KR100381558B1 - 약제조성물및이의제조방법 - Google Patents

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에지스 지오기스제르기아르 알티.
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Abstract

본 발명은 비시클로헵탄 유도체의 약제학적 조성물, 그것의 제조 방법 및 신규한 의학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하기 일반식 (I) 의 비시클로헵탄 유도체 또는 그것의 N-옥사이드 또는 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물 또는 식 (I) 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가 염 또는 4차 암모늄 유도체, 그것의 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물과, 비활성 고체 또는 액체의 약제학적 담체 및/또는 보조 물질을 포함한다 :
상기 식에서, R 은 페닐 또는 벤질 기를 나타내고; R1및 R2는 저급 알킬기를 나타내거나 또는 R1및 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 저급 알킬 기이며; A 는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분기쇄의 알킬렌 기를 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 콜레시스토키닌 시스템에 대한 영향과 관련된 질병 및 장애의 치료에, 특히 담낭의 경련성 수축을 방지하는데 적당하다.

Description

약제 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 비시클로헵탄 유도체의 약제 조성물, 이의 제조 방법 및 신규한 의학적 용도에 관한 것이다.
하기 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄 유도체는 항경련성, 운동 억제 활성 및 진통 활성을 가지고 있으며, 나아가 헥소바르비탈에 의해 유도된 마취 효과를 증가시키는 효력이 있는 것으로 알려져 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, C1-5알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내거나, 인접한 질소 원자와 함께 4 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로 추가의 헤테로 원자, 예컨대 산소, 황 또는 C1-3알킬, 벤질 또는 페닐기에 의해 임의로치환될 수 있는 질소 원자를 함유하는 헤테로고리를 형성하고,
R은 임의로 하나 이상의 할로겐 또는 C1-3알콕시 치환기(들)로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-(C1-3알킬) 또는 티에닐기를 나타내며,
A는 C2-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 나타내고,
∼ 는 β형태의 원자가 결합을 나타낸다.
특정 화합물의 경우에, 상기 주요 활성은 약한 항세로토닌, 위장관 연동 억제 및 항염증 효과에 의해 보강된다[참조: 미국 특허 제 4,342,762호].
담낭의 경련성 수축은, 대부분의 경우 담당내에 담관을 폐색하는 담석이 있는 경우에 일어난다. 폐색의 경우에 담즙의 흐름이 감소되거나 정지되고, 그 결과 매우 강한 동통을 유발시키는 담당내 압력의 상승이 초래된다.
담석증은 흔히 일어나는 질병이며, 인구의 약 10%가 이 질병에 걸려있다[참조: W. C. Bowman and M. J. Rand, Texbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, p. 2610]. 문헌에는 주요 3가지 유형의 담석으로, 콜레스테롤형 담석, 안료형 담석 및 혼합형 담석이 기재되어 있다. 혼합형 담석이 가장 흔하다. 여성의 경우에, 담석 발생율은 남성의 경우 보다 2배 정도 높다. 또한, 비만인 사람에서 담석의 발생율은 더 높다.
담석증에 있어서, 경련 상태에 대한 화학요법은, 사용가능한 약물이 선택적인 방식으로 담낭의 경련성 수축을 억제하지 못하기 때문에 현재 정립되어 있지 않은 실정이다.
일반적으로, 수술에 의한 제거(즉, 담석 또는 담낭의 제거)가 바람직하다. 화학요법은 니트로글리세롤, 아트로핀, 진통제 및 진경제의 투여를 포함한다[참조: J. Knoll,Medicina, Budapest, 1983, p.372; I. Magyar, Medicina, Budapest, 1985, p.554; Goodman and Gilman's, The pharmaeological basis of therapeutics, Macmillan, New York, 1985, p.822].
매우 광범위한 효과로 인하여, 아트로핀 및 니트로글리세롤은 실제로는 많은 다른 효과들(즉, 부작용)이 발생하기 때문에 실제로 거의 사용되지 않는다.
본 발명의 목적은 담즙성 발작 및 담도 산통과 같은 담낭의 경련성 수축을 포함하는 임상 패턴의 치료에 바람직하게 사용될 수 있는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명이 기초로 하는 인지 사항 및 이의 실행에 의해 이루어진다.
본 발명은 본 발명의 약제 조성물의 활성 성분이 말초 콜레시스토키닌(CCK) 시스템의 억제를 통하여 그 효과를 발휘한다는 인식을 기초로 한다.
콜레시스토키닌은 십이지장의 원위부 점막에 있는 분비 세포로부터 방출된다. 첫째로, 콜레시스토키닌의 방출은 지질 및 필수 아미노산의 존재에 의하여 유발된다. 혈액 순환에 의하여, 콜레시스토키닌은 담낭에 도달하여 이의 수축을 유도하며, 이로써 담즙의 방출이 이루어진다. 인체에 대해 수행된 연구 조사 결과를 토대로 할 때, 생리적 조건하에서는 CCK는 담낭의 방출에 80% 정도 원인이 되는 것으로 여겨진다.
그러므로, 생리적 자극의 결과로서 방출되는 CCK의 효과가 차단될 수 있다면, 담낭의 수축은 방지될 것이고, 이것이 본 발명의 치료요법의 목적이다. 즉, 담즙성 발작은 극도의 수축인 것으로 간주될 수 있으며[참조: W. C. Bowmand and M. J. Rand, Textbook of Pharmacology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1980, pp.2520-2521], 이는 수용체 길항제인 CCKA[참조: Beglinget et al., Lancet, Vol. 334, No. 8655, 1989, p.167]에 의해 방지된다.
놀랍게도, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 CCK 시스템을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 활성 성분이, R이 페닐 또는 벤질기를 나타내고; R1및 R2가 저급 알킬기를 나타내거나, R1및 R2중 어느 하나가 수소이고, 다른 하나는 저급 알킬기이며; A는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄유도체 또는 이의 N-옥사이드 또는 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4차 암모늄 유도체, 이의 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물인 약제 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 제조 방법은 공지된 방식으로 제조된 활성 성분을 종래의 약제학적 담체 및/또는 보조 물질과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 콜레시스토키닌(CCK) 시스템에 대한 영향과 관련된 질병 및 장애의 치료에 적합한 약제 조성물로 변형시킴을 특징으로 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 본원에 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허제4,342,762호에 기술된 방법에 따라 당업자가 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법에 따르면, 담낭의 경련성 수축을 방지하는 약제 조성물이 제조된다.
나아가, 본 발명은 콜레시스토키닌(CCK) 시스템에 대한 영향과 관련된 질병 및 장애의 치료에 적합한 약제 조성물에 관한 것이며, 상기 약제 조성물은 활성 성분으로서, R이 페닐 또는 벤질기를 나타내고; R1및 R2가 저급 알킬기를 나타내거나, R1및 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 저급 알킬기이며; A는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄유도체 또는 이의 N-옥사이드 또는 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4차 암모늄 유도체, 이의 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물과, 비활성 고체 또는 액체 약제학적 담체 및/또는 보조 물질을 포함한다.
본 발명의 바람직한 약제 조성물은 담낭의 경련성 수축을 방지한다.
본 발명의 약제 조성물은 담낭과 직접적인 관련이 있는 시스템에 선택적으로 영향을 미칠 수 있고, 이로써 치료의 효력을 증가시키는 것 이외에 유해한 부작용이 발생할 가능성을 감소시킨다는 치료적 잇점을 갖는다.
"저급 알킬기" 는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(즉, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기)를 의미한다. R1및 R2가 알킬을 나타낼 경우, 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.
기호 "A" 는 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌 또는 2-메틸프로필렌기이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)은 비시클로헵탄의 가능한 모든 광학 이성체 및 이들의 모든 혼합물을 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 (1R, 2R, 4R), (1S, 2R, 4S) 또는 (1RS, 2RS, 4RS) 배열에 상응할 수 있으며, 바람직한 배열은 (1R, 2S, 4R)이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산(예컨대 염산 또는 브롬화수소산과 같은 수소 할라이드 또는 황산, 인산 또는 질산 등) 또는 유기산(예컨대 타르타르산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 락트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산 등)을 사용하여 형성될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 4차 암모늄 유도체는 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄 유도체를 알킬 할라이드(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드 등)와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물들은 다음의 비시클로헵탄 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염들이다:
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
(1RS, 2RS, 4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
(1S, 2R, 4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 특히 바람직한 성질을 가지고 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염의 경우, 푸마르산으로 형성된 (E)-2-부텐디오에이트가 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 효과는 다음에 설명되는 시험으로 증명되었다. 비교를 위해 공지의 진경제(드로타베린 및 파파베린)를 사용하였다(이들 진경제들은 치료 목적으로 가장 자주 사용되는 것들이다).
시험을, 8 내지 12마리 동물들로 구성된 NMR1계 수컷 마우스에 대하여 수행하였다. 시험을 시작할 때 동물들의 체중은 20 내지 30g이었다.
첫 번째 시험 전에 동물들을 24시간 동안 단식시켰으나, 물은 마음대로 섭취할 수 있도록 하였다. 시험하려는 화합물 및 담체(0.4%의 메틸 셀룰로오스 용액)를 10㎖/kg의 부피로 경구 투여하였다.
이러한 처리후 45분 후에 0.4% 메틸 셀룰로오스 용액중의 30% 난황 에멀션를 주기적으로 경구 투여하였다. 각각의 마우스는 0.5㎖의 에멀션을 소비하였다. 대조군의 동물들은 0.5㎖의 담체, 즉 0.4%의 메틸 셀룰로오스를 소비하였다.
15분 후에, 경부 탈구(cervicalis dislocatio)를 이용하여 담낭을 제거하고 하나씩 무게를 달았다. 시험 화합물의 효과를 난황에 의해 유도된 담낭 질량 감소의 억제율로서 나타냈다(%). %로 표시한 효과로부터 ID50값(즉, 50% 억제를 유도하는 양)을, 선형 회귀에 의하여 용량 대 효과 상관 관계를 토대로 하여 계산하였다[참조: Makovec et al., Pharm, Res, Com., Vol. 19, No. 1, p.41, 1987]. 얻어진 결과는 다음 표에 요약한다:
시험 화합물들은 다음과 같다:
화합물 "A" :
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
화합물 "B" :
(1S, 2R, 4R)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
화합물 "C" :
(1RS, 2RS, 4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
화합물 "D" :
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄-N-옥사이드 (E)-2-부텐디오에이트;
화합물 "E" :
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
화합물 "F" :
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-(2'-메틸-3-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
화합물 "G" :
(1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-3-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트.
상기 비교로부터, 활성에 관하여서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 비교용으로 사용된 공지의 진경제의 효력에 이르거나 심지어 능가함을 알 수 있다. 그러므로, 화합물 "A" 는 7mg/kg의 낮은 용량에서 비교용으로 사용된 공지의 진경제보다 10배 정도 더 효과적으로 난황에 의해 유도되는 담낭 수축을 억제한다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄 유도체는 첫째로 담낭의 경련성 수축과 같은 병원성 인자로서 CCK 시스템을 포함하는 임상 패턴에서 및 나아가, 다른 임상패턴, 예를 들면 급성 췌장염에서 효과적으로 사용될 수 있다.
담즙성 발작의 치료에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 진경작용 메카니즘은 공지의 진경제의 그것과는 상이한 것으로 여겨진다. 평활근의 경련 상태를 이완시키는 약제를 진경제라 한다. 파파베린 또는 드로타베린과 같은 평활근 진경제들은 골격근의 경련 상태를 이완시킬 수 없다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 분리된 기관에 대한 시험에서 직접적인 진경 효과를 보이진 않았지만, 그것들은 실험적으로 유도된 담즙성 발작을 경감시킬 수 있다. 본 발명자들은 이러한 모순을 일반식(Ⅰ)의 화합물들이 CCK 시스템에 영향을 미친다는 사실에 의하여 설명한다. 본 발명의 활성 물질의 상기 효과는 신규한 것이고 전문가들에게는 놀라운 것이다.
본 발명의 약제 조성물은 약제 조성물을 제조하는데 사용되는 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해서는, 정제, 장용성 코팅 정제, 당의정 또는 캡슐이 제조될 수 있다. 그러한 약제 조성물은 단위 용량 중에 10 내지 100mg의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 상기 고형 약제 조성물은 실리카 또는 결합제, 예컨대 폴리(비닐피롤리돈) 또는 젤라틴 등을 포함한다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 나트륨 라우릴술페이트와 같은 활택제들이 정제의 활성 성분에 첨가될 수 있다.
경구 치료에 적합한 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르를 제조하는 경우에는, 활성 성분들은 상이한 착향제, 염료, 유화제 및/또는 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세롤 등과 혼합될 수 있다.
본 발명의 정제는 건식 또는 습식 과립화 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 당의정은 통상적인 방식으로 코아를 코팅시킴으로써 제조된다. 캡슐을 제조하기 위해서는, 적합한 혼합물을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
담낭의 경련성 수축을 억제하는 본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 1일에 1 내지 3회로, 체중 kg당 0.25 내지 40mg, 바람직하게는 1 내지 20mg의 양으로 투여된다. 실제의 용량은 활성 성분의 활성, 치료 방법, 환자의 상태 및 다른 인자들에 따라 의사들의 처방에 따라 결정된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 1일 용량은 환자의 상태(예컨대 환자의 체중 및 연령, 치료될 장애의 경중도)에 따라 좌우되며 의사에 의해 결정된다. 성인 환자에 대한 1일 용량은 일반적으로, 활성 성분으로 약 1 내지 100mg이다.
본 발명은 하기 실시예로 본 발명을 제한하지 않으면서 하기 실시예에 의해 보다 명백해질 것이다.
실시예 1 : 25mg의 활성 성분을 함유하는 정제
정제는 다음의 성분들을 함유한다 :
제조 과정 :
활성 성분과 옥수수 전분의 혼합물을 15%의 폴리(비닐피롤리돈) 수용액으로 습윤시키고 40 내지 45℃에서 건조시켜 과립화하였다. 과립을 다시 건조시킨 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 타정하였다. 정제의 중량은 200.0mg이었다.
실시예 2 : 25mg의 활성 성분을 함유하는 당의정
당의정 코아는 다음의 성분들을 함유한다 :
제조 과정:
활성 성분과 옥수수 전분의 혼합물을 10%의 젤라틴 수용액으로 습윤시킨 후 시브를 통과시킴으로써 과립화시키고, 40 내지 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 다시 시브를 통과시키고, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 균질화시킨 후, 각각 300.0mg의 중량의 당의정 코아로 압축시켰다.
얻어진 당의정 코아를 당과 탈크로 이루어진 층으로 공지된 방식으로 코팅시켰다. 얻어진 당의정을 밀랍으로 폴리싱하였다.
실시예 3 : 50mg의 활성 성분을 함유하는 당의정
당의정 코아는 다음의 성분들을 함유한다 :
제조 과정:
과립과 당의정 코아를 실시예 2에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 당의정코아의 중량은 150.0mg이었다. 이후, 코아를 실시예 2에서 설명한 바와 같이 코팅하여 당의정을 얻었다.
실시예 4 : 25mg의 활성 성분을 함유하는 젤라틴 캡슐
캡슐은 다음의 성분들을 함유한다:
제조 과정 :
상기 성분들을 균질화시킨 후, 적합한 크기의 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 5 : 25mg의 활성 성분을 함유하는 주사액
앰플은 2차 증류수 1㎖ 중에 25.0mg의 일반식(Ⅰ)의 활성 성분을 함유하였다.

Claims (16)

  1. 활성 성분이 하기 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄 유도체 또는 이의 N-옥사이드 또는 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4차 암모늄 유도체, 이들의 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물인 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    활성 성분을 통상적인 약제학적 담체, 보조 물질 또는 이둘 모두와 혼합한 후 얻어진 혼합물을 담낭의 경련성 수축을 방지하는 약제 조성물로 변형시킴을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R은 페닐 또는 벤질기를 나타내고;
    R1및 R2는 C1-C4알킬기를 나타내거나, R1및 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 C1-C4알킬기이며;
    A는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 활성 성분으로서 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 활성 성분으로서 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 활성 성분으로서
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
    (1RS, 2RS, 4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아이노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
    (1S, 2R, 4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 경구, 직장 또는비경구 투여에 적합한 약제 조성물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 정제, 캡슐, 당의정, 용액, 현탁액, 좌제 또는 주사액의 형태로 약제 조성물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 각각이 10 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 또는 당의정의 형태로 약제 조성물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  8. 활성 성분으로서 하기 일반식(Ⅰ)의 비시클로헵탄 유도체 또는 이의 N-옥사이드 또는 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 4차 암모늄 유도체, 이의 광학 이성체 또는 광학 이성체들의 가능한 혼합물과, 비활성 고체 또는 액체 약제학적 담체, 보조 물질 또는 이둘 모두를 포함함을 특징으로 하는, 담낭의 경련성 수축을 방지하는 약제 조성물:
    상기 식에서,
    R은 페닐 또는 벤질기를 나타내고,
    R1및 R2는 C1-C4알킬기를 나타내거나, R1및 R2중 어느 하나가 수소이고 다른 하나는 C1-C4알킬기이며;
    A는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타낸다.
  9. 제 8항에 있어서, 활성 성분으로서 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 활성 성분으로서 (1R, 2S, 4R)-(-)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트를 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, 활성 성분으로서
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
    (1RS, 2RS, 4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄;
    (1S, 2R, 4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 경구, 직장 또는 비경구 투여에 적합한 형태를 가짐을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 정제, 캡슐, 당의정, 용액, 현탁액, 좌제 또는 주사액의 형태를 가짐을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 각각이 10 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 또는 당의정의 형태를 가짐을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 5항에 있어서, 산 부가염이
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
    (1RS, 2RS, 4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트 또는
    (1S, 2R, 4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11항에 있어서, 산 부가염이
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
    (1R, 2S, 4R)-(-)-2-벤질-2-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트;
    (1RS, 2RS, 4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트 또는
    (1S, 2R, 4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로/2.2.1/헵탄 (E)-2-부텐디오에이트임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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