KR20010022878A - 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세법의 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명에는 인돌로카바아졸과 같은 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함께 투여하여 전립선암을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함유하는 조성물도 개시되어 있다.
Description
본 발명은 종양학, 내분비학, 남성병학 및 약물학에 관한 것이다.
전립선암은 남성에게서 가장 흔히 진단되는 암이고, 매년 미국에서 약 41,000명이 사망하는 원인이다(문헌 [Parker, S.L., et al.(1996) CA Cancer J.Clin., 65:5 - 27] 참조). 초기 단계에서 장기에 한정된 전립선암은 종종 수술 또는 방사선 치료법으로 처리하는데, 결국 환자는 관련없는 원인으로 인해 사망한다.
유방암, 결장암 및 선암과 같은 암종은 빠른 세포 분열을 특징으로 한다. 결과적으로, 이러한 암은 빠른 세포 분열을 억제하는 화학요법제의 치료를 받을 수 있다. 이와는 달리 전립선암은 빠른 세포 분열을 특징으로 하지 않는다. 그러므로, 종래 화학요법제는 일반적으로 전립선 암종에 대해 낮은 효능을 나타낸다.
전립선 암종은 종종 호르몬의 처치에 민감하다. 현재 입증된 전립선암의 치료법은 외과적 거세법, 화학적 거세법, 또는 외과적 및 화학적 거세법의 조합을 포함한다. 테스토스테론을 생산하는 일차 기관인 고환의 제거는 안드로겐 순환 수준을 정상 수준의 5% 미만으로 감소시킨다. 이러한 안드로겐 수준의 감소는 전립선 종양의 성장을 억제한다. 외과적 거세법의 항종양 효과가 직접적이기는 하지만, 이러한 항종양 효과는 일시적일 수 있다. 외과적 거세법은 종종 안드로겐 비의존적인 전립선 종양 세포의 클론 선별을 야기한다. 그 결과로 테스토스테론 또는 DHT 자극없이 증식하는 형태의 전립선 종양이 재성장한다(문헌 [Isaacs et al.(1981) Cancer Res. 41:5070-5075; Crawford et al.(1989) N.Eng.J.Med. 321:419-424] 참조).
화학적 거세법(의학적 거세법이라고도 함)은 종종 초기 치료로서의 외과적 거세법을 대신한다. 화학적 거세법은 디에틸스틸베스트롤(DES)과 같은 에스트로겐; 류프롤라이드 아세테이트(류프론(LUPRON)(등록상표)) 또는 고세레린 아세테이트(졸라덱(ZOLADEX)(등록상표))와 같은 LHRH 유사체; 시프로테론 아세테이트(CPA)와 같은 스테로이드성 항안드로겐; 플루타미드, 닐루타미드, 또는 카소덱스(CASODEX)(등록상표)와 같은 비스테로이드성 항안드로겐; 또는 이러한 약품의 조합물을 투여하여 달성할 수 있다.
수용체 연결 티로신 키나아제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막투과성(transmembrane) 서열 및 세포질 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 막투과성 단백질이다. 티로신 키나아제는 세포 신호 변환 기능을 한다. 세포 증식, 분화, 이동, 물질 대사 작용 및 예정된 죽음은 티로신 키나아제 중개 세포 반응의 예들이다.
티로신 키나아제는 전립선 상피 세포의 형질변환 및 종양의 진행에 관련되어 있다. 관련된 티로신 키나아제는 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체, 상피 성장 인자(EGF) 수용체 및 혈소판에서 유도된 성장 인자(PDGF) 수용체를 포함한다. 또한 관련된 것은 신경 성장 인자(NGF) 수용체, 뇌에서 유도된 신경영양성 인자(BDNF) 수용체 및 뉴로트로핀-3(NT-3) 수용체 및 뉴로트로핀-4(NT-4) 수용체를 포함한다.
미국특허 제5,516,771호, 제5,654,427호 및 제5,650,407호에는 인돌로카바아졸형 티로신 키나아제 억제제 및 전립선암에 대해 논의되어 있다. 미국특허 제5,475,110호, 제5,591,855호 및 제5,594,009 및 국제공개 제96/11933호에는 융합된 피롤로카바아졸형 티로신 키나아제 억제제 및 전립선암에 대해 논의되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명자들은 티로신 키나아제 억제제가 포유류의 전립선암에 대해 호르몬 비의존적인 메커니즘에 의하여 그들의 항종양성 효과를 발휘한다는 것을 예기치않게 알게 되었다. 또한, 티로신 키나아제 억제제 치료법 및 항호르몬 치료법의 조합은 상승적일 수 있다는 것도 알게 되었다.
이러한 발견을 기초로, 본 발명은 포유류, 예를 들어 인간의 전립선암의 치료 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 포유류에 치료 유효량의 티로신 키나아제 억제제를 투여하고, 포유류에 화학적 거세제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제는 상승적으로 전립선 종양 진행을 억제할 수 있다. 바람직한 티로신 키나아제 억제제는 인돌로카바아졸을 포함한다. 바람직한 인돌로카바아졸은 하기 화학식 Ⅱ-12, Ⅱ-4 및 Ⅱ-4-LAE의 화합물을 포함한다:
화합물 Ⅱ-4-LAE는 화합물 Ⅱ-4의 리실-β-알라니네이트 에스테르, 또는 에스테르의 약물학상 허용되는 염, 예를 들어 디히드로클로라이드 염이다. 화합물 Ⅱ-12는 미국특허 제4,923,986호("화합물 20")에 기재되어 있다. 화합물 Ⅱ-4는 미국특허 제5,461,146호에 기재되어 있다. 화합물 Ⅱ-4-LAE는 미국특허 제5,650,407호(실시예 14)에 기재되어 있다. 티로신 키나아제 억제제는 또한 융합된 피롤로카바아졸일 수 있다. 티로신 키나아제 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 유용한 화학적 거세제는 에스트로겐; 류프롤라이드 아세테이트(류프론) 또는 고세레린 아세테이트(졸라덱)와 같은 LHRH 작용제; 안티드(ANTIDE)(등록상표)(Ares-Sereno) 및 가니렐릭스(GANIRELIX)(등록상표)(Akzo Nobel)과 같은 LHRH 길항제; 및 플루타미드 및 닐루타미드와 같은 항안드로겐을 포함한다.
티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제는 개별 제제로 투여될 수 있다. 다르게는, 그들은 함께 제제화되어 단일 조성물로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 포함하는(comprising) 조성물을 특징으로 한다.
바람직하게는, 조성물중의 티로신 키나아제 억제제는 trkA 억제제, trkB 억제제 또는 trkC 억제제이다. 바람직하게는, 조성물중의 티로신 키나아제 억제제는 인돌로카바아졸이다. 바람직한 인돌로카바아졸은 하기 화학식 Ⅱ-12, Ⅱ-4 및 Ⅱ-4-LAE의 화합물이다.
<화학식 Ⅱ-12>
<화학식 Ⅱ-4>
<화학식 Ⅱ-4-LAE>
다르게는, 조성물중의 티로신 키나아제 억제제는 융합된 피롤로카바아졸일 수 있다. 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 화학적 거세제는 에스트로겐, LHRH 유사체, 또는 항안드로겐, 또는 이러한 화합물 2종 이상의 조합물일 수 있다. 조성물에 함유되기에 바람직한 LHRH 유사체는 류프롤라이드 아세테이트이다. 조성물에 함유되기에 바람직한 항안드로겐은 플루타미드이다. 조성물내에 포함된 화학적 거세제는 LHRH 유사체 및 항안드로겐, 예를 들어 류프롤라이드 아세테이트 및 플루타미드의 조합물일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "화학적 거세제"는 (1) 혈청 안드로겐의 제조를 억제하는 화합물, (2) 혈청 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단하는 화합물, 및 (3) 테스토스테론의 DHT로의 변환을 억제하는 화합물, 또는 이러한 화합물 2종 이상의 조합물을 의미한다.
만약 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술용어 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 일반적인 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 상충하는 경우에는, 정의를 포함하는 본원이 규제할 것이다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 다른 문헌들은 참고 문헌으로 포함되어 있다.
본원에 기재된 바와 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질들을 본 발명의 실시 또는 실험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 하기에 기재된 바와 같다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 예증하기 위한 것이며, 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 또다른 특징 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 쥐 생체내 전립선 종양 모형계의 상대적인 종양 용적(배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 비히클 대조군, 정삼각형은 화합물 Ⅱ-4 단일치료 대조군, 사각형은 거세 대조군, 역삼각형은 화합물 Ⅱ-4 및 거세제의 조합 치료이다. 피하 주입에 의한 화합물 Ⅱ-4의 투여량은 10 mg/kg이었다. 화합물 Ⅱ-4 투여는 X축에 플러스 부호를 포함하는 직사각형으로 표시되어 있다.
도 2는 거세된 쥐에서의 상대적인 종양 용적(더닝(Dunning) H 종양의 배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 비히클 대조군, 사각형은 화합물 Ⅱ-4이다. 화합물 Ⅱ-4의 투여 시간은 X축에 직사각형으로 표시되어 있다.
도 3은 화합물 Ⅱ-4로 미리 치료 받은 쥐에서의 상대적인 종양 용적(배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 화합물 Ⅱ-4이고, 사각형은 화합물 Ⅱ-4 및 거세제의 치료이다. 화합물 Ⅱ-4의 투여 시간은 X축에 사각형으로 표시되어 있다다.
도 4는 쥐 생체내 전립선 종양 모형계의 상대적인 종양 용적(배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 비히클 대조군, 정삼각형은 화합물 Ⅱ-12 단일치료 대조군, 사각형은 류프롤라이드 아세테이트(류프론)를 투여받은 화학적으로 거세된 대조군, 역삼각형은 화합물 Ⅱ-12 및 류프롤라이드 아세테이트의 조합 치료이다. 화합물 Ⅱ-12의 투여량은 경구로 10 mg/kg BID이었다. 화합물 Ⅱ-12 투여는 X축에 직사각형으로 표시되어 있다.
티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함께 투여하는 것은 개별 제제,즉 티로신 키나아제 제제 및 화학적 거세제 제제의 동시 투여에 의할 수 있다. 만약 그의 투여 타이밍이 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제의 약물학적인 활성을, 치료받는 포유류내에서 동시에 야기하기 위한 것이라면 개별 제제 투여는 "동시"이다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서, 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함께 투여하는 것은 그들을 단일 조성물로 제제화하여 달성할 수 있다.
바람직하게는, 티로신 키나아제 억제제의 투여량은 하루에 체중 kg당 1 ㎍ 내지 1g이다. 보다 바람직하게는, 티로신 키나아제 억제제의 투여량은 하루에 체중 kg당 0.01 mg 내지 100 mg이다. 티로신 키나아제 억제제의 최적 투여량은 전립선암의 유형 및 진행 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 티로신 키나아제 억제제의 효능, 및 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 티로신 키나아제 투여량의 최적화는 당 기술분야의 일반적인 기술 범위내에 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 티로신 키나아제 억제제가 당 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 본 발명에 사용된 티로신 키나아제 억제제는 trkA 억제제, trkB 억제제 또는 trkC 억제제이다. 적합한 인돌로카바아졸형 티로신 키나아제 억제제는 디온(Dionne) 등의 미국특허 제5,516,771호, 디온 등의 미국특허 제5,654,427호, 루이스(Lewis) 등의 미국특허 제5,461,146호, 및 말라모(Mallamo) 등의 미국특허 제5,650,407호와 같은 문헌에서 찾을 수 있는 정보를 이용하여 수득할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서는, 화합물 Ⅱ-4-LAE를 제조하여, 하기의절차에 따라 사람 환자에게 투여한다. 화합물 Ⅱ-4-LAE(디히드로클로라이드) 및 삼투압적으로 적합한 양의 만니톨을 증류수에 용해하고, pH를 약 3.5로 조절한다. 이 용액을 동결건조시켜 분말을 제조한다. 저장과 편리한 사용을 위하여, 화합물 Ⅱ-4-LAE 27.5 mg 및 만니톨 55 mg을 포함하는 동결건조된 분말의 부분표본을 제조한다. 사용시에 동결건조된 분말의 부분표본을 주사용 살균수(USP)에 재용해시키고, 만니톨 50 mg/ml 및 화합물 Ⅱ-4-LAE(디히드로클로로라이드) 25 mg/ml를 포함하는 1.1 ml를 수득한다. 이어서, 재구성된 용액을 적합한 부피의 5% 덱스트로스 주사액(USP)으로 희석시켜, 원하는 화합물 Ⅱ-4-LAE의 투여량을 약 한 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의하여 투여한다. 본 절차에서의 화합물 Ⅱ-4-LAE의 투여량은 편리하게 1 mg/미터2/일에서 시작하여, 환자의 경과를 확인하면서 예를 들어 64 mg/미터2/일 또는 501 mg/미터2/일로 점차적으로 증가시킬 수 있다.
다양한 화학적 거세제가 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 공지된 화학적 거세제는 때때로 에스트로겐, 황체화 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제, LHRH 길항제, 및 항안드로겐으로 분류된다. 항안드로겐은 스테로이드성 또는 비스테로이드성으로 더 분류될 수 있다.
에스트로겐, 예를 들어 디에틸스틸베스트롤(DES)은 성호르몬 결합 글로불린 수준 및 원형질 프롤락틴 수준을 상승시킨다. 이는 부피드백 반응을 통해서 LH 분비 및 고환의 테스토스테론 합성을 감소시킨다. DES의 투여량은 종종 1 mg/일 내지 5 mg/일이다. 바람직하게는, 심혈관의 위험에 관련되어 발생가능한 합병증 때문에 DES을 더 많이 투여하지 않는다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 LHRH 작용제는 류프롤라이드 아세테이트이고, 시판품으로는 류프론(Takeda Abbot Pharmaceuticals, Inc.)이 있다. 류프롤라이드 아세테이트의 화학명은 5-옥소-L-프롤릴-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-D-류실-L-류실-L-아르기닐-N-에틸-L-프롤린아미드 아세테이트 (염)이다. LHRH 작용제인 류프롤라이드 아세테이트는 연속적으로 및 치료 투여량 내에서 투여할 경우 고나도트로핀 분비에 대한 강력한 억제제이다. 이러한 영향은 류프롤라이드 아세테이트의 비연속인 투여에서 가역적이다.
류프롤라이드 아세테이트, 예를 들어 류프론 데포(LUPRON DEPOT)(등록상표)는 부피드백 메카니즘에 의해 작용한다고 믿어진다. 사람에게 단일 투여량의류프롤라이드 아세테이트를 피하 투여하면 황체화 호르몬(LH)의 혈청 수준의 초기 증가가 야기된다. 남성에게 류프롤라이드 아세테이트를 첫번 투여후 2주 내지 4주내에는 혈청 테스토스테론이 거세 수준까지 떨어진다.
본 발명에서 사용할 경우, 류프롤라이드 아세테이트는 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여한다. 류프롤라이드 아세테이트를 예를 들어 하루당 1 mg의 피하 주사에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서, 류프롤라이드 아세테이트를 데포 제제로 투여할 수 있다. 데포 제제는 편리하게, 예를 들어 1 내지 4개월의 연장된 시간 기간에 걸쳐 약물의 방출을 지속한다. 전형적인 데포 제제는 류프롤라이드 아세테이트, 정제된 젤라틴, DL-젖산 및 글리콜산의 공중합체 및 D-만니톨을 함유하는 미소구의 현탁액을 포함하는 것이다. 미소구는 카르복실메틸셀룰로오스 소듐, D-만니톨 및 물을 함유하는 담체에 현탁될 수 있다. 이러한 데포 제제는 류프론 데포와 같이 시판되고 있으며, 근육내 주사에 적합하다.
본 발명에 유용한 또다른 LHRH 작용제는 고세렐린 아세테이트이고, 시판품으로는 졸라덱(Zenaca)이 있다. 고세렐린 아세테이트의 화학 구조는 pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2아세테이트이다. 졸라덱은 28일간의 기간에 걸쳐 연속적으로 방출되도록 피하 주사용으로 설계된 제제로서 공급된다.
본 발명에 유용한 LHRH 길항제의 예는 안티드(Ares-Serono)이고, 화학명은 D-알라닌아미드 N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-N6-(3-피리디닐카르보닐)-L-리실-N6-(3-피리디닐카르보닐)-D-리실-L-류실-N6-(1-메틸에틸)-L-리실-L-프롤릴이다. 유용한 LHRH 길항제의 또다른 예는 가니레릭스(Roche/Akzo Nobel)이고, 화학명은 N-Ac-D-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et)2,D-Ala)이다.
스테로이드성 항안드로겐의 예는 시프로테론 아세테이트(CPA) 및 메제스트롤 아세테이트이고, 시판품으로는 메제이스(MEGACE)(등록상표)(Brstol-Myers Oncology)가 있다. 스테로이드성 항안드로겐은 전립선의 안드로겐 수용체를 차단할 수 있다. 그들은 또한 LH의 분비를 억제할 수 있다. CPA는 바람직하게는 100 mg/일 내지 240 mg/일의 투여량으로 사람 환자에게 투여된다.
비스테로이드성 항안드로겐은 안드로겐 수용체를 차단한다. 그들은 또한 혈청 LH 수준 및 혈청 테스토스테론 수준의 증가를 야기한다. 바람직한 비스테로이드성 항안드로겐은 플루타미드(2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드)이고, 시판품으로는 율렉신(EULEXIN)(등록상표)(Schering Corp.)이 있다. 플루타미드는 안드로겐 흡수 억제에 의해, 표적 조직내에서 안드로겐과 핵의 결합 억제에 의해, 또는 둘다에 의해 항안드로겐 작용을 발휘한다. 플루타미드는 전형적으로 예를 들어 캡슐 형태로 경구 투여된다. 전형적인 플루타미드의 투여량은 250 mg씩 하루에 3회 즉, 하루에 750 mg이다.
또다른 비스테로이드성 항안드로겐은 닐루타미드이고, 그 화학명은 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸-4'-니트로페닐)-4,4-디메틸이미다졸리딘-디온이다. 본 발명에서 사용할 경우, 전형적인 닐루타미드의 투여량은 하루에 300 mg에 이어 감소된 투여량 150 mg/일이다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서, 화학적 거세제는 류프롤라이드 아세테이트와 같은 LHRH 작용제 및 플루타미드 또는 닐루타미드와 같은 항안드로겐의 조합물이다. 예를 들어, 류프롤라이드 아세테이트는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 동시에 플루타미드를 경구적으로 투여할 수 있다. 티로신 키나아제 억제제는 개별적으로 제3의 제제로 투여될 수 있거나, 또는 LHRH 작용제 또는 항안드로겐과 함께 제제화될 수 있다.
본 발명에 유용한 또다른 비스테로이드성 항안드로겐은 카소덱스이다. 전형적인 카소덱스의 투여량은 하루에 5 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 하루에 약 50 mg이다.
본 발명에 따른 전형적인 조합 제제는 사람 환자에 대해 하루에 1회, 2회, 또는 3회의 경구 투여용 캡슐중 화합물 Ⅱ-12 1 내지 20 mg 및 플루타미드 100 내지 1000 mg를 포함한다. 바람직한 실시태양에 있어서, 제제는 화합물 Ⅱ-12의 생체 이용률을 강화하기 위하여 1:1 (v/v) 비율로 폴리소르베이트 80 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 비히클을 포함한다. 몇몇 실시태양에 있어서, 화합물 Ⅱ-12/플루타미드 경구 제제는 류프롤라이드 아세테이트의 데포 주사액, 예를 들어 류프론 데포의 근육내 주사에 의해 보충될 수 있다. 화합물 Ⅱ-4 또는 화합물 Ⅱ-4-LAE와 같은 또다른 티로신 키나아제는 이러한 제제중 화합물 Ⅱ-12를 대신할 수 있다. 본 발명에 따른 또다른 전형적인 조합 제제는 정맥내 주사에 적합한 단일 용액중의 화합물 Ⅱ-12, 화합물 Ⅱ-4 또는 화합물 Ⅱ-4-LAE, 및 화학적 거세제이다.
티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제는 제약상 허용되는 비독성의 부형제 및 담체와의 혼합에 의해 제약 조성물로 개별적으로 또는 조합적으로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 비경구 투여용을 위해 특히 액체 수용액 또는 현탁액의 형태로, 경구 투여를 위해서는 특히 액체, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비강내 투여를 위해서는 특히 분말, 점비약 또는 에어로졸의 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 편리하게 단위 투여 제형으로 투여될 수 있고, 당 기술분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science(Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980)]에 기재되어 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 제약상 허용되는 유액, 미소유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 활성 화합물 이외에, 일반적으로 당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석액, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 용매 뿐만 아니라, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미, 향미 및 가향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생체 분해성 중합체중 약물의 미소캡슐화 매트릭스를 형성하여 얻어진다. 약물과 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 본질에 따라 약물의 방출율이 제어될 수 있다. 생체 분해성 중합체의 또다른 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안히드라이드)가 있다. 데포 주사 가능 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상화적인 리포솜 또는 미소유액에 포함시켜 제조한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서는, 활성 화합물이 1종 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및(또는) a) 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아라비아 고무와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은습윤제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물도 또한 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제는 물론 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 무르게 및 굳게 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립과 같은 고체 투여 제형은 장용제피 및 약제 제제화 분야에서 잘 공지된 다른 제피와 같은 제피 및 외피로 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 밀랍이 있다.
유사한 형태의 고체 조성물도 또한 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제는 물론 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 무르게 및 굳게 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 미소캡슐화된 형태로 될 수 있다. 활성 화합물의 고체 투여 제형은 수크로오스, 락토오스 또는 녹말과 같은 1종 이상의 불활성 희석액과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 제형은 또한 일반적인 실행에 있어서 불활성 희석액 이외에 부가적인 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미소결정질 셀룰로오스와 같은 다른 정제화제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 위장관의 특정한 부분에 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 밀랍이 있다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 더 예증한다. 실시예는 단지 예증의 목적을 위해서만 제공되었고, 그들은 본 발명의 범위 또는 내용을 어떤 방법으로든지 제한하기 위한 것으로 해석되어서는 않된다.
<실시예 1>
(화합물 Ⅱ-4를 외과적인 거세법과 조합함)
외과적인 거세법과 조합된 티로신 키나아제 투여를 포함하는 동물 실험으로부터의 데이터는 화학적 거세법과 조합된 티로신 카나아제 투여와 관련이 있는 것으로 여겨진다.
더닝 R-3227 H 종양(늙은 코펜하겐 쥐에 자연발생한 전립선 종양으로부터 유도됨)은 그의 안드로겐 민감성 및 느린 성장 속도 때문에 사용하였다(문헌 [Issacs et al. (1989) Cancer Res.49:6290-6294]). 실험적인 설계는, 더닝 H 종양을 지닌 쥐는 외과적 거세법에 의해 종양 성장의 거의 즉각적인 중단시킨 후, 거세 후 약 5-6주에 안드로겐 불감성 종양 퇴화를 야기한다는 것을 고려하였다(문헌 [Issacs et al. (1981) Cancer Res.41:5070-5075]).
화합물 Ⅱ-4에 의해 유발되는 더닝 H 종양의 퇴화는 테스토스테론 방출 실라스틱 캡슐을 쥐 내에 이식하여 수행하였기 때문에, 안드로겐 수준에 대한 영향 때문이 아니었다. 이식된 캡슐은 생리학적 수준에서 테스토스테론의 순환을 유지하기 위한 것이다. 실험을 끝낼때 측정된 혈청 테스토스테론 수준은 테스토스테론 1 내지 2 ng/ml 이상인 것으로 확인되었다.
하기의 실험은 3가지의 목적이 있다: 1) 화합물 Ⅱ-4를 외과적인 거세법과 조합하면 화합물Ⅱ-4 또는 외과적 거세법을 단독으로 사용하는 것보다 더 큰 항종양 효늘을 제공하는지 결정하는 것; 2) 화합물 Ⅱ-4가 숙주동물의 선행 거세에 의해 호르몬 불감성을 선별하는 더닝 H 종양의 퇴화를 일으키는지 결정하는 것; 및 3) 종양을 화합물 Ⅱ-4로 수회의 투여 주기동안 처리한다면 이것이 여전히 외과적 거세법에 대해 민감한지를 결정하는 것.
화합물 Ⅱ-4는 세파론, 인크.(Cephalon, Inc.)에서 합성되었고, 수중의(48%) 40%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 1000, Spectrum, 로스 엔젤레스, 캘리포니아주), 10%의 폴리비닐피롤리돈(C30, ISP Boundbrook, 뉴져지주), 2%의 벤질 알코올(Spectrum, 로스 엔젤레스, 캘리포니아주)을 포함하는 비히클에서 제제화되었다(10mg/ml) .
할란 스프라규 다울레이(Harlan Sprague Dawley)(인디애나폴리스, 인디애나주)에서 얻은 동계교배한 성숙한 수컷 코펜하겐쥐(200-240g)를 한 우리당 3마리의 쥐로 사육하고, 시판 규정식(Purina Formulab 5001) 및 물을 임의로 주었다. 동물들을 습도, 온도가 조절된 조건에서, 12시간 간격의 명/암 주기로 사육하였다. 쥐들은 실험 조작 전 일주일간 격리하였다. 쥐의 전립선암 더닝 R-3327 H 종양은 투관침 조각을 사용하여 이식하였다. 더닝 H 종양을 지닌 성숙한 수컷 코펜하겐 쥐를 희생시켜, 종양을 분리하였다. 종양을 절단하고, 작은 조각들을 성숙한 수컷 코펜하겐쥐에 피하적으로 접종하였다.
실험은 죤스 홉킨스 대학 동물 관리 및 이용 위원회(Johns Hopkins University Animal Care and Use Committee) 조약 제RA91M515호의 방침 및 세파론 기관의 동물 관리 및 이용 위원회(Cephalon Institutional Animal Care and Use Committe) 조약 제03-008호하에서 수행하였다.
외과적인 거세법에 대해서는, 더닝 H 종양이 확립된 쥐들을 케타민(KETAMINE)(등록상표) (4.1 mg/100g 체중) 및 실라진(XYLAZINE)(등록상표) (0.85 mg/100g 체중)의 근육내 주사에 의해 마취시켰다. 각 쥐를 등을 아래로 하여 배치하였다. 음낭 후부끝 피부에 작은 절개부(0.5-1 cm)를 내었다. 고환을 둘러싸고 있는 연결막을 끊어주기 위하여 또한번 절개를 하였다. 부고환, 고환, 정관, 정낭 혈관, 및 지방을 드러내어 절단하였다. 모든 남아있는 조직을 낭으로 다시 밀어넣고, 오토클립으로 절개부를 닫았다. 오토클립을 수술 5-7일후에 제거하였다.
더닝 H 종양(크기 0.9 - 18cm3)을 지니고 있는 36마리의 쥐를 각 9마리씩 4개의 군으로 나누었다. 제1군은 비히클 대조군이었다. 제2군은 제1일에 거세시켰다. 제3군은 하기 기술된 바와 같이 화합물 Ⅱ-4(10 mg/kg, 피하)를 주사하였다. 제4군은 제1일에 거세시키고, 하기 기술된 바와 같이 화합물 Ⅱ-4를 주사하였다. 제1군 및 제3군에는 제1일에 피하에(옆구리에) 테스토스테론으로 충전된 2 cm 길이의 봉합 실라스틱 관을 이식하였다. 이러한 크기의 실라스틱 이식물은 혈청 테스토스테론을 장기적으로 6개월간 생리학적 범위 1-3 ng/ml로 지속적으로 유지시키는데 적합하였다. 제3군 및 제4군에 화합물 Ⅱ-4를 주기적으로 각 주기간에 약 10일의 간격을 두고 5일 투여 주기로 피하 투여하였다(10 mg/kg/일). 약물을 제1-5일, 제14-18일, 제29-33일 및 제42-46일에 투여하였다. 제1군 및 제2군에는 화합물 Ⅱ-4로 치료한 군과 같은 일정으로 약물 비히클을 투여하였다.
제60일에 제2군로부터 8마리의 쥐를 각 4마리씩 두개의 군으로 나누었다. 하나의 군을 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 치료하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 두번째의 5일 투여 체제로 10 mg/hg/일(피하)을 투여하였다. 두번째 군은 동일한 투여 일정에 따라 비히클을 투여받았다.
제60일에 상기 실험의 제3군으로부터 7마리의 쥐를 두개의 군으로 나누었다. 한 군(N = 3)의 쥐들을 거세시켰다. 양쪽 군을 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 5일간 치료하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 상기와 같이 두번째의 5일 투여 체제로 하였다.
종양은 마취시킨 동물(이소플루오란 증기로 약 1-2분)에서 버니어 칼리퍼스를 이용하여 표시된 간격으로 측정하였다. 종양 용적(V)을 하기의 식을 이용하여 계산하였다: V(cm3) = .5236 ×길이(cm) ×폭(cm)[(길이(cm)+폭(cm)/2].
던넷의 실험(Dunnett's test), 만-위트니 순위 합 실험(Mann-Whitney Rank Sum Test), 짝지은 t 실험(Paired t Test), 또는 표시된 순위 실험(Signed Rank Test)의 유의성을 시그마스텟(SigmaStat) 프로그램을 이용한 통계적인 분석에 적용시켰다.
무손상 더닝 H 종양의 성장은 비히클로 처리한 쥐에서 직선 모양이었고, 60일 이상에 걸쳐 종양 용적의 약 3.5배 증가가 관찰되었다(도 1). 외과적인 거세는 종양의 빠른 퇴화 즉, 제5일에 25%의 퇴화를 야기시켰다. 거세된 쥐들내에서 종양의 재성장은 제12일에 관찰되었고, 퇴화한 종양 용적의 완전한 회복은 제38일에 달성되었다.
화합물 Ⅱ-4(10 mg/kg, 피하; 화합물 Ⅱ-4 치료의 4개 독립적인 주기: 5일간의 약물 치료에 이어 약 10일간 약물 투여 중지)만으로 완전한 종양 성장 억제 또는 유도된 종양 퇴화를 야기하였다. 각 주기의 화합물 Ⅱ-4 투여후에(제5일, 9일, 34일 및 47일) 약물 치료한 동물내의 평균 종양 용적은 비히클 치료한 대조군 동물에 비하여 유의하게 작았다(p<0.01). 또한, 각 주기의 화합물 Ⅱ-4 투여에 의해 투여 주기의 개시점에서의 종양 용적에 비해 퇴화를 야기시켰다(데이터는 도시되지 않음).
화합물 Ⅱ-4와 외과적인 거세법과의 조합은 완전한 종양 성장의 억제 또는 유도된 종양 퇴화를 야기시켰다(도 1). 전반적으로, 화합물 Ⅱ-4 투여와 외과적인 거세법과의 조합은 외과적 거세법 단독보다 유의하게 더욱 효과적이었다. 거세된 동물 및 비거세된 동물 둘다에서 화합물 Ⅱ-4의 투여 중지후에 생체내 종양의 재성장이 관찰되었다. 그러나, 재성장은 거세된 동물에서는 최소이었다(p<0.01, 도 1).
이러한 결과는, 화합물 Ⅱ-4를 외과적 거세법과 조합하여 사용함으로써 인정된 전립선암 생체내 모형내 종양 퇴화의 정도 및(또는) 지속기간을 극대화할 수 있다는 것을 증명한다.
추가의 실험들을 수행하여 화합물 Ⅱ-4 치료가 선행 종양 박리에 의해 호르몬 불감성이 되도록 선별한 종양의 퇴화를 야기시켰는지를 결정하였다. 제60일에 상기 실험(화합물 Ⅱ-4로 미리 치료하지 않음)의 거세한 군으로부터 8마리의 쥐를 각 4마리씩 2개의 군으로 나누었다. 하나의 군을 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 처리하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 두번째의 5일 투여 체제로 10 mg/hg/일(피하)을 투여하였다. 두번째 군은 동일한 투여 일정에 따라 비히클을 투여받았다.
제3일에 화합물 Ⅱ-4의 치료는 거세된 쥐에서 성장한 안드로겐 불감성 더닝 H 종양의 명백한 퇴화를 야기하였다(p<0.05; 도 2). 최대 퇴화는 제6일에 관찰되었다(p<0.05). 약물 투여 중지는 종양을 재성장시켰다. 그러나, 화합물 Ⅱ-4의 첫번째 주기가 끝난 뒤 10일 후에도, 화합물 Ⅱ-4 치료한 쥐의 종양 용적이 비히클 치료한 동물에 비해 유의하게 작았다. 선행 안드로겐 박리에 의해 호르몬 불감성이 되도록 선별한 더닝 H 종양은 화합물 Ⅱ-4의 항종양 작용에 대해 여전히 민감하였다.
실험을 또한 수행하여 더닝 H 종양을 지닌 쥐의 화합물 Ⅱ-4의 선행 치료가 외과적인 거세에 의해 후속 안드로겐 절제에 불감성인 종양의 선별을 야기시키는가를 결정하였다. 제60일에 상기 실험의 화합물 Ⅱ-4 치료한 군으로부터 7마리의 쥐를 두 군으로 나누었다. 한 군(N = 3)은 상기 기재된 바와 같이 거세시켰다. 양쪽 군을 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 치료하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 두번째의 5일 투여 체제로 10 mg/hg/일(피하)을 투여하였다. 외과적 거세법은 화합물 Ⅱ-4 치료의 4회 선행 주기 및 2회 동시 주기를 겪은 종양을 비통계적으로 유의하게 감소시켰다. 전반적으로, 데이터는 화합물 Ⅱ-4에 대한 반복된 노출에 의해서는 안드로겐 불감성 더닝 H 종양의 수를 선별하지 못한다는 것을 나타내고 있다.
거세법, 화합물 Ⅱ-4 치료, 및 화합물 Ⅱ-4와 와과적 거세법과의 조합은 상당히 내성이 있다. 대조군 및 비히클 또는 화합물 Ⅱ-4로 치료한 동물의 거세된 군에서 제한된 사망률이 관찰되었다. 각 경우에, 사망률은 종양을 측정할 때 발생하는데, 마취제의 과량 투여에 의한 것이라 추정된다.
<실시예 2>
(화합물 Ⅱ-12를 화학적 거세법과 조합함)
화합물 Ⅱ-12를 세파론, 인크에서 제조하였다. 화합물 Ⅱ-12 디히드로클로라이드를 프로필렌 글리콜(Spectrum, 갈데나, 캘리포니아주)중의 3:2 (v/v) 겔루시레(Gelucire)(Gatefosse, 세인트-프리스트, 프랑스)를 함유하는 비히클중에서 제제화(10 mg/ml)하였다.
본 실험에서는 할란 스프라규 다울레이(인디애나폴리스, 인디애나주)에서 얻은 동계교배한 성숙한 수컷 코펜하겐쥐(200-240g)를 사용하였다. 쥐들의 사육, 처치, 및 더닝 R-3327 H 종양의 이식은 (상기) 실시예 1에 기재된 바와 같다.
더닝 H 종양을 지니고 있는(1/6 - 33.2 cm3의 크기) 46마리의 쥐(체중: 380 ±8 g)를 4개의 군으로 나누었다. 제1군(N = 12)은 비히클 대조군(1 ml/kg, po BID, 제0-20일 및 제31-45일)이었다. 제2군(N = 10)은 류프롤라이드 아세테이트(류프론 데포)(5.2 mg/kg, 피하, 제0일 및 제21일)로 치료하였다. 제3군(N = 12)에는 화합물 Ⅱ-12(10 mg/kg, po BID 제0-20일 및 제31-45일)를 투여하였다. 제4군(N =12)에는 류프롤라이드 아세테이트(5.2 mg/kg, 피하, 제0일 및 제20일) 및 화합물 Ⅱ-12(10 mg/kg, po BID 제0-20일 및 제31-45일)를 투여하였다. 제1군 및 제3군으로부터의 동물들에게 테스토스테론이 충전된 2 cm 길이의 실라스틱 캡슐을 피하 이식하였다.
종양의 측정 및 통계적인 분석은 (상기) 실시예 1에서 기재된 바와 같이 수행하였다.
더닝 H 종양의 생체내 성장은 비히클 치료한 동물내에서 일관되었다. 제53일에 종양 용적의 약 2.5배 증가가 관찰되었다. 각 화합물 Ⅱ-12 치료 주기(10 mg/kg, po BID, 10일간의 약물없는 중간기가 있는 21일동안)에 의해 더닝 H 종양 성장이 억제되었고, 현저한 종양 퇴화가 야기되었다. 화합물 Ⅱ-12 치료군에서 관찰된 종양 성장의 억제는 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하였다. 이러한 차이는 최초, 즉 제4일의 종양 측정으로부터 실험이 끝날때까지 관찰되었다. 또한, 류프롤라이드 아세테이트의 단독 치료에 의해 종양을 퇴화시켰다. 류프롤라이드 치료 시작 약 32일후에 종양의 느린 재성장이 관찰되었다(도 4).
류프롤라이드 단독 또는 화합물 Ⅱ-12 단독에 비해, 화합물 Ⅱ-12/류프롤라이드 조합은 어느 치료법을 단독으로 사용하는 것보다 감소된 종양 성장 속도를 유지시키는데 유의하게 더욱 효과적이었다(p.<0.05). 종양의 재성장은 화합물 Ⅱ-2 치료군 및 류프롤라이드 치료군에서 치료 시작 약 30일 후에 관찰되었다. 이와는 달리, 조합 치료군은 감소된 종양 성장을 더 오래 유지하였고, 제54일에 실험이 끝날때까지 각각 제35일 및 제39일에 화합물 Ⅱ-12 치료군 및 류프롤라이드 치료군과 통계적으로 상이하였다(p.<0.05; 도 4).
이러한 실험 결과들은 화합물 Ⅱ-12와 화학적 거세법과의 조합이 항종양 효능에 상승적이라는 것을 증명하고 있다(도 1 및 4).
다른 실시태양은 하기의 청구항 범위내에 있다.
Claims (30)
- 포유류에 치료 유효량의 티로신 키나아제 억제제를 투여하고, 포유류에 치료 유효량의 화학적 거세제를 함께 투여하여 전립선 종양 진행을 억제하는 것을 포함하는 포유류의 전립선 종양 진행의 억제 방법.
- 제1항에 있어서, 포유류가 사람인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료 유효량의 티로신 키나아제 억제제 및 치료 유효량의 화학적 거세제가 상승적으로 전립선 종양 진행을 억제하는 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 trkA 억제제, trkB 억제제 또는 trkC 억제제인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 인돌로카바아졸인 방법.
- 제5항에 있어서, 인돌로카바아졸이 하기 화학식 Ⅱ-12의 구조를 갖는 방법.<화학식 Ⅱ-12>
- 제5항에 있어서, 인돌로카바아졸이 하기 화학식 Ⅱ-4의 구조를 갖는 방법.<화학식 Ⅱ-4>
- 제5항에 있어서, 인돌로카바아졸이 하기 화학식 Ⅱ-4-LAE의 구조를 갖는 방법.<화학식 Ⅱ-4-LAE>
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 융합된 피롤로카바아졸인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 경구적으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 비경구적으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학적 거세제가 에스트로겐, LHRH 작용제, LHRH 길항제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제12항에 있어서, LHRH 작용제가 류프롤라이드 아세테이트인 방법.
- 제12항에 있어서, 항안드로겐이 플루타미드인 방법.
- 제1항에 있어서, 화학적 거세제가 LHRH 작용제 및 항안드로겐의 조합물인 방법.
- 제15항에 있어서, LHRH 작용제가 류프롤라이드 아세테이트이고, 항안드로겐이 플루타미드인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제가 개별 제제로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제가 단일 조성물로 함께 제제화되는 방법.
- 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 포함하는 조성물.
- 제19항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 trkA 억제제, trkB 억제제 또는 trkC 억제제인 조성물.
- 제19항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 인돌로카바아졸인 조성물.
- 제21항에 있어서, 인돌로카바아졸이 하기 화학식 Ⅱ-12, Ⅱ-4 및 Ⅱ-4-LAE의 구조를 갖는 인돌로카바아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.<화학식 Ⅱ-12><화학식 Ⅱ-4><화학식 Ⅱ-4-LAE>
- 제19항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제가 융합된 피롤로카바아졸인 조성물.
- 제19항에 있어서, 조성물이 경구 투여용으로 제제화되는 것인 조성물.
- 제19항에 있어서, 조성물이 비경구 투여용으로 제제화되는 것인 조성물.
- 제19항에 있어서, 화학적 거세제가 에스트로겐, LHRH 작용제, LHRH 길항제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제26항에 있어서, LHRH 작용제가 류프롤라이드 아세테이트인 조성물.
- 제26항에 있어서, 항안드로겐이 플루타미드인 조성물.
- 제19항에 있어서, 화학적 거세제가 LHRH 작용제 및 항안드로겐의 조합물인 조성물.
- 제29항에 있어서, LHRH 작용제가 류프롤라이드 아세테이트이고, 항안드로겐이 플루타미드인 조성물.
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