UA61970C2 - Combined use of tyrosine kinase inhibitor and a chemical castration agent for treating prostate cancer - Google Patents
Combined use of tyrosine kinase inhibitor and a chemical castration agent for treating prostate cancer Download PDFInfo
- Publication number
- UA61970C2 UA61970C2 UA2000031438A UA2000031438A UA61970C2 UA 61970 C2 UA61970 C2 UA 61970C2 UA 2000031438 A UA2000031438 A UA 2000031438A UA 2000031438 A UA2000031438 A UA 2000031438A UA 61970 C2 UA61970 C2 UA 61970C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tyrosine kinase
- compound
- kinase inhibitor
- differs
- specified
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title abstract description 15
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 59
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 59
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 32
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical group CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 31
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 19
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 54
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 13
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 5
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminobenzoyl)glycine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 101100018694 Rattus norvegicus Il24 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000874172 Rattus norvegicus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 241000712503 Sicyos pachycarpus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000047459 trkC Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Description
Опис винаходу
Даний винахід належить до онкології, ендокринології, андрології і фармакології. 2 Рак передміхурової залози належить до найбільш часто діагностованого виду раку у чоловіків, від якого в
Сполучених Штатах щорічно помирає приблизно 41000 осіб (Рагкег, 5.І., еї аІ. (1996) СА Сапсег 9. Сііп., 65: 5-27). На ранній стадії, будучи обмеженим одним органом, рак передміхурової залози часто піддається лікуванню хірургічним шляхом або променевою терапією, якщо пацієнт не помирає від інших, не пов'язаних з раком причин. 70 Карциноми, такі як рак молочної залози, рак товстої кишки і аденокарцинома, характеризуються швидким клітинним поділом. І, отже, їх можна лікувати хіміотерапевтичними засобами, які здатні інгібувати швидкий клітинний поділ. На відміну від них, для раку передміхурової залози не характерний швидкий клітинний поділ. в цьому зв'язку традиційні хіміотерапевтичні засоби звичайно демонструють низьку ефективність при використанні їх проти раку передміхурової залози. 12 Рак передміхурової залози часто виявляє чутливість до гормональних змін. Нині схвалений метод лікування раку передміхурової залози включає хірургічну стерилізацію, хімічну стерилізацію або поєднання хірургічної і хімічної стерилізації. Видалення яєчок, які є основним органом, що продукує тестостерон, знижує менше ніж до 595 від норми рівень циркулюючих андрогенів. Таке зниження рівня андрогенів інгібує зростання пухлини передміхурової залози. Незважаючи на те, що хірургічна стерилізація діє безпосередньо на пухлину Її протипухлинний ефект може бути тимчасовим. При цьому хірургічна стерилізація часто веде до клонованої селекції андроген-незалежних пухлинних клітин передміхурової залози. Це призводить до поновлення зростання пухлини передміхурової залози, яка проліферує без стимуляції тестостероном або ДГТ (Ізаасз еї аї. (1981)
Сапсег Кев. 41:5070-5075; Стамлога еї аї. (1989) М. Епаді. Мей. 321:419-424).
Хімічну стерилізацію (яка називається також медичною стерилізацією) часто використовують як заміну с хірургічної стерилізації на початковому етапі лікування. Хімічна стерилізація може проводитись при введенні Ге) естрогенів, наприклад, діетилстилбестролу (ДЕС); аналогів ЛГ-?РФ, наприклад, ацетату леупроліду (Лупронф),
ГОРКОМФ)) або ацетату гозереліну (Золадеко?, 7ОІ АОЕХФ); стероїдних антиандрогенів, наприклад, ацетату ципротерону (ЦПА, СРА); нестероїдних антиандрогенів, наприклад, флутаміду, нілутаміду або КазодексаФ (СА7ОРЕХФ) або при певному поєднанні зазначених засобів. о
Зв'язані з рецептором тирозинкінази являють собою трас-мембранні білки, що містять домен зв'язування з - позаклітинним лігандом, трансмембранну послідовність, і домен для цитоплазматичної тирозинкінази. Функція тирозинкіназ полягає в трансдукції клітинного сигналу. Проліферація клітин, їх диференціація, міграція, о метаболізм і запрограмована смерть є прикладами клітинних реакцій, опосередкованих тирозинкіназою. «--
Тирозинкінази беруть участь в трансформації епітеліальних клітин передміхурової залози і в прогресуванні
Зо пухлини. Тирозинкінази, що беруть участь в цих процесах, включають рецептори фактора росту фібробластів о (ФРФ; ЕОР), рецептори епідермального фактора росту (ЕФР; ЕСЕ) і рецептори фактора росту, одержаного з тромбоцитів (ФРОТ; РОСРЕ). Беруть участь також рецептори фактора росту нервової тканини (ФРНТ; МОБ), рецептори нейротропного фактора, одержаного з мозку (НФОМ; ВОЇІМЕ), а також рецептори нейротропіну-3 « (НТ-3; МТ-3) і рецептори нейротропіну-4 (НТ-4; МТ-4). З 50 В патентах США МоМо5 516 771, 5 654 427 і 5 650 407 розглядаються інгібітори тирозинкінази с індолокарбазолового типу і питання лікування раку передміхурової залози. А в патентах США МоМо5 475 110, 5
Із» 591 855 і 5 594 009, а також в заявці МО 96/11933 розглядаються інгібітори тирозинкінази піролокарбазолового типу та питання лікування раку передміхурової залози.
Авторами несподівано було виявлено, що інгібітори тирозинкінази справляють свою протипухлинну дію при лікуванні раку передміхурової залози у ссавців за допомогою гормоннезалежного механізму. Далі було показано, б що поєднання лікування з використанням інгібітору тирозинкінази і лікування, спрямованого на пригнічення - гормональної активності, дає синергічний ефект.
На основі цих відкриттів, було розроблено метод лікування раку передміхурової залози у ссавців, іш наприклад, у людини, що складає суть даного винаходу. Метод включає введення терапевтично ефективної -і 20 кількості інгібітору тирозинкінази ссавцю при спільному введенні ссавцю засобу для хімічної стерилізації. При цьому інгібітор тирозинкінази і засіб для хімічної стерилізації можуть діяти синергічно щодо інгібування с зростання пухлини. Більш прийнятні інгібітори тирозинкінази включають індолокарбазоли. Більш прийнятні індолокарбазоли включають такі сполуки:
Ф) іме) 60 б5
Н
М о (Ф) (б
М о М нс" | / о Х он Сполука 11-12
Я
(8; с
Й (Ф) ро; й
М М о | «в)
НЄ м
Ме : б он -
Сполука 11-4 со та « н - с М о ;» (22) -
М о М се) - нс о Меб"ї І о зв сно снісндн «Неї о Мн о 2- НС Сполука Т1І-4-БАБ. іме)
Сполука 1І-4--АЕ являє собою складний ефір лізил- Д-аланіну сполуки ІІ-4 або фармакологічно прийнятну 60 сіль цього ефіру, наприклад, дигідрохлоридну сіль. Сполуку 1І-12 описано в патенті США Мо4 923 98 6 ("Сполука 20"). Сполуку 1І-4 описано в патенті США Мо5 4 61 14 6. Сполуку 1І-4--АЕ описано в патенті США Моб5 650 407 (Приклад 14). Інгібітор тирозинкінази також може являти собою конденсований піролокарбазол. Інгібітор тирозинкінази може вводитись у будь-який прийнятний спосіб, наприклад, перорально або парентерально.
Засоби хімічної стерилізації, які застосовуються в цьому винаході, включають естрогени; агоністи ЛГ-РФ, бо наприклад, ацетат леупроліду (ЛупронФб, | ЮРКОМО)) та ацетат гозереліну (Золадексея, 7ОЇ АРЕХФ); антагоністи
ЛГ-РФ, наприклад, АнтидфФ (АМТІОЕФ) (Агевз-Зегопо) і Ганірелікс? (ЗАМІКЕГ ХО) (АКго МоБбеї) і антиандрогени, наприклад, флутамід і нілутамід.
Інгібітор тирозинкінази і засіб для хімічної стерилізації можуть вводитися у вигляді окремих композицій.
Альтернативно, їх можна об'єднати і вводити у вигляді однієї композиції.
Даний винахід також стосується композиції, що містить інгібітор тирозинкінази та засіб для хімічної стерилізації.
Більш прийнятний інгібітор тирозинкінази в композиції являє собою ігКА інгібітор, ї(КВ інгібітор і КС інгібітор. Більш прийнятно, інгібітор тирозинкінази в композиції являє собою індолокарбазол. Більш прийнятні 70 індолокарбазоли являють собою:
Н
М о (С і М ці о
У" нас;
НО: х с щі он Сполука 11-12 ге)
Н
М о ЩІ ї- (22) ( їй
М (Се) о М нс ФІ, « 20 МеО і ш с Х 2 он Сполука ІЇ1-4 та (22) - М
М
(Се) (в) - 50 й (б, (Ф) О
М о М
ІФ) ща іме) ве о во МеО Її о од еснанноснісномкн . НС іа; де МН». Неї Сполука ІІ-4-ГАЕ.
Альтернативно інгібітор тирозинкінази в композиції може являти собою конденсований піролокарбазол.
Композиція може бути приготована для перорального введення або парентерального введення. Засіб для хімічної стерилізації може являти собою естроген, аналог ЛГ-РФ чи антиандроген, або комбінацію двох чи більше таких сполук. Більш прийнятним для включення до цієї композиції аналогом ЛГ-РФ є ацетат леупроліду. Більш прийнятним для включення до цієї композиції антиандрогеном є флутамід. Засіб для хімічної стерилізації, що включається в композицію відповідно до давного винаходу, може являти собою поєднання аналогу ЛГ-РФ і антиандрогену, наприклад, ацетат леупроліду і флутаміду.
В контексті даного опису термін "засіб для хімічної стерилізації" означає сполуку, яка: 1) інгібує продукцію сироваткових андрогенів, 2) блокує зв'язування сироваткових андрогенів з рецепторами андрогену 70 або 3) інгібує перетворення тестостерону на ДГТ, а також поєднання двох чи більше таких сполук.
Якщо особливо не визначене інше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному описі, мають узвичаєні значення в тій галузі техніки, до якої належить даний винахід. Тоді як випадки можливих неоднозначних тлумачень в цьому описі особливо визначаються. Всі публікації, патентні заявки та інші матеріали, що цитувалися, включено до цього винаходу в якості посилань.
Незважаючи на те, що всі методи і матеріали, подібні чи еквівалентні до наведених у цьому описі, можуть використовуватися для здійснення або перевірки даного винаходу, нижче будуть наведені більш прийнятні методи і матеріали. При цьому матеріали, методи і приклади наведені лише з метою ілюстрації та ніяким чином не обмежують даний винахід. Інші особливості та переваги даного винаходу викладені в докладному описі і в формулі винаходу.
На фіг.1 показаний графік залежності відносного об'єму пухлини (кратні зміни) від часу (дні) на модельній системі пухлини передміхурової залози щура іп мімо. Колами позначено контроль у вигляді носія; трикутники, що обернені вверх, означають контроль, який складається з монотерапії сполукою 1І-4; квадрати означають контроль на стерилізацію; перевернуті трикутники означають комбіноване лікування сполукою ІІ-4/стерилізацією.
Дозування сполуки 1-4 становить 1Омг/кг при підшкірній ін'єкції. Введення сполуки 1І-4 вказане сч ов прямокутниками зі знаками плюс на осі Х.
Фіг.2 являє собою графік залежності відносного об'єму пухлини (кратні зміни пухлини Юиппіпод Н) від часу і) (дні) у стерилізованих щурів. Кола означають контроль у вигляді носія; квадрати означають сполуку 1І-4. Час введення сполуки 1І-4 вказується прямокутниками на осі Х.
Фіг.3 являє собою графік залежності відносного об'єму пухлини (кратні зміни) від часу (дні) у щурів, яким о зо попередньо вводили сполуку 1І-4. Кола означають сполуку 1І-4; квадрати означають лікування з використанням сполуки ІІ-4/стерилізації. Час введення сполуки 1І-4 вказаний прямокутниками на осі Х. -
Фіг.А4 являє собою графік залежності відносного об'єму пухлини (кратні зміни) від часу (дні) на модельній Ге! системі іп мімо пухлини передміхурової залози щурів. Кола означають контроль у вигляді носія; обернені вверх трикутники означають контроль на монотерапію сполукою 1І-142; квадрати означають контроль на хімічну (87 стерилізацію із застосуванням ацетату леупроліду ((ОРКОМФ)); перевернуті трикутники означають комбіноване «о лікування з використанням сполуки 1І-4 ацетату леупроліду. Сполука ІІ-4 вводиться в дозі 1Омг/кг, двічі на день, перорально. Введення сполуки 1І-12 вказане прямокутниками на осі Х.
Спільне введення інгібітору тирозинкінази і засобу для хімічної стерилізації може здійснюватися в режимі одночасного введення окремих форм, наприклад, композиції з інгібітором тирозинкінази і композиції, що містить « засіб для хімічної стерилізації. Введення роздільних форм препарату співпадає у часі, якщо фармакологічна з с активність інгібітору тирозинкінази і засобу для хімічної стерилізації виявляються одночасно у ссавців при лікуванні зазначеними препаратами. ;» В деяких варіантах реалізації даного винаходу спільне введення інгібітору тирозинкінази і засобу для хімічної стерилізації здійснюють з використанням єдиної композиції, що їх містить.
Більш прийнятно, дозування інгібітору тирозинкінази складає від 1мкг/кг до г/кг ваги тіла на день. Ще
Ге» більш прийнятно, дозування інгібітору тирозинкінази становить від О,01мг/кг до 10Омг/кг ваги тіла на день.
Оптимальне дозування інгібітору тирозинкінази варіює залежно від ряду факторів, таких як тип і ступінь - прогресування раку передміхурової залози, загальний стан здоров'я пацієнта, активність інгібітору
Ге) тирозинкінази і спосіб його введення. При цьому підбір оптимальної дози тирозинкінази може виконати будь-який фахівець із середнім рівнем знань в даній галузі.
Ш- В техніці відомі різні інгібітори тирозинкінази, прийнятні для використання в рамках даного винаходу. о Більш прийнятно, використовуваний в цьому винаході інгібітор тирозинкінази являє собою їїК А інгібітор, їїКк В інгібітор або її С інгібітор. Інформацію про прийнятні інгібітори тирозинкінази індолокарбазолового типу можна одержати з такого ряду документальних джерел (Оіоппе еї аі., патент США Мо5 516 771, Ріоппе еї аї., дв патент США Мо5 654 427, | ем/із еі аІ., патент США Мо5 461 146 і МаМато егї аіІ., патент США Мо5 650 407).
В ряді варіантів реалізації даного винаходу сполуку ІІ-4--АЕ одержують і вводять хворій людині за
Ф) допомогою такої процедури. Сполуку 1І-4-І АЕ (дигідрохлорид) і осмотично прийнятну кількість маніту розчиняють ка в дистильованій воді і доводять значення рН розчину приблизно до 3,5. Зазначений розчин ліофілізують з одержанням порошку. Для зручності зберігання і використання готують аліквоти ліофілізованого порошку, що бо Містять 27,5мг сполуки 1І-4-Ї-АЕ ії 55мг маніту. На час використання аліквоту ліофілізованого порошку знову розчиняють в стерильній воді для ін'єкції (фармакопея США) з одержанням 1,1мл розчину, що містить 5Омг/мл маніту і 25мг/мл сполуки 1І-4-Ї АЕ (дигідрохлориду). Цей відтворений розчин потім розбавляють певним об'ємом 596 розчину декстрози для ін'єкцій (фармакопея США) для введення бажаної дози сполуки 1І-4--АЕ внутрішньовенною інфузією протягом приблизно однієї години. Застосування в зазначеній процедурі сполуки 65 1І4--АЕ можна починати з дози 1мг/метр2/день і поступово збільшувати, наприклад, до б4мг/метр?/день або 5О1мг/метрг/день, залежно від даних моніторингу, що оцінюють стан пацієнта.
Відомі різні засоби для хімічної стерилізації. Застосовувані в рамках даного винаходу засоби для хімічної стерилізації інколи класифікують на такі групи: естрогени, агоністи рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (ЛГ-РФ), антагоністи ЛГ-РФ і антиандрогени. Антиандрогени можуть далі поділятися на стероїдні і нестероїдні.
Естрогени, наприклад, діетилстилбестрол (ДЕС), підвищують рівень глобуліну, зв'язаного з статевим гормоном, і рівень пролактину в плазмі. Це, в свою чергу, знижує секрецію ЛГ і синтез тестостерону в яєчках по типу негативного зворотного зв'язку. Дозування ДЕС часто становить від Імг/день до 5мг/день. Більш прийнятно, уникають більш високих доз ДЕС в зв'язку з можливим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. 70 Іншим більш прийнятним агоністом ЛГ-РФ, що застосовуються в цьому винаході, є ацетат леупроліду, комерційно доступний як ЛюпронФ (| ШРКОМО-(ТакКкеда Арброїї РНпагтасеціїса!в, Іпс.)). Хімічне найменування ацетату леупроліду таке: ацетат 5-оксо-І -проліл-і -гістидил-! -триптофіл-і -серил-І! -тирозил-О-лейцил-і -лейцил-їі -аргініл-М-етил-Ї -пролінаміду (сіль). Ацетат леупроліду як агоніст ЛГ-РФ є сильним інгібітором секреції гонадотропіну у випадку його /5 безперервного введення в терапевтичних дозах. Цей ефект є оборотним, що досягається при припиненні введення ацетату леупроліду.
Вважається, що ацетат леупроліду, наприклад Люпрон депо?» (І ОРКОМ ОЕРОТЄЕ) діє за механізмом негативного зворотного зв'язку. У людей одночасне введення однократних денних доз ацетату леупроліду викликає початкове підвищення рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) в сироватці. У чоловіків протягом двох-чотирьох тижнів після початку введення ацетату леупроліду вміст тестостерону в сироватці падає до рівня стерилізації.
При використанні в рамках даного винаходу ацетат леупроліду вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Ацетат леупроліду може вводитися, наприклад, шляхом підшкірної ін'єкції їмг на день. В деяких варіантах реалізації даного винаходу ацетат леупроліду вводять у вигляді депо-форми. Депо-форма сч забезпечує постійне вивільнення лікарського засобу протягом тривалого періоду часу, наприклад, від 1 до 4 місяців. Приклад депо-форми включає суспензію мікросфер ацетат леупроліду, очищений желатин, співполімер і)
ОІ-молочної і гліколевої кислот і ЮО-маніт. Мікросфери можуть бути суспендовані в носії, що містить натрій-карбоксиметилцелюлозу, Ю-маніт і воду. Такі депо-форми комерційно доступні у вигляді Люпрону? депо (ГОРКОМ ОЕРОТЄ (Такеда Арройї РНагтасеціїса!в)), що придатний для внутрішньом'язової ін'єкції. о зо Іншим агоністом ЛГ-РФ, що застосовуються в рамках даного винаходу, є ацетат гозереліну, комерційно доступний у вигляді Золадекса? (7ОІЇ АРЕХО (7епеса)). Ацетат гозереліну має таку хімічну формулу: ацетат - піро-СІш-Нів- Ттр-Зег- Туг-ЮО-Зег (Виб-І еи-Аго-Рго-Агдїу-Мп». Золадекс?Ю поставляється у вигляді композиції, Ге»! придатної для підшкірної ін'єкції з постійним вивільненням протягом 28-денного періоду.
Прикладом антагоніста ЛГ-РФ, що застосовується в даному винаході, є Антид? (АМТІОЕФ (Агевз-Зегопо)), --
Хімічне найменування якого таке: бр-аланінамід Ге)
М-ацетил-3-(2-нафталеніл)-О-аланіл-4-хлор-О-фенілаланіл-3-(З-піридиніл)-О-аланіл-Ї -серил-М6-(3-піридинілкарб оніл)-І -лізил-М6-(З-піридинілкарбоніл)-О-лізил-Ї -лейцил-М6-(1-метилетил)-І -лізил-Ї - іроліл. Іншим прикладом використовуваного антагоніста ЛГ-РФ є Ганіреліке? (ЗАМІКЕГІХФ (Коспе/АКго МорБбе!)), хімічна назва якого «
М-Ас-О-Маї, О-рСІ-Рне, О-Раї, О-пНАга(ЕО», ПАга(Еб», О-Аїа.
Прикладами стероїдних антиандрогенів є ацетат ципротерону (ЦПА; СРА), і ацетат мегестролу, комерційно ЩО с доступний як Мегас? (МЕСАСЕФ (ВгізіоІі-Муегз Опсоіоду)). Стероїдні антиандрогени можуть блокувати ц рецептори андрогенів в передміхуровій залозі. Вони можуть також інгібувати вивільнення ЛГ. ЦПА, більш и"? прийнятно, вводять хворій людині в дозуваннях від 10Омг/день до 25Омг/день.
Нестероїдні антиандрогени блокують рецептори андрогену. Вони також можуть викликати підвищення в сироватці рівня ЛГ і тестостерону. Більш прийнятним нестероїдним антиандрогеном є флутамід (2-метил-М-
Ге») І4-нітро-3-«трифторметил) феніл)| пропанамід), комерційно доступний як Еулексине (ЕШІ ЕХІМФ (Зобегіпд Согр.)). з Флутамід справляє свою антиандрогенну дію за рахунок інгібування поглинання андрогену, шляхом інгібування в цільових тканинах ядерного зв'язування андрогену або при використанні обох механізмів. Флутамід в типовому (Се) випадку вводять перорально, наприклад, у вигляді капсули. Одним з прикладів дозування флутаміду є дозування 250Омг, що приймається три рази на день, тобто у кількості 750мг на день.
Ше Іншим нестероїдним антиандрогеном є нілутамід, хімічне найменування якого о 5,5-диметил-3-І4-нітро-3--трифторметил-4-нітрофеніл)-4,4-диметилімідазолідиндіон. Нілутамід в рамках даного винаходу може використовуватися, наприклад, в дозуванні ЗООмг на день, з подальшим зниженням дози до 15Омг/день.
В деяких варіантах реалізації даного винаходу засіб для хімічної стерилізації являє собою поєднання агоністу ЛГ-РФ, такого як ацетат леупроліду і антиандрогену, такого як флутамід або нілутамід. Ацетат
Ф, леупроліду, наприклад, може вводитися підшкірною, внутрішньом'язовою або внутрішньовенною ін'єкцією, при ко цьому одночасно може перорально вводитися флутамід. Інгібітор тирозинкінази може вводитися окремо у вигляді третьої форми, або його може бути об'єднано з агоністом ЛГ-РФ або з антиандрогеном в складі однієї бо композиції.
Іншим нестероїдним антиандрогеном, що застосовуються в цьому винаході, є Казодексй (САБОМЕХОФ).
Одним з прикладів дозування Казодексаф є доза від 5мг до 500мг на день, більш прийнятно, приблизно 5Омг на день.
Приклад комбінованої форми відповідно до цього винаходу включає 1-20мг сполуки 1І-12 і 100-1000мг 65 флутаміду в складі капсули, придатної для перорального введення хворій людині один, два чи три рази на день.
В більш прийнятному варіанті реалізації винаходу композиція включає носій, що містить полісорбат 80 і поліетиленгліколь у співвідношенні 1:11 (об'єм/об'єм) для підсилення біологічної доступності сполуки 1І-12. В деяких варіантах реалізації винаходу пероральне введення зазначеної композиції сполуки 1І-12/флутаміду супроводжується внутрішньом'язовою ін'єкцією ацетату леупроліду у формі депо, наприклад, Люпрона депоФ (ГОРКОМ ОЕРОТФ)). Інший інгібітор тирозинкінази, такий як сполука 1І-4 або сполука 1І-4-Ї АЕ, може замінювати сполуку 11-12 в зазначеній композиції. Іншим прикладом комбінованої композиції відповідно до цього винаходу є композиція, що містить сполуку 1І-12, сполуку 1-4 і сполуку ІІ-4--АЕ, а також хімічний засіб для стерилізації, об'єднані у вигляді одного розчину, придатного для внутрішньовенної інфузії.
Інгібітори тирозинкінази і засоби для хімічної стерилізації можуть бути включені в фармацевтичні 7/0 Композиції, у вигляді індивідуальних форм або в поєднанні, шляхом змішування з фармацевтично прийнятними нетоксичними наповнювачами і носіями. Можуть бути одержані композиції для використання в режимі парентерального введення, зокрема, у вигляді рідких розчинів або суспензій, для перорального введення, зокрема, у вигляді рідини, таблеток або капсул або для інтраназального введення, зокрема, у вигляді порошків, назальних капель або аерозолів.
Композиція може вводитися у вигляді стандартної дозованої форми, при цьому вона може бути одержана з використанням будь-яких відомих в техніці методів. Такі методи описані в літературі (наприклад, Кетіпдіоп'з
Рпагтасеціїса! Зсіепсез (Маск Риб. Со., Еазіоп, Ра., 1980)).
Рідкі дозовані форми, придатні для перорального введення, включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Рідкі дозовані форми, окрім активної сполуки, можуть
Містити інертні наповнювачі, що звичайно використовуються в фармацевтичній техніці, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізувальні агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, олію з зародків пшениці, оливкову, касторову і кунжутну олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі, складні ефіри жирних кислот і сорбітану, а також сч ов їх суміші. Окрім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні засоби, емульгатори і засоби, що сприяють суспендуванню, підсолоджувачі, смакові добавки і (8) віддушки.
Ін'єковані депо-форми одержують при мікроїнкапсулюванні матриць лікарського засобу в біодеградовані полімери, такі як полілактид-полігліколід. Використовуючи різні співвідношення лікарського засобу і полімеру, о зо а також змінюючи природу використовуваного полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших біодеградованих полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єковані - депо-форми також одержують при введенні лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, що повинні бути Ге! сумісними з тканинами організму.
Тверді дозовані форми, придатні для перорального введення, включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки -- і гранули. В таких твердих дозованих формах активна сполука змішана принаймні з одним інертним «о фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або двокальцієвий фосфат і/або а) з наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнева кислота, б) із зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і аравійська камедь, в) із зволожувачами, такими як гліцерин, г) з речовинами, « що сприяють дезинтеграції, такими як агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль з картоплі або тапіоки, альгінова з с кислота, деякі силікати і карбонат натрію, д) з розчинами засобів, які затримують вивільнення, таких як парафін, є) із прискорювачами поглинання, такими як четвертинні амонієві сполуки, ж) зволожуючими засобами, ;» такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат, з) з абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина та и) з замаслювачами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді Пполіетиленгліколи, лаурилсульфат натрію та їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пілюль дозована форма
Ге» може також включати забуфювальні засоби. Тверді композиції аналогічного типу можуть також використовуватися в якості наповнювачів для м'яких і твердих желатинових капсул, при цьому в них - використовуються такі наповнювачі, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні
Ге) полі-етиленгліколі тощо.
В ході виготовлення тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можуть бути
Ш- покриті оболонкою, при цьому покриття, такі як ентеросолюбільні оболонки та інші види покриття відомі в о фармацевтичній техніці.
Вони також можуть необов'язково містити засоби, що надають формі непрозорості, а також можуть бути композицією, що вивільнює активний(і) інгредієнт(и) тільки або, більш прийнятно, в певній частині 5в шШлунково-кишкового тракту, в тому числі, необов'язково, в режимі затримки. Приклади композицій з зануреним всередину неї активним інгредієнтом, які можуть використовуватися в рамках даного винаходу, включають
Ф) полімерні речовини і воски. ка Тверді композиції аналогічного типу можуть також використовуватися в якості наповнювачів в твердих і м'яких желатинових капсулах з використанням для цього таких наповнювачів, як лактоза, або молочний цукор, а бо також високомолекулярних поліетиленгліколів та ін.
Як зазначалось вище, активні сполуки можуть також бути мікроінкапсульовані з введенням в таку форму одного чи більше наповнювачів. В твердих дозованих формах активна сполука може бути змішана, принаймні, з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Зазначені дозовані форми можуть також включати, як це відбувається у звичайній практиці, допоміжні речовини, відмінні від інертних 65 розріджувачів, наприклад, замаслювачі для приготування таблеток та інші допоміжні речовини, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пілюль дозовані форми можуть також включати забуферювальні засоби. Вони можуть, необов'язково, містити засоби для надання препарату непрозорості, а також можуть бути композицією, що вивільнює активний) інгредієнт(и) тільки або, більш прийнятно, в певній частині шлунково-кишкового тракту, в тому числі, необов'язково, в режимі затримки. Приклади композицій з Зануреним в них активним інгредієнтом, які можуть використовуватися в цьому винаході, включають полімерні речовини і воски. Нижче даний винахід ілюструється наведеними прикладами. Зазначені приклади подані тільки з метою ілюстрації опису і ніяким чином не обмежують рамки або зміст винаходу.
Приклади
Приклад 1 70 Сполука 1І-4, об'єднана з хімічною стерилізацією
Дані, одержані в експериментах на тваринах, які включають введення тирозинкінази в поєднанні з хірургічною стерилізацією, розглядаються як релевантні для випадку введення тирозинкінази з поєднанні з хімічною стерилізацією.
В наведених експериментах використовують пухлину Юиппіпд К-3327 Н (одержану з спонтанної пухлини 7/5 передміхурової залози у старих щурів Сореппадеп) в зв'язку з її чутливістю до андрогенів з низькою швидкістю росту (Ізаас5, 1989, Сапсег Кевз. 49:6290-6294). Передумовою експерименту є той факт, що хірургічна стерилізація щурів з пухлинами Юиппіпд Н веде до практично миттєвого припинення зростання пухлини з подальшою регресією приблизно через 5-6 тижнів після стерилізації андроген-нечутливої пухлини (Ізаасз еї аї., (1981) Сапсег Кев. 41:5070-5075).
Регресія пухлини Юиппіпд Н, індукована сполукою ІІ-4, пов'язана з ефектом не на андрогенному рівні, оскільки експерименти виконувалися на щурах з імплантованими силастиновими капсулами, які вивільнюють тестостерон. Капсули імплантували таким чином, щоб підтримувати кількість циркулюючого в крові тестостерону на фізіологічному рівні. Вимірювання в кінці експерименту рівня тестостерону в сироватці підтвердили, що вміст тестостерону становить »1-2нг/мл. сч
Наведений нижче експеримент має три цілі: 1) визначити, чи має поєднання сполуки 1І-4 з хірургічною стерилізацією більшу протипухлинну ефективність, ніж одна лише сполука ІІ-4 або одна тільки хірургічна о стерилізація; 2) визначити чи може сполука 1І-4 викликати регресію пухлин Юиппіпуд Н, нечутливих до гормону, що виникли шляхом відбору при попередній стерилізації тварин; 3) визначити, чи будуть пухлини, оброблені сполукою 1І-4 протягом кількох циклів дозування, все ще чутливими до хірургічної стерилізації. Га»)
Сполуку 1І-4 було синтезовано в Серпап, Іпс. і приготовано (1Омг/мл) в носії, що містить 4090 поліетиленгліколю (ПЕГ 1000, Зресігит, І оз Апдеїез, СА), 1095 полівінілпіролідону (СЗ30, ІЗР Вошипабгоок, МУ), - 295 бензилового спирту (Зресігут, І оз Апдеїез, СА) у воді (4890). Ге»)
Дорослих інбредних щурів Сореппадеп (200-240г) одержують від Напап Зргадцие Юаміеу (Іпаіапароїїв, ІМ), тримають їх в клітках по три щура і дають їм комерційну дієту (Ригіпа Богтціає 5001) та воду ай Прішт. (87 з5 Тварин тримають в контрольованих умовах вологості і температури, з 12-годинними циклами «о освітлення/темряви. Щурів витримують на карантині протягом одного тижня перед проведенням експерименту.
Пухлини раку передміхурової залози Юиппіпд К-3327Н трансплантують щурам з використанням троакару.
Дорослих самців щурів Сореппадеп, які мають пухлину Юиппіпу Н, умертвляють і виділяють пухлину. Зазначену пухлину вирізають і невеликі шматочки інокулюють підшкірно дорослим самцям щурів Сореппадеп. «
Експерименти проводять згідно з посібником, наявним в відділенні для тварин Університету Джона Хопкінса шщ с (Чоппз НоркКіпз Опімегейу Апіта! Саге), і з використанням протоколу Комітету Мо. КАЗІМ517, а також в рамках й посібника відділу по роботі з тваринами інституту Цефалон (Серпаоп Іпзійшіопа! Апіта! Саге) і протоколу «» Комітету Мо. 03-008.
Для проведення хірургічної стерилізації щурів з встановленими пухлинами Юиппіпд Н анестезують
Внутрішньом'язовою ін'єкцією Кетаміну тм (КЕТАМІМЕтм) (4,1мг/100г ваги тіла) і Ксилазинутм (Хуїагіпетм)
Ге) (0,85мг/100г ваги тіла). Кожного щура кладуть на спину, роблять невеликий надріз (0,5-1см) по шкірі на з задньому кінчику мошонки. Інший розріз роблять так, щоб розрізати з'єднувальну оболонку, що оточує яєчка.
Епідидиміс, сіменники, сім'явиносний проток і сім'яні кровоносні судини, а також жир вищипують і відділяють. се Повертають назад всі тканини, що залишилися, і розріз закривають автозатискачами. Автозатискачі вилучають
Через 5-7 днів після проведення хірургічної процедури. їм Тридцять шість щурів з пухлиною Юиппіпуд Н (розміром 0,9-18см У) поділяють на чотири групи по дев'ять 62 тварин в кожній. Група 1 служить в якості контролю, приймаючого носій. Тварин в групі 2 стерилізують в 1 день. Тваринам в групі З роблять ін'єкції сполуки 1І1-4 (1Омг/кг, пш), як описано нижче. Тварин в групі стерилізують в 1 день і потім ін'єкують їм сполуку ІІ-4, як описано нижче. Тваринам в групах 1 і З в 1 день імплантують підшкірно (на боку) закриту силастинову трубку завдовжки 2см, заповнену тестостероном. о Силастинового імплантату зазначеного розміру достатньо для підтримання вмісту тестостерону в сироватці в фізіологічному діапазоні 1-Змг/мл хронічні протягом шести місяців. Сполуку 1І-4 періодично вводять підшкірно іме) (1Омг/кг/день) тваринам в групах З і 4 з тривалістю циклу дозування 5 днів і приблизно з 10-денними періодами між циклами. Лікарський засіб вводять у дні 1-5, 14-18, 29-33 і 42-46. Фармацевтичний носій вводять тваринам 60 в групах 1-2 за тією ж схемою, що і сполуку 1І-4 в експериментальних групах.
На 60 день вісім щурів з другої групи розподіляють на дві групи по чотири щура в кожній. Одній групі тварин вводять сполуку ІІ-4 в дозі 1Омг/кг (підшкірно) протягом 5 днів з подальшою відміною лікарського засобу протягом 9 днів, і потім проводять другий п'ятиденний режим введення препарату в дозі 1Омг/кг/день (підшкірно). Другій групі тварин вводять носій за тією ж схемою дозування. бБ На 60 день сім щурів з З групи тварин, що брали участь в попередніх експериментах, розподіляють на дві групи. В одній групі (М-3) проводять стерилізацію щурів. Обом групам тварин вводять сполуку 1І-4 в дозі
10мг/кг (підшкірно) протягом 5 днів з подальшою відміною лікарського засобу протягом 9 днів, і потім проводять другий п'ятиденний режим введення дозування, як описано раніше.
Розмір пухлини вимірюють у анастезованих тварин (з використанням інгаляції ізофлуораном протягом приблизно 1-2 хвилин) в зазначені інтервали з використанням циркуля. Об'єм пухлини обчислюють з використанням формули:
М (смУ)-0,5236 х довжина (см) х ширина (см) (довжина (см) ї ширина (см))/21.
Для статистичного аналізу одержаних даних з використанням програми Сигмастат (Зідтавіа) використовують тест Даннета (ЮОиппейз (ез), ранжований тест Ман-Уіїтні (Мапп-УУпіпеу Капк Зит Тез), 70 спарений т-тест (Раїгей ї Тез) або симптоматичний ранжований тест (Зідпейд Капк) значущості.
Зростання пухлини Юиппіпод Н у інтактних щурів, які приймали носій, був лінійним, при цьому спостерігалося приблизно 3,5-кратне збільшення об'єму пухлини протягом 60 днів спостерігання (фіг.1). Хірургічна стерилізація викликає швидку регресію пухлини, наприклад, на 2595 до 5 дня. Повторне зростання пухлини у стерилізованих щурів спостерігається до 12 дня, і 38 дня досягається повне відновлення попереднього об'єму 75 регресуючої пухлини.
Сполука 1-4 при введенні її самої (1Омг/кг, пш; 4 незалежні цикли лікування сполукою 1І-4: 5 днів введення препарату з подальшою відміною препарату протягом приблизно 10 днів) викликає повне інгібування зростання пухлини або індукує регресію пухлини. Середній об'єм пухлини у тварин, які одержували препарат, був значно меншим (р«0,01), ніж у контрольних тварин, які приймали носій, після кожного циклу введення сполуки 1І-4 (в дні 5, 19, 34 і 47, дані не показані). Крім того, кожний цикл введення сполуки 1І-4 викликає регресію відносно об'єму пухлини, наявного на початку кожного циклу дозування (дані не показані).
Поєднання введення сполуки 1І-4 з хірургічною стерилізацією викликає повне інгібування зростання пухлини або індукує регресію пухлини (фіг.1). В цілому, поєднання введення сполуки 1І-4 і хірургічної стерилізації виявляється значно більш ефективним, ніж одна тільки хірургічна стерилізація. Іп мімо спостерігається Га повторне зростання пухлини після припинення введення сполуки 1-4 як у стерилізованих, так і у нестерилізованих тварин. Проте, повторне зростання було мінімальним у стерилізованих тварин (р«0,01, фіг.1). і9)
Ці результати показують, що сполука ІІ-4 може використовуватися в поєднанні з хірургічною стерилізацією для максимізації міри і/або тривалості регресії пухлин на прийнятій моделі іп мімо раку передміхурової залози.
Подальші експерименти були проведені для визначення, чи викликає лікування сполукою 1І-4 регресію ав! пухлин, відібраних за нечутливістю до гормону в ході попередньої аблації андрогену. Вісім щурів з групи стерилізованих тварин в попередньому експерименті (яким не проводили попереднього введення сполуки 11-4) - поділяють на 60 день на дві групи по чотири щура в кожній групі. Одній групі тварин вводять сполуку 1І-4 в Ге»! дозі 1Омг/кг, пн протягом 5 днів з подальшою відміною препарату протягом 9 днів і потім проводять другий п'ятиденний режим введення в дозі 1Омг/кг/день, пш. Другій групі тварин вводять носій за тією ж схемою - дозування. Ге)
Введення сполуки ІІ-4 викликає на З день значну регресію зростання нечутливої до андрогену пухлини
Биппипд Н у стерилізованих тварин (р«0,05; фіг.2). Максимальна регресія спостерігається на 6 день (р «0,05).
Відміна введення препарату знову призводить до зростання пухлини. При цьому об'єм пухлини у щурів, яким « вводять сполуку 1І-4, значно менший (р 0,05), ніж у тварин, що приймали носій, навіть протягом 10 днів по закінченні першого циклу прийому сполуки 1І-4. Пухлини Юиппіпуд Н, відібрані за нечутливістю до гормону при /-йд с попередній аблації андрогену, залишаються чутливими до протипухлинної дії сполуки 11-4. й Були проведені також експерименти для визначення того, чи може попереднє введення сполуки 1І-4 щурам з "» пухлинами Юиппіпд Н викликати селекцію пухлин за нечутливістю до подальшої аблації андрогену через хірургічну стерилізацію. Сім щурів з групи, що приймала сполуку ІІ-4 в попередньому експерименті, були поділені на 60 день на дві групи. Тварин в одній групі (М-З3) стерилізують, як описано вище. Обом групам
Ге») тварин, вводять сполуку 1ІІ-4 в дозі ТОмг/кг, пш протягом 5 днів з подальшою відміною введення препарату з протягом 9 днів і потім проводять другий п'ятиденний цикл дозування, як описано раніше. Хірургічна стерилізація викликає статистично незначущу регресію пухлин, які піддавалися обробці сполукою 1І-4 протягом (Се) 4-х попередніх циклів і двох одночасних циклів (фіг.3). В цілому, одержані дані вказують на те, що повторний
Вплив сполуки 1І-4 не приводить до селекції популяції пухлин Оиппіпд Н, нечутливих до андрогену. 7 Стерилізація, введення сполуки 1І-4 і поєднання введення сполуки 1І-4 з хірургічною стерилізацією добре о переносилися тваринами. Обмежена летальність спостерігалась в групах контрольних і стерилізованих тварин, яким давали носій або сполуку 1І-4. В кожному випадку смерть наставала під час вимірювання розмірів пухлини, скоріше за все, у зв'язку з передозуванням анестезуючого засобу.
Приклад 2
Поєднання введення сполуки 11-12 і хімічної стерилізації
Ф, Сполуку 11-42 було синтезовано компанією Серпаїоп, Іпс. Дигідрохлорид сполуки 1І-12 готують (1Омг/мл) в ко носії що містить у співвідношенні 3:2 (об'єм/об'єм) Сеїсіге (СайЦетззе, ЗаїіпіРгіевіїі Егапсе) у пропіленгліколі (Зресігит, Сагдепа, СА). во В цьому експерименті використовують дорослих інбредних самців щурів Сореппадеп (200-240г), одержаних від Нагпап Зргадсое ЮОаулеу (Іпаіапароїїв, ІМ). Утримання щурів, постановку дослідів і трансплантацію пухлин
Биппіпд К-3327 Н проводять, як описано в прикладі 1 (вище).
Сорок шість щурів (вага: 380:8г), які мають пухлини Ошппіпд Н (розміром 1/6-33,2см У) поділяють на чотири групи. Група 1 (М-12) служить в якості контролю, приймаючого носій (мл/кг, перорально, двічі на день, дні 65 0-20 і 31-45). Тваринам в групі 2 (М-10) вводять ацетат леупроліду ((ШШРКОМ ОЕРОТФ) (5,2мл/кг, пш в дні 0 та 21). Тваринам в групі З (М-12) дають сполуку 1І-12 (1Омг/кг, перорально, двічі на день в дні 0-20 і 31-45).
Тваринам в групі 4 (М-12) дають поєднання ацетату леупроліду (5,2мл/кг, пш в дні 0 та 21) і сполуки 1І-12 (ІОмл/кг, перорально, двічі на день в дні 0-20 і 31-45). Тваринам в групах 1 і З імплантують підшкірно силастинову капсулу завдовжки 2см з тестостероном.
Вимірювання розміру пухлини і статистичний аналіз одержаних даних проводять, як описано в Прикладі 1 (вище).
Зростання пухлин Юиппіпд Н іп мімо йде безупинно у тварин, які приймають носій. До 53 дня спостерігається приблизно 2,5-кратне збільшення об'єму пухлини. При цьому початок кожного циклу лікування сполукою 1І-12 (1Омл/кг, двічі на день, перорально протягом 21 дня з проміжним десятиденним періодом без прийому /о препарату) інгібує зростання пухлини Юиппіпуд Н і викликає помітну регресію пухлини. Інгібування зростання пухлини, що спостерігається в групі прийому сполуки 1І-12, є статистично значущим, порівняно з контрольною групою прийому носія. Зазначена відмінність спостерігається вже на самій ранній стадії вимірювання пухлини, тобто, починаючи з 4 дня до закінчення експерименту. Введення одного тільки ацетату леупроліду також призводить до регресії пухлини. При цьому спостерігається повільне повторне зростання пухлини приблизно 7/5 через 32 дні після початку введення леупроліду (фіг.4).
Порівняно з режимом введення одного леупроліду або однієї сполуки 1ІІ-42, введення поєднання сполуки
П-12/леупроліду є значно більш ефективним режимом лікування (р 0,05), що сприяє підтриманню зниженої швидкості росту пухлини, ніж застосування будь-якого з препаратів поодинці (фіг.4). Повторне зростання пухлини спостерігається в групі лікування сполукою 1І-12 і в групі лікування леупролідом, та відбувається це приблизно через тридцять днів після початку лікування. На відміну від цих варіантів, в групі лікування зазначеним поєднанням спостерігається більш тривалий період зниженої швидкості росту пухлини, і ці значення статистично відрізняються від даних, одержаних для групи прийому сполуки 1І-12 і групи прийому леупроліду, починаючи з З5 дня до 39 дня, відповідно, аж до закінчення експерименту на 54 день (р«0,05; фіг.4).
Результати зазначених експериментів показують, що поєднання введення сполуки 1І-12 з хімічною сч ов стерилізацією діє синергічним чином на прояв протипухлинної ефективності (фіг. 1 і 4).
Інші варіанти реалізації даного винаходу будуть очевидними з наведеної нижче формули винаходу. і)
Claims (1)
- Формула винаходу «в) 301. Спосіб інгібування прогресування пухлини передміхурової залози у ссавців, який включає введення о зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості інгібітора тирозинкінази і разом з ним введення о зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості засобу для хімічної стерилізації, вибраного з групи, що складається з естрогену, агоністу ЛГ-РФ, антагоністу ЛГ-РФ і антиандрогену. -- 35 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеним ссавцем є людина. соЗ. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна кількість інгібітора тирозинкінази і терапевтично ефективна кількість засобу для хімічної стерилізації інгібують зростання пухлини синергічним чином.4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази являє собою ІГКА інгібітор, « І"КВ інгібітор або їїКС інгібітор. ш-в с 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази являє собою індолокарбазол.6. Спосіб за п. 5, згідно з яким індолокарбазол має таку структуру: ;» н Сполука 11 - 12. М о Ф Є - ж є С - 50 ; о М о М ши У но"; Ф) "он іме)7. Спосіб за п. 5, згідно з яким індолокарбазол має таку структуру: 60 б5Сполука 11 - 4. Їх) М в) Мо ук не А / Ме"; « он8. Спосіб за п. 5, згідно з яким індолокарбазол має таку структуру: Сполука 1І-4-ГАЕ. н М тро с ( ) (Ф) (Ф) Й ч М о, й о у / насе ї- Меб"З о Ме) се ЇЇ М НаСТЬННесН(СНо) «мно. Н || | ( 2)4 2. НСІ «я о МН». НС9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази являє собою конденсований « піролокарбазол. - с 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази вводиться перорально. ц 11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази вводиться парентерально. "» 12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений агоніст ЛГ-РФ являє собою ацетат леупроліду.13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений антиандроген являє собою флутамід.14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений засіб для хімічної стерилізації являє собою Ге») поєднання агоністу ЛГ-РФ і антиандрогену. з 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що зазначений агоніст ЛГ-РФ являє собою ацетат леупроліду і зазначений антиандроген являє собою флутамід. (Се) 16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази і зазначений засіб для -І 50 Хімічної стерилізації вводяться у вигляді роздільних композицій.17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений інгібітор тирозинкінази і зазначений засіб для 2 хімічної стерилізації вводяться разом у вигляді однієї композиції.18. Композиція, яка містить інгібітор тирозинкінази і засіб для хімічної стерилізації, вибраний з групи, що складається з естрогену, агоністу ЛГ-РФ, антагоністу ЛГ-РФ і антиандрогену.19. Композиція за п. 18, в якій інгібітор тирозинкінази являє собою ІгКА інгібітор, ІгКВ інгібітор або ІгКС інгібітор. о 20. Композиція за п. 18, в якій інгібітор тирозинкінази являє собою індолокарбазол.21. Композиція за п. 20, при цьому, що індолокарбазол, який входить до неї, вибирають з групи, що ко складається з: індолокарбазолу, що має структуру: 60 б5Н Сполука 11 - 12М. о й 70 К он нос ) но Е Х Он індолокарбазолу, що має структуру: н Сполука 11 -4ЄМ. да (б се (8) М о ІК Нас | о МегеО ( ї- (22) он «- та індолокарбазолу, що має структуру: со Сполука 11-4-І АЕ. й о « ші я С (б) М М о б х на т ет М й Їенюноої - 50 прах у онгіанн; . Не! с о МН». НС22. Композиція за п. 18, в якій інгібітор тирозинкінази являє собою конденсований піролокарбазол. о 23. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що зазначену композицію складають для перорального введення. ко 24. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що зазначену композицію складають для парентерального введення. бо 25. Композиція за п. 24, в якій агоніст ЛГ-?РФ являє собою ацетат леупроліду.26. Композиція за п. 24, в якій антиандроген являє собою флутамід.27. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що зазначений засіб для хімічної стерилізації являє собою поєднання агоністу ЛГ-РФ і антиандрогену.28. Композиція за п. 19, в якій зазначений агоніст ЛГ-?РФ являє собою ацетат леупроліду і антиандроген 65 являє собою флутамід.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5589197P | 1997-08-15 | 1997-08-15 | |
| PCT/US1998/016849 WO1999008668A2 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61970C2 true UA61970C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=22000842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031438A UA61970C2 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Combined use of tyrosine kinase inhibitor and a chemical castration agent for treating prostate cancer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985877A (uk) |
| EP (1) | EP1011648B2 (uk) |
| JP (1) | JP2001515032A (uk) |
| KR (1) | KR100612161B1 (uk) |
| CN (1) | CN1147317C (uk) |
| AT (1) | ATE208210T1 (uk) |
| AU (1) | AU737092B2 (uk) |
| BR (1) | BR9812122A (uk) |
| CA (1) | CA2299471C (uk) |
| CZ (1) | CZ297198B6 (uk) |
| DE (1) | DE69802422T3 (uk) |
| DK (1) | DK1011648T4 (uk) |
| EA (1) | EA002525B1 (uk) |
| ES (1) | ES2163293T5 (uk) |
| HK (1) | HK1028565A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0003194A3 (uk) |
| NO (1) | NO325526B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ502646A (uk) |
| PL (1) | PL193375B1 (uk) |
| PT (1) | PT1011648E (uk) |
| TR (1) | TR200000415T2 (uk) |
| UA (1) | UA61970C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999008668A2 (uk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6004999A (en) * | 1998-10-08 | 2000-04-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Agents for retarding change of hormone-dependent cancer into hormone-independentcancer |
| GB0007371D0 (en) * | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20020169154A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-11-14 | Cephalon, Inc. | Novel methods and compositions involving trk tyrosine kinase inhibitors and antineoplastic agents |
| SK14632003A3 (sk) * | 2001-05-08 | 2004-03-02 | Merck Patent Gmbh | Kombinovaná terapia pri použití anti-EGFR protilátok a antihormonálnych činidiel |
| SE0101697D0 (sv) * | 2001-05-14 | 2001-05-14 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| IL144583A0 (en) | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
| CA2458452C (en) * | 2001-08-10 | 2011-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gnrh agonist combination drugs |
| EP2518142B1 (en) * | 2001-08-24 | 2015-07-15 | UVic Industry Partnerships Inc. | Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도 |
| US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
| IL156429A0 (en) * | 2003-06-12 | 2004-01-04 | Peptor Ltd | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases |
| WO2005042743A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-05-12 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| AU2005299355A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| JP5153613B2 (ja) | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| ES2366380T3 (es) | 2005-06-14 | 2011-10-19 | Protox Therapeutics Incorporated | Método para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna utilizando proteínas formadoras de poros modificadas. |
| CA2613512A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| AP2008004569A0 (en) * | 2006-02-03 | 2008-08-31 | Imclone Systems Inc | IGR-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostrate cancer |
| US20080021013A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| MY162024A (en) | 2006-08-28 | 2017-05-31 | La Jolla Inst Allergy & Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| EP2068923A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES |
| US20090130195A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-05-21 | Mildred Acevedo-Duncan | Prostate carcinogenesis predictor |
| EP2668210B1 (en) | 2011-01-26 | 2020-06-17 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| BR112015001459B1 (pt) | 2012-07-25 | 2023-02-14 | Celldex Therapeutics, Inc | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo |
| WO2014059028A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
| EP3003390B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-07-07 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| RU2699289C2 (ru) | 2013-08-26 | 2019-09-04 | Байонтек Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. | НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, КОДИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИАЛИРОВАННОГО АНТИГЕНА ЛЬЮИСАа ЧЕЛОВЕКА |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| AU2015271685B2 (en) | 2014-06-04 | 2021-02-18 | Biontech Research And Development, Inc. | Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2 |
| US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
| CN114504652A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
| AU2016271040A1 (en) * | 2015-05-29 | 2017-11-23 | Cornell University | Methods of treatment using ultrasmall nanoparticles to induce cell death of nutrient-deprived cancer cells via ferroptosis |
| EP3383908A1 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-10 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3909983A1 (en) | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018217528A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with zirconium-89 and methods thereof |
| JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| JP7369038B2 (ja) | 2017-05-31 | 2023-10-25 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用 |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| RU2667906C1 (ru) * | 2017-09-11 | 2018-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью |
| US11707522B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
| AU2019306165A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-02-25 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659695A (en) † | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Fernand Labrie | Method of treatment of prostate cancer |
| WO1988007045A1 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
| GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5461146A (en) † | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| ES2118414T3 (es) * | 1993-05-28 | 1998-09-16 | Cephalon Inc | Utilizacion de derivados del indolocarbazol para el tratamiento de la prostata. |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| SE506019C2 (sv) * | 1994-05-17 | 1997-11-03 | Forskarpatent I Linkoeping Ab | Ljuskälla av konjugerade polymerer med spänningsstyrd färg samt metod för tillverkning av ljuskällan |
| US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5594009A (en) † | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5659407A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-19 | Apple Computer, Inc. | Method and system for rendering achromatic image data for image output devices |
| EP0912562A1 (en) † | 1996-07-19 | 1999-05-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
-
1998
- 1998-08-13 CN CNB988081741A patent/CN1147317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 HU HU0003194A patent/HUP0003194A3/hu unknown
- 1998-08-13 UA UA2000031438A patent/UA61970C2/uk unknown
- 1998-08-13 NZ NZ502646A patent/NZ502646A/en unknown
- 1998-08-13 EP EP98942057A patent/EP1011648B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 DK DK98942057T patent/DK1011648T4/da active
- 1998-08-13 AT AT98942057T patent/ATE208210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 ES ES98942057T patent/ES2163293T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 NZ NZ517497A patent/NZ517497A/en unknown
- 1998-08-13 CZ CZ20000469A patent/CZ297198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 PL PL98338885A patent/PL193375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 TR TR2000/00415T patent/TR200000415T2/xx unknown
- 1998-08-13 WO PCT/US1998/016849 patent/WO1999008668A2/en active IP Right Grant
- 1998-08-13 CA CA002299471A patent/CA2299471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 JP JP2000509408A patent/JP2001515032A/ja active Pending
- 1998-08-13 DE DE69802422T patent/DE69802422T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 PT PT98942057T patent/PT1011648E/pt unknown
- 1998-08-13 KR KR1020007001481A patent/KR100612161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 AU AU90192/98A patent/AU737092B2/en not_active Ceased
- 1998-08-13 BR BR9812122-7A patent/BR9812122A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 US US09/133,567 patent/US5985877A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 EA EA200000220A patent/EA002525B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000732A patent/NO325526B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 HK HK00108007A patent/HK1028565A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61970C2 (en) | Combined use of tyrosine kinase inhibitor and a chemical castration agent for treating prostate cancer | |
| CA2050291C (en) | Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive diseases | |
| RU2215537C2 (ru) | Способ терапевтического лечения доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты млекопитающего | |
| EP1490091A1 (en) | Enhancement of endogenous gonadotropin production | |
| EA003371B1 (ru) | Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии | |
| CA2146666A1 (en) | Use of parathormone, of its biologically active fragments and of related peptides for treatment of pregnancy | |
| USRE36701E (en) | Coronary heart disease treated with oestradiol | |
| SCHEINBERG et al. | Effect of cortisone and corticotrophin (ACTH) on intra-abdominal adhesions | |
| JP4166433B2 (ja) | ホルモン依存性疾患治療剤 | |
| US6274573B1 (en) | Method of treatment for uterine leiomyoma | |
| JP2002513733A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0654267B1 (en) | Carcinostatic for hormonotheraphy containing dienogest as effective component | |
| EA010240B1 (ru) | 1α-ФТОР-25-ГИДРОКСИ-16,23Е-ДИЕН-26,27-БИСГОМО-20-ЭПИХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ | |
| US20060148885A1 (en) | Medicinal composition | |
| MXPA00001592A (en) | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer | |
| RU2787235C2 (ru) | Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме | |
| BRPI0901758A2 (pt) | uso de telocinobufagina como analgésico no tratamento das dores aguda e crÈnica; composição farmacêutica contendo telocinobufagina e uso da mesma | |
| Minuck | Reactions to Drugs during Surgery and Anæsthesia | |
| RU2307650C1 (ru) | Способ лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром у женщин репродуктивного возраста | |
| CN117899071A (zh) | 一种治疗恶性脑胶质瘤的小分子药物及其应用 | |
| WO2001041796A1 (en) | Method of combating undesirable hyperplastic cell proliferation | |
| US20170354617A1 (en) | Method of treating or preventing osteoporosis | |
| JPWO2003004036A1 (ja) | 二次性副甲状腺機能亢進症の治療用医薬組成物および二次性副甲状腺機能亢進症治療に伴う心血管系合併症の治療薬 | |
| Lisy et al. | O-35: Blood pressure lowering, renin suppressing and natriuretic properties of a new designer peptide BD-NP |