UA (1) | UA5566A1 (pl) |
| YU (1) | YU42367B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212188A (en) * | 1992-03-02 | 1993-05-18 | R. J. Reynolds Tabacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242934A (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242935A (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5227385A (en) * | 1992-03-13 | 1993-07-13 | Wake Forest University | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5288872A (en) * | 1992-03-13 | 1994-02-22 | Wake Forest University | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5276043A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-04 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5214060A (en) * | 1992-04-10 | 1993-05-25 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5187169A (en) * | 1992-04-10 | 1993-02-16 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5232932A (en) * | 1992-05-21 | 1993-08-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5248690A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-28 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242916A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| JPH0626170A (ja) * | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Yodogawa Steel Works Ltd | 壁板材の取付構造 |
| JPH06193226A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-12 | Yodogawa Steel Works Ltd | 壁板材の取付構造 |
| KR100381558B1 (ko) * | 1994-07-01 | 2003-08-19 | 에지스 지오기스제르기아르 알티. | 약제조성물및이의제조방법 |
| US5652270A (en) * | 1994-07-01 | 1997-07-29 | Egis Gyogyszergyar Rt | Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| HU226061B1 (en) * | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) * | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6335372B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Treatment of obsessive compulsive disorder |
| FI20002612A0 (fi) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| WO2004084905A2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | University Of Florida | Use of 5-ht2c receptor activity affecting compounds for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| KR101493508B1 (ko) * | 2013-02-18 | 2015-02-16 | 오스템임플란트 주식회사 | 치아 미백 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE581863A (pl) * | 1959-08-06 | |||
| DE1108684B (de) * | 1960-01-29 | 1961-06-15 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther |
| GB895050A (en) * | 1960-01-29 | 1962-04-26 | Boehringer & Soehne Gmbh | New basic ethers |
| AT264495B (de) * | 1963-08-18 | 1968-09-10 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Cycloheptanoläthern |
| GB1085969A (en) * | 1965-08-11 | 1967-10-04 | Glidden Co | Insectiphobic compositions comprising terpene derivatives |
| US4118499A (en) * | 1975-10-15 | 1978-10-03 | Glaxo Laboratories Limited | Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes |
| JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
-
1979
- 1979-12-14 HU HU79EE2715A patent/HU179164B/hu unknown
-
1980
- 1980-12-09 GB GB8039376A patent/GB2065122B/en not_active Expired
- 1980-12-10 IL IL61685A patent/IL61685A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 BE BE1/10069A patent/BE886579A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 SE SE8008680A patent/SE451132B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 YU YU3111/80A patent/YU42367B/xx unknown
- 1980-12-11 NL NL8006722A patent/NL193907C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 FI FI803858A patent/FI76783C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 FR FR8026269A patent/FR2471968B1/fr not_active Expired
- 1980-12-11 CS CS808736A patent/CS216544B2/cs unknown
- 1980-12-11 AU AU65293/80A patent/AU539173B2/en not_active Expired
- 1980-12-11 CH CH9133/80A patent/CH649986A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 US US06/215,154 patent/US4342762A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-11 PL PL1980228392A patent/PL127036B1/pl unknown
- 1980-12-11 JP JP17520880A patent/JPS56123953A/ja active Granted
- 1980-12-11 AT AT0601380A patent/AT374449B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 DD DD80225942A patent/DD155320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-11 DK DK528980A patent/DK156825C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 UA UA3219704A patent/UA5566A1/uk unknown
- 1980-12-12 SU SU3219704A patent/SU1253425A3/ru active
- 1980-12-12 CA CA000366719A patent/CA1155115A/en not_active Expired
- 1980-12-12 ES ES497717A patent/ES497717A0/es active Granted
- 1980-12-12 NO NO803764A patent/NO150638C/no not_active IP Right Cessation
- 1980-12-12 GR GR63641A patent/GR72509B/el unknown
- 1980-12-12 IT IT8026587A patent/IT1209377B/it active
- 1980-12-12 IE IE2612/80A patent/IE51733B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 DE DE3047142A patent/DE3047142C2/de not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL127036B1 (en) | Method of obtaining new basic etheris | |
| US5710149A (en) | Piperazine derivatives as 5-ht antagonists | |
| EP0395093B1 (en) | Triphenylmethane derivatives | |
| US5705640A (en) | O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same | |
| WO1997029097A1 (en) | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists | |
| GB1565080A (en) | Amino-alcohol derivatives and their preparation | |
| US5089639A (en) | N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as a medicament and their synthesis intermediates | |
| SE502926C2 (sv) | Farmakologiskt aktiva substituerade bensamider | |
| CS205084B2 (en) | Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles | |
| US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
| US4217366A (en) | Pharmaceutically active 2-(4-aminobutoxy)stilbenes | |
| DE69512364T2 (de) | Naphthalen-Derivate und ihre Verwendung als PGE- Agonisten und Antagonisten | |
| US3903164A (en) | Pharmacodynamically active amino alkyloxim ethers | |
| US3103515A (en) | Basic esters of i-benzoxacycloalkane- | |
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| US3321483A (en) | Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman | |
| US3709938A (en) | 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides | |
| US4003932A (en) | Aminoalkylethers | |
| US3222388A (en) | Diaryl-acetonitriles and 2,2,3- triarylpropionitriles | |
| KR940005959B1 (ko) | 아미노벤즈아미드 유도체의 제조방법 | |
| PL111253B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin | |
| US4245102A (en) | Processes for the preparation of tetramisole | |
| US4049825A (en) | Aminoalkylethers; composition and method of use | |
| JPH02104577A (ja) | テトラヒドロピリミジン化合物の製造法 | |
| CA1075713A (en) | Process for the preparation of 5-amino-2-propargyloxy-n-n-butylbenzamide |