CZ297198B6 - Prostredek k inhibování dalsího rustu rakovinového nádoru prostaty u savcu - Google Patents
Prostredek k inhibování dalsího rustu rakovinového nádoru prostaty u savcu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297198B6 CZ297198B6 CZ20000469A CZ2000469A CZ297198B6 CZ 297198 B6 CZ297198 B6 CZ 297198B6 CZ 20000469 A CZ20000469 A CZ 20000469A CZ 2000469 A CZ2000469 A CZ 2000469A CZ 297198 B6 CZ297198 B6 CZ 297198B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- tyrosine kinase
- inhibitor
- tumor
- rats
- Prior art date
Links
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 title description 8
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101100127166 Escherichia coli (strain K12) kefB gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000047459 trkC Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract 3
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 99
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 11
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 48
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 30
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 29
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 27
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 13
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 13
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 9
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 7
- -1 flutamide or node Chemical compound 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 2
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical group C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJTQKPNNQVLHHO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 QJTQKPNNQVLHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Prostredek k inhibování dalsího rustu rakovinového nádoru prostaty u savcu, který zahrnuje terapeuticky úcinné mnozství inhibitoru tyrosinkinázy a terapeuticky úcinné mnozství cinidla pro chemickou kastraci, vybraného ze skupiny zahrnující estrogen,LHRH agonistu, LHRH antagonistu a antiandrogen, pricemz uvedený inhibitor tyrosinkinázy a uvedené cinidlo pro chemickou kastraci jsou uzpusobeny pro oddelené nebo soucasné podávání. Jako inhibitor tyrosinkinázy prostredek výhodne obsahuje trkA inhibitor, trkB inhibitor nebo trkC inhibitor. Výhodne obsahuje prostredek jako inhibitor tyrosinkinázy nekterý z indolokarbazolu, tedy slouceninu II-12 nebo slouceninu II-4 nebo slouceninu II-4-LAE, nebo kondenzovaný pyrrolokarbazol. Jako cinidlo pro chemickou kastraci prostredek obsahuje estrogen nebo agonistu LHRH nebo antagonistu LHRH nebo antiandrogen. Inhibitor tyrosinkinázy a cinidlo pro chemickou kastraci mohou inhibovat progresi rustu nádoru synergicky.
Description
Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců
Oblast techniky
Vynález se týká onkologie, endokrinologie, andrologie a farmakologie, v užším smyslu pak prostředku k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců.
Dosavadní stav techniky
Rakovina prostaty je nejčastěji diagnostikovaným druhem rakoviny u mužů; je příčinou přibližně 41 000 úmrtí ročně ve Spojených státech (Parker S. L. a spolupracovníci (1996) CA Cancer J. Clin., 65, 5 - 27). Rané stádium rakoviny prostaty, omezené na tento orgán, se často léčí chirurgicky nebo ozařováním, pokud pacient nezemře z jiné příčiny.
Karcinomy, jako jsou rakovina prsu, rakovina tlustého střeva a adenokarcinom, jsou charakteristické rychlým dělením buněk. Proto lze tyto druhy rakoviny léčit chemoterapeutickými činidly, která inhibují rychlé dělení buněk. Rakovina prostaty naopak není charakterizována rychlým dělením buněk. Proto jsou obvyklá chemoterapeutická činidla zpravidla proti rakovině prostaty málo účinná.
Karcinomy prostaty jsou často citlivé na hormonální léčbu. Obvyklá léčba rakoviny prostaty zahrnuje chirurgickou kastraci a chemickou kastraci, nebo kombinaci chirurgické a chemické kastrace. Odstraněním varlat, primárního zdroje produkujícího testosteron, se sníží hladina cirkulujících androgenů na méně než 5 % normální hodnoty. Toto snížení hladiny androgenu inhibuje růst nádoru prostaty. Ačkoliv protinádorové účinky chirurgické kastrace jsou přímé, mohou být jen dočasné. Chirurgická kastrace často vede ke klonální selekci androgenem neovlivněných buněk nádoru prostaty. To má za následek opětný růst nádoru prostaty ve formě, která bují bez stimulace testosteronem nebo DHT (Isaacs a spolupracovníci (1981) Cancer Res. 41, 50705075; Crawford a spolupracovníci (1989) N. Eng. J. Med. 321; 419 - 424).
Chirurgická kastrace je často nahrazována chemickou kastrací (nazývanou též kastrací léčivy), která slouží jakožto počáteční léčba. Chemické kastrace je možno dosáhnout podáváním estrogenů, například diethylstilbestrolu (DES), analogů LHRH, například leuprolidacetátu (LUPRON®) nebo goserelinacetátu (ZOLADEX®), steroidních antiandrogenů, například cyproteronacetátu (CPA), nesteroidních antiandrogenů, například flutamidu, nilutamidu nebo CASODEXU®, nebo kombinace takovýchto léků.
Na receptor vázané tyrosinkinázy jsou transmembránové proteiny, které obsahují extracelulámí doménu vázající ligand, transmembránovou sekvenci a doménu cytoplazmické tyrosinkinázy. Tyrosinkinázy fungují při buněčné transdukci signálu. Buněčná proliferace, diferenciace, migrace, metabolismus a programovaná smrt jsou příklady reakce buněk zprostředkované tyrosinkinázou.
Tyrosinkinázy jsou zahrnuty v procesu transformace buněk prostatického epitelu a progrese nádoru. Skupina tyrosinkináz, jež se podílejí na těchto procesech, zahrnuje receptory fíbroblastového růstového faktoru (FGF), receptory epidermálního růstového faktoru (EGF) a receptory destičkového růstového faktoru (PDGF). Uvedených procesů se rovněž účastní receptory nervového růstového faktoru (NGF), receptory růstového faktoru mozkových nervů (BDNF), receptory neutrofinu-3 (NT-3) a receptory neutrofínu-4 (NT-4).
V patentech Spojených států amerických US 5 516 771, US 5 654 427 a US 5 650 407 je popsán vztah mezi inhibitory tyrosinkinázy indolokarbazolového typu a rakovinou prostaty. V patentech Spojených států amerických US 5 475 110, US 5 591 855 a US 5 594 009 a ve zveřejněné mezi
-1 CZ 297198 B6 národní přihlášce WO 96/11933 je popsán vztah mezi inhibitory tyrosinkinázy typu kondenzovaného pyrrolokarbazolu a rakovinou prostaty.
Podstata vynálezu
Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že inhibitory tyrosinkinázy vykazují protinádorový účinek vůči rakovině prostaty savců prostřednictvím mechanismu nezávislého na hormonu. Dále bylo zjištěno, že kombinace terapie inhibitorem tyrosinkinázy a antihormonální terapie může být synergická.
Na základě těchto objevů vynález skýtá možnost léčení rakoviny prostaty u savců, jako je například člověk.
Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců podle tohoto vynálezu zahrnuje terapeuticky účinné množství inhibitoru tyrosinkinázy a terapeuticky účinné množství činidla pro chemickou kastraci, vybraného ze skupiny zahrnující estrogen, agonistu LHRH, antagonistu LHRH a antiandrogen, přičemž uvedený inhibitor tyrosinkinázy a uvedené činidlo pro chemickou kastraci jsou uzpůsobeny pro oddělené nebo současné podávání.
Uvedené inhibice dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty se dosahuje tak, že se danému savci podává terapeuticky účinné množství inhibitoru tyrosinkinázy a současně s tímto inhibitorem se uvedenému savci podává činidlo pro chemickou kastraci. Inhibitor tyrosinkinázy a činidlo způsobující chemickou kastraci mohou synergický inhibovat pokračující růst nádoru prostaty. Skupina výhodných inhibitorů tyrosinkinázy zahrnuje indolokarbazoly, kterými jsou výhodně tyto sloučeniny:
sloučenina 11-12,
-2CZ 297198 B6
sloučenina II-4 a
sloučenina II-4-LAE.
Sloučeninou II-4-LAE je lysyl-3-alaninový ester sloučeniny II—4 nebo farmakologicky přijatelná sůl tohoto esteru, například dihydrochloridová sůl. Sloučenina 11-12 je popsána v patentu 5 Spojených států amerických US 4 923 986 („sloučenina 20“). Sloučenina II-4 je popsána v patentu Spojených států amerických US 5 461 146. Sloučenina II-4-LAE je popsána v patentu Spojených států amerických US 5 650 407 (Příklad 14). Inhibitorem tyrosinkinázy může rovněž být kondenzovaný pyrrolokarbazol. Inhibitor tyrosinkinázy může být podáván jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně.
Skupina činidel pro chemickou kastraci, která jsou vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnuje estrogeny, agonisty LHBH, například leuprolidacetát (LUPRON®) a goserelinacetát (ZOLADEX®), antagonisty LHRH, například ANTIDE® (Ares-Serono) a GANIRELIX® (Akzo Nobel) a antiandrogeny, například flutamid a nilutamid.
-3CZ 297198 B6
Inhibitor tyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci se mohou podávat odděleně. Alternativně mohou být formulovány společně a podávány v jediném prostředku.
Výhodně je v prostředku podle vynálezu inhibitorem tyrosinkinázy trkA inhibitor, trkB inhibitor 5 nebo trkC inhibitor. Výhodně je v prostředku podle vynálezu inhibitorem některý indolokarbazol.
Výhodnými indolokarbazolyjsou:
OH sloučenina 11-12,
sloučenina II-4 a
-4CZ 297198 B6
s1o učenina 11-4- L AE
Alternativně může být inhibitorem tyrosinkinázy v prostředku podle vynálezu kondenzovaný pyrrolokarbazol. Prostředek může být formulován pro orální nebo parenterální podávání. Činidlem pro chemickou kastraci může být některý estrogen, analog LHRH nebo antiandrogen, nebo kombinace alespoň dvou takovýchto sloučenin. Výhodným analogem LHRH pro zahrnutí do prostředku podle vynálezu je leuprolidacetát. Výhodným antiandrogenem je flutamid. Činidlem pro chemickou kastraci v prostředku podle vynálezu může být kombinace analogu LHRH a antiandrogenu, například kombinace leuprolidacetatu a flutamidu.
Pod pojmem „činidlo pro chemickou kastraci“ se zde rozumí sloučenina, která: 1) inhibuje produkci sérových androgenů, 2) blokuje vázání sérových androgenů na receptory androgenu nebo 3) inhibuje konverzi testosteronu na DHT, nebo kombinace alespoň dvou takovýchto sloučenin.
Pokud není uvedeno jinak, mají všechny zde použité technické a vědecké termíny týž význam, v jakém je používají odborníci v oborech, do nichž tento vynález spadá. Při případném rozdílném významu platí význam včetně definicí zde uvedených. Všechny zde zmíněné publikace, patentové přihlášky, patenty a jiné spisy jsou zahrnuty v tomto textu ve formě odkazů.
Ačkoliv je při používání tohoto vynálezu v praxi nebo při jeho ověřování možno použít obdobných nebo ekvivalentních postupů a materiálů, jsou výhodnými postupy a materiály ty, jež jsou popsány níže. Tyto materiály, postupy a příklady vynález pouze blíže objasňují a rozsah vynálezu jimi není omezen. Další charakteristické rysy a výhody vynálezu budou zřejmé z níže uvedeného podrobného popisu a z patentových nároků.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn graf závislosti relativního objemu nádoru (změna objemu nádoru vyjádřená v násobcích) na čase (dny), která byla zjištěna in vivo u modelového systému tvořeného živými potkany s nádory prostaty. Křivka proložená kolečky se týká kontrolních zvířat, jimž bylo podáváno samotné vehikulum; křivka proložená trojúhelníky s vrcholem vzhůru se týká zvířat, jimž byla podávána samotná sloučenina II—4; křivka proložená čtverečky se týká kontrolní skupiny tvořené kastrovanými zvířaty; křivka proložená trojúhelníky s vrcholem směřujícím dolů se týká zvířat, u nichž byla provedena kastrace v kombinaci s podávání sloučeniny II-4. Dávka
-5CZ 297198 B6 sloučeniny 11-4, aplikované subkutánně, činila 10 mg/kg. Podávání sloučeniny II-4 je naznačeno na ose x obdélníky s křížky.
Na obr. 2 jsou znázorněny křivky závislosti relativního objemu nádoru (změna objemu nádoru Dunning H vyjádřená v násobcích) na čase (dny) u kastrovaných potkanů. Křivka proložená kolečky se vztahuje na kontrolní zvířata, jimž bylo podáváno vehikulum. Křivka proložená čtverečky se vztahuje na zvířata, jimž byla podávána sloučenina II-4. Doba, kdy byla zvířatům podávána sloučenina II—4, je naznačena na ose x obdélníky.
Na obr. 3 je znázorněna křivka závislosti relativního objemu nádoru (změna objemu nádoru vyjádřená v násobcích) na čase (dny) u potkanů, jimž byla předtím podávána sloučenina II-4. Křivka proložená kolečky se týká zvířat, jimž byla podávána samotná sloučenina II-4; křivka proložená čtverečky se týká zvířat, u nichž byla provedena kastrace v kombinaci s podáváním sloučeniny II-4. Doba aplikace sloučeniny II-4 je naznačena obdélníky na ose x.
Na obr. 4 je znázorněn graf závislosti relativní velikosti nádoru (změna objemu nádoru vyjádřená v násobcích) na čase (dny), která byla zjištěna in vivo u modelového systému tvořeného potkany s nádory prostaty. Křivka proložená kolečky se týká kontrolních zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum; křivka proložená trojúhelníky s vrcholem vzhůru se týká kontrolních zvířat, jimž byla podávána pouze sloučenina 11-12; křivka proložená čtverečky se týká zvířat, která byla chemicky kastrována podáváním leuprolidacetátu (LUFRON®); a křivka proložená trojúhelníky s vrcholem dolů se týká zvířat, jimž byla podávána kombinace sloučeniny 11-12 a leuprolidacetátu. Dávka sloučeniny II—4 per os činila 10 mg/kg BID. Doba podávání sloučeniny 11-12 je naznačena obdélníky na ose x.
Společné podávání inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci se může provádět souběžným podáváním oddělených prostředků, tj. prostředku obsahujícího inhibitor tyrosinkinázy a prostředku obsahujícího činidlo pro chemickou kastraci. Podávání oddělených formulací je „souběžné“, jestliže načasování jejich podání je takové, že farmakologické účinnosti inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci se u savce podrobeného léčení projeví současně.
V některých provedeních vynálezu se společného podání inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci dosáhne jejich formulováním do jediného prostředku.
Výhodně činí denní dávka inhibitoru tyrosinkinázy od 1 pg/kg do 1 g/kg tělesné hmotnosti. Výhodnější dávka inhibitoru tyrosinkinázy je od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Optimální dávka inhibitoru tyrosinkinázy bude kolísat v závislosti na takových faktorech, jako jsou typ a rozsah progrese rakoviny prostaty, celkový zdravotní stav pacienta, účinnost inhibitoru tyrosinkinázy a způsob podávání. Optimalizace dávky inhibitoru tyrosinkinázy je záležitostí ošetřujícího lékaře.
Jsou známy různé inhibitory tyrosinkinázy, které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu. Výhodným inhibitorem tyrosinkinázy, vhodným pro použití podle vynálezu, je některý trkA inhibitor, trkB inhibitor nebo trkC inhibitor. Informace o vhodných inhibitorech tyrosinkinázy indolokarbazolového typu lze získat v příslušné literatuře, jako jsou patenty Spojených států amerických US 5 516 771 (Dionne a spolupracovníci), US 5,654,437 (Dionne a spolupracovníci), US 5,461,146 (Lewis a spolupracovníci) a US 5,650,407 (Mallamo a spolupracovníci).
Při některých provedeních vynálezu se sloučenina II-4-LAE připravuje a podává lidským pacientům níže uvedeným postupem. Dihydrochlorid sloučeniny II-4-LAE a osmoticky vhodné množství mannitolu se rozpustí v destilované vodě a hodnota pH vzniklého roztoku se upraví na přibližně 3,5. Následně se roztok lyofílizuje, čímž se získá práškový produkt. Pro skladování a běžné použití se připraví alikvotní podíly lyofílizovaného prášku, obsahujícího 27,5 mg sloučeniny II-4-LAE a 55 mg mannitolu. Před použitím se ve sterilizované vodě pro injekce, USP, znovu rozpustí alikvotní podíl lyofílizovaného prášku, čímž se získá 1,1 ml injekčního roztoku
-6CZ 297198 B6 obsahujícího 50 mg/ml mannitolu a 25 mg/ml sloučeniny II-4-LAE ve formě dihydrochloridu. Tento rekonstituovaný roztok se následně zředí příslušným objemem 5% roztoku dextrózy pro injekce, USP, a to za účelem aplikace požadované dávky sloučeniny II-4-LAE intravenózní infuzí během přibližně jedné hodiny. Dávka sloučeniny II-4-LAE při tomto postupu může být na začátku vhodně 1 mg/m2/den a může se postupně zvyšovat, například na 64 mg/m2/den nebo 501 mg/m2/den, jak to vyžaduje stav pacienta.
Pro chemickou kastraci jsou známa různá činidla. Známá činidla pro chemickou kastraci, vhodná pro použití podle vynálezu, jsou někdy řazena do těchto skupin: estrogeny, antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizující hormon (LHRH), antagonisté LHRH a antiandrogeny. Antiandrogeny se mohou dále rozdělovat na steroidní a nesteroidní.
Estrogeny, například diethylstilbestrol (DES), zvyšují hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormon a hladinu plazmového prolaktinu. Toto snižuje negativní zpětnou reakcí sekreci LH a syntézu testikulárního testosteronu. Dávka DES bývá často od 1 mg/den do 5 mg/den. Výhodně je třeba se vystříhat vyšším dávkám DES vzhledem k možným komplikacím ve vztahu ke kardiovaskulárním riziku.
Výhodným agonistou LHRH pro použití v prostředku podle vynálezu je leuprolidacetát, komerčně dostupný pod označením LUPRON® (Takeda Abbott Pharmaceuticals, lne.). Chemický název leuprolidacetátu je 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-Lleucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolin-amidacetát (sůl). Leuprolidacetát, agonista LHRH, je účinným inhibitorem sekrece gonadotropinu, je-li podáván nepřetržitě a v terapeutických dávkách. Tento účinek je reverzibilní po přerušení podávání leuprolidacetátu.
Předpokládá se, že leuprolidacetát, jako je například LUPRON DEPOT® působí mechanismem negativní zpětné vazby. U lidí vyvolává subkutánní aplikace jediné denní dávky leuprolidacetátu počáteční zvýšení hladiny luteinizujícího hormonu (LH) v séru. U jedinců mužského pohlaví poklesne během dvou až čtyř týdnů po začátku aplikace leuprolidacetátu hladina testosteronu v séru na kastrační úroveň.
Při aplikaci prostředku podle vynálezu se leuprolidacetát podává subkutánně, intramuskulámě nebo intravenózně. Lze jej podávat například subkutánně v denní dávce 1 mg. Při některých provedeních vynálezu se leuprolidacetát podává v depotním prostředku. Depotní prostředek vhodně umožňuje pozvolné uvolňování léku po delší časové období, například po dobu 1 až 4 měsíců. Jako příklad lze uvést depotní prostředek, který zahrnuje suspenzi mikrokuliček obsahujících leuprolidacetát, přečištěnou želatinu, kopolymer DL-kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou a D-mannitol. Tyto mikrokuličky mohou být suspendovány v nosiči obsahujícím sodnou sůl karboxymethylcelulózy, D-mannitol a vodu. Takovýto depotní prostředek je komerčně dostupný pod označením LUPRON DEPOT® (Takeda Abbot Pharmaceuticals) a je vhodný pro intramuskulámí injekci.
Jiným agonistou LHRH, vhodným pro použití podle vynálezu, je goserelinacetát, komerčně dostupný pod označením ZOLADEX® (Zeneca). Chemická struktura goserelinacetátu je pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(terc. Bu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetát. ZOLADEX® se podává v podobě prostředku určeného pro subkutánní injekci s průběžným uvolňováním po dobu 28 dnů.
Příkladem antagonisty LHRH vhodného pro použití podle vynálezu je ANTIDE® (Ares-Serono), jehož chemický název je D-alaninamid N-acetyl-3-(2-naftalenyl)-D-alanyl-4-chloro-D-fenylalanyl-3-(3-pyridyl)-D-alanyl-L-seryl-N6-(3-pyridylkarbonyl)-L-lysyl-N6-(3-pyridmylkarbonyl)-D-lysyl-L-leucyl-N6-(l-methylethyl)-L-lysyl-L-prolyl. Jiným příkladem vhodného antagonisty LHRH je GANIRELIX® (Roche/Akzo Nobel), jehož chemický název je N-AcD-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et )2,D-Ala.
-7CZ 297198 B6
Příklady steroidních antiandrogenů jsou cyproteronacetát (CPA) a megestrolacetát, komerčně dostupný pod označením MEGACE® (Bristol-Meyers Oncology). Steroidní antiandrogeny mohou blokovat prostatické receptory androgenu. Mohou též inhibovat uvolňování LH. CPA se podává pacientům výhodné v dávkách od 100 mg/den to 250 mg/den.
Nesteroidní antiandrogeny blokují receptory androgenu. Mohou rovněž způsobit zvýšení hladiny LH v séru a hladiny testosteronu v séru. Výhodným nesteroidním antiandrogenem je flutamid (2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]propanamid), komerčně dostupný pod označením EULEXIN® (Schering Corp.). Flutamid vykazuje antiandrogenní účinky tím, že inhibuje vstřebávání androgenu, dále tím, že inhibuje nukleární vázání androgenu v cílových tkáních, nebo obojí. Flutamid je typicky podáván orálně, například v podobě kapslí. Dávka flutamidu činí například 250 mg třikrát denně, tj. 750 mg denně.
Jiným nesteroidním antiandrogenem je nilutamid, jehož chemický název je 5,5-dimethyl-3-[4nitro-3-(trifluormethyl-4'-nitrofenyl)-4,4-dimethylimidazolidindion. Při použití v prostředku podle vynálezu činí příkladná dávka nilutamidu 300 mg denně s následnou sníženou denní dávkou 150 mg.
V některých provedeních vynálezu je činidlem pro chemickou kastraci kombinace některého agonisty LHRH, například leuprolidacetátu, a antiandrogenů, jako je flutamid nebo nilutamid. Například leuprolidacetát se může aplikovat subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní injekcí a zároveň se může orálně podávat flutamid. Inhibitor tyrosinkinázy se může podávat odděleně v dalším, třetím prostředku, nebo se může formulovat společně s antagonistou LHRH nebo antiandrogenem.
Dalším nesteroidním antiandrogenem, vhodným pro použití v prostředku podle vynálezu, je CASODEX®. Denní dávka CASODEXU® je například 5 mg až 500 mg, výhodně přibližně 50 mg.
Kombinovaný prostředek podle vynálezu zahrnuje například 1 až 20 mg sloučeniny 11-12 a 100 až 1000 mg flutamidu v kapsli pro orální podávání lidskému pacientovi, a to jednou, dvakrát nebo třikrát denně. Ve výhodném provedení zahrnuje tento prostředek vehikulum obsahující polysorbát 80 a polyethylenglykol v poměru 1:1 (obj./obj.), a to za účelem zvýšení biologické dostupnosti sloučeniny 11-12. v některých provedeních je tento orální prostředek obsahující sloučeninu II-12/flutamid doplněn intramuskulámí injekcí leuprolidacetátu ve formě depotní injekce, jako je například LUPRON DEPOT®. Místo sloučeniny 11-12 je možno v uvedeném prostředku použít jiný inhibitor tyrosinkinázy, jako je například sloučenina II-4 nebo sloučenina II-4-LAE. Jiné kombinované prostředky podle vynálezu zahrnují například sloučeninu 11-12, sloučeninu II4 nebo sloučeninu II-4-LAE a činidlo pro chemickou kastraci v jediném roztoku vhodném pro intravenózní infuzi.
Inhibitoiy tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci se mohou formulovat, individuálně nebo v kombinaci, do farmaceutických prostředků přimíšením farmaceuticky přijatelných netoxických excipientů a nosičů. Takové prostředky se mohou připravit pro použití při parenterální aplikaci, zejména v podobě tekutých roztoků nebo suspenzí; pro orální podávání, zejména ve formě tekutiny, tablet nebo kapslí; nebo pro intranasální aplikaci, zejména ve formě prášků, nosních kapek nebo aerosolů.
Prostředek podle vynálezu je možno vhodně podávat v jednotkové dávkové formě, nebo se může připravit jakýmkoliv známým způsobem. Takovéto postupy jsou popsány například v příručce Remingtonů PharmaceuticalSciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, USA, 1980).
Skupina tekutých dávkových forem pro orální podávání zahrnuje farmaceuticky vhodné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě účinné sloučeniny mohou tekuté dávkové formy obsahovat běžně používaná inertní ředidla, jako je například voda nebo jiná roz
-8CZ 297198 B6 pouštědla, solubilizační činidla a emulgátory, jako jsou ethylalkohol, izopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména olej ze semen bavlníku, arašídový olej, kukuřičný olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu a mastných kyselin a směsi uvedených látek. Kromě inertních ředidel mohou prostředky pro orální podávání rovněž obsahovat přísady, jako jsou smáčedla, emulgátory a suspendační činidla, sladidla, chuťové přísady a vonné látky.
Injikovatelné depotní formy se připravují vytvořením matric s mikroenkapsulovanou účinnou látkou v biologicky odbouratelných polymerech, jako je polyaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru množství účinné látky a polymeru a na povaze použitého polymeru je možno ovládat rychlost uvolňování účinné látky. Příklady jiných biologicky odbouratelných polymerů jsou poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Injikovatelné depotní prostředky se rovněž připravují zachycením účinné látky v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.
Skupina pevných dávkových forem pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takovýchto pevných dávkových formách je účinná látka smíšena s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, jako jsou citran sodný nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plniva, jako jsou škrob, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojivá, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma, c) zvlhčovadla, jako je glycerol, d) dezintegrační činidla, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo maniokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafín, f) urychlovače absorpce, jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny, g) smáčedla, jako je například cetylalkohol a monostearát glycerolu, h) absorpční látky, jako je kaolin nebo bentonitová hlinka, a i) lubrikanty, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může uvedená dávková forma rovněž obsahovat pufry. Tuhých kompozic podobného typu lze rovněž použít jakožto plniva v měkkých nebo polotvrdých želatinových kapslích spolu s takovými excipienty, jako je laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti apod.
Tuhé dávkové formy jako tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule je možné připravit s povlaky a obaly, jako jsou enterosolventní povlaky a jiné povlaky a obaly, známé v oblasti formulování farmaceutických prostředků. Tyto povlaky či obaly mohou popřípadě obsahovat zakalovací činidla a mohou rovněž mít takové složení, že uvolňují účinnou složku (nebo účinné složky) pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, popřípadě se zpožděním. Příklady látek, jichž je možno použít k enkapsulaci účinných složek, zahrnují polymemí materiály a vosky.
Pevné látky podobného typuje rovněž možné použít jako plniva do měkkých a tvrdých želatinových kapslí, přičemž se jako excipientů používá laktosy nebo mléčného cukru jakož i polyethylenglykolů o vysoké molekulové hmotnosti apod.
Aktivní složky mohou být též mikroenkapsulované spolu s alespoň jedním excipientem, jak je uvedeno výše. U tuhých dávkových forem může být účinná látka smíšena s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takovéto dávkové formy mohou rovněž obsahovat, což je to v praxi obvyklé, další látky, kterými však nejsou inertní ředidla, jako jsou například tabletační lubrikanty a jiné pomocné tabletovací látky, jako je stearát hořečnatý nebo mikrokrystalická celulóza. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy rovněž obsahovat pufry. Popřípadě mohou též obsahovat zakalovací činidla a mohou též mít takové složení, že uvolňují účinnou látku (účinné látky) pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, popřípadě se zpožděním. Příklady použitelných enkapsulačních materiálů zahrnují polymemí látky a vosky.
-9CZ 297198 B6
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však slouží pouze pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina II—4 v kombinaci s chirurgickou kastrací
Údaje získané při pokusech na zvířatech s podáváním inhibitoru tyrosinkinázy v kombinaci s chirurgickou kastrací byly považovány za týkající se podávání inhibitoru tyrosinkinázy v kombinaci s chemickou kastrací.
Při těchto experimentech byl použit nádor Dunning R-3327 H (odvozený od spontánního nádoru prostaty starého potkana Copenhagen), a to kvůli kjeho citlivosti na androgen a jeho pomalému růstu (Isaacs, 1989, Cancer Res. 49, 6290 - 6294). Při uspořádávání tohoto experimentu byl zvažován i fakt, že chirurgická kastrace potkanů s nádory Dunning H vede k téměř okamžitému přerušení růstu nádoru s následnou regresí nádoru necitlivého na androgen, která byla pozorován 5 až 6 týdnů po kastraci (Isaacs a spolupracovníci (1981) Cancer Res. 41, 5070-5075).
Regrese nádoru Dunning H vyvolaná sloučeninou II—4 nebyla způsobena účinkem na hladiny androgenu, protože tyto pokusy byly prováděny na potkanech s implantovanými silastickými kapslemi uvolňujícími testosteron. Implantované kapsle byly uzpůsobeny k udržování hladiny cirkulujícího testosteronu na fyziologické výši. Měření hladiny testosteronu v séru, provedené na konci experimentu potvrdilo, že množství testosteronu bylo > 1 až 2 ng/ml.
Následující experiment měl tři cíle:
1) určit, zda kombinace sloučeniny Π-4 s chirurgickou kastrací by zajistila větší protinádorovou účinnost než samotná sloučenina II—4 nebo samotná chirurgická kastrace;
2) určit, zda sloučenina Π-4 by mohla způsobit regresi nádoru Dunning H, který byl předcházející kastrací hostitelských zvířat vybrán jakožto necitlivý na hormony; a
3) určit, zda nádory léčené sloučeninou II—4 po několik dávkových cyklů, jsou stále citlivé na chirurgickou kastraci.
Sloučenina II-4 byla syntetizována firmou Cephalon, lne. a formulována (lOmg/ml), v nosiči zahrnujícím 40 % polyethylenglykolu (PEG 1000, Spectrum, Los Angeles, CA), 10 % polyvinylpyrrolidonu (C30, ISP Boundbrool, NJ), 2 % benzylalkoholu (Spectrum, Los Angeles, CA) a 48 % vody.
Dospělí samci potkana Copenhagen pocházející z jednoho vrhu (o hmotnosti 200 až 240 g), kteří byli získáni od firmy Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN), byli umístěni do klecí po třech a dostávali komerčně dostupnou stravu (Purina Formulab 5001) a vodu bez omezení. Zvířata byla chována za podmínek regulované vlhkosti a teploty se střídáním světla a tmy v intervalech 12 hodin. Před započetím experimentu byli potkani na 1 týden umístěni do karantény. Potkaní rakovinové nádory Dunning R-3327 H byly transplantovány pomocí trokarů. Dospělý samec potkana Copenhagen postižený nádorem Dunning H byl usmrcen a nádor byl izolován. Následně byl nádor rozřezán a malé kousky nádoru byly subkutánně naočkovány dospělým samcům potkana Copenhagen.
-10CZ 297198 B6
Experimenty byly prováděny v souladu s Protokolem č. RA91M517, který vydala Komise pro péči o zvířata a jejich použití při Univerzitě Johna Hopkinse a s Protokolem č. 03-008, který vydala Komise pro péči o zvířata a jejich použití při Institutu Cephalon.
Za účelem chirurgické kastrace byli potkani s nádorem Dunning H anestetizováni intramuskulámí injekcí KETAMINU® (4,1 mg/lOOg tělesné hmotnosti) a XYLAZINU® (0,85 mg/100 g tělesné hmotnosti). Každý potkan byl položen na záda. Na zadním konci šourku byla proříznuta pokožka krátkým řezem o délce 0,5 až 1 cm. Další řez byl proveden k proříznutí spojovací blány obklopující varlata. Nadvarlata, varlata, chámovody, spermatické cévy a tuk byly vytaženy a odříznuty. Zbývající tkáně byly zatlačeny zpět do šourku a řez byl uzavřen svorkami, které byly odstraněny po uplynutí 5 až 7 dní od chirurgického zákroku.
Třicet šest potkanů s nádorem Dunning H (o velikosti 0,9 až 18 cm3) bylo rozděleno do čtyř skupin po devíti zvířatech. Skupina 1 sloužila jako kontrolní, přičemž potkanům v této skupině bylo podáváno vehikulum. Potkani ve skupině 2 byli kastrováni v první den pokusu. Potkanům ve skupině 3 byly podávány injekce sloučeniny II-4 (10 mg/kg, subkutánně), jak je popsáno níže. Potkani ve skupině 4 byli kastrováni v první den pokusu a byly jim podávány injekce sloučeniny II-4, jak je popsáno níže. Potkanům ve skupině 1 a 3 byla v první den pokusu subkutánně (do slabin) implantována uzavřená silastická trubice o délce 2 cm, naplněná testosteronem. Silastický implantát této velikosti byl vhodný pro udržování hladiny testosteronu v síru ve fyziologickém rozsahu 1 až 3 ng/ml, a to po dobu šesti měsíců. Sloučenina II—4 byla podávána subkutánně (10m/kg/den) potkanům ve skupinách 3 a 4 v periodickém pětidenním dávkovém cyklu s přibližně desetidenním přerušením mezi jednotlivými cykly. Lék byl podáván ve dnech 1 až 5, 14 až 18, 29 až 33 a 42 až 46. Lékové vehikulum bylo podáváno potkanům ve skupinách 1 a 2 podle stejného časového schématu jako sloučenina II—4 potkanům ve skupinách léčených touto sloučeninou.
Osm potkanů ze skupiny 2 bylo v šedesátém dnu experimentu rozděleno na dvě skupiny po čtyřech potkanech. Potkanům v jedné z těchto skupin byla podávána sloučenina II—4 v množství 10 mg/kg (subkutánně) po dobu 5 dnů s následným přerušením aplikace této sloučeniny na dobu 9 dnů, načež následovalo druhé pětidenní podávání této sloučeniny v množství 10 mg/kg denně (subkutánně). Potkani ve druhé ze zmíněných dvou skupin dostávali vehikulum ve stejném dávkovém režimu.
Sedm potkanů ze skupiny 3 výše zmíněného experimentu bylo v šedesátý den pokusu rozděleno na dvě skupiny. Potkani (3) v jedné z těchto skupin byly kastrováni. Potkanům v obou těchto skupinách byla podávána sloučenina II-4 (subkutánně) v množství 10 mg/kg po dobu 5 dnů s následným přerušením aplikace této sloučeniny na dobu 9 dnů, po níž následoval druhý pětidenní dávkový režim jako předtím.
Velikost nádorů byla měřena na anestetizovaných zvířatech (páry isofluoranu po dobu přibližně 1 až 2 minut) v uvedených intervalech, a to posuvným měřítkem opatřeným noniem. Objem nádoru byl počítán podle vzorce: V(cm3) = 0,5236 x délka (cm) x šířka (cm) [(délka (cm) + šířka (cm))/2].
Pro statistickou analýzu za použití programu SigmaStat byl použit Dunnettův test, Mann-Whitney Rank Sum test, párový test t nebo test signifikance Signed Rank.
Růst nádorů Dunning H u neléčených potkanů, jimž bylo podáváno vehikulum, byl lineární; po 60 dnech vykazovaly nádory přibližně 3,5-násobné zvětšení objemu (obr. 1). Chirurgická kastrace měla za následek rychlou regresi nádorů, tj. 25 % v pátý den po zákroku. Do dvanáctého dne byl u kastrovaných potkanů pozorován opětný růst nádoru a úplné regenerace objemu nádoru, u kterého předtím došlo k regresi, bylo dosaženo do třicátého osmého dne po kastraci.
-11 CZ 297198 B6
Podávání samotné sloučeniny II-4 (10 mg/kg, subkutánně; 4 nezávislé cykly aplikace sloučeniny II—4: 5 dnů podávání léku s následným přerušením jeho aplikace na dobu přibližně 10 dnů) mělo za následek úplnou inhibici růstu nádoru nebo vyvolalo jeho regresi. Průměrný objem nádoru u zvířat, jimž byl lék podáván, byl po každém z uvedených cyklů podávání sloučeniny II-4 (po 5, 19, 34 a 47 dnech; číselné údaje neuvedeny) výrazně menší (p < 0,01), než u kontrolních zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum. Kromě toho každý z cyklů podávání sloučeniny II—4 způsobil regresi nádoru v porovnání s jeho objemem na začátku každého dávkového cyklu (číselné údaje neuvedeny).
Kombinace podávání sloučeniny II—4 s chirurgickou kastrací měla za následek úplnou inhibici růstu nádoru nebo způsobila jeho regresi (obr. 1). Celkově byla kombinace podávání sloučeniny II—4 s chirurgickou kastrací výrazně účinnější než samotná chirurgická kastrace. In vivo byl opětný růst nádoru pozorován po vysazení sloučeniny II-4, a to jak u kastrovaných, tak u nekastrovaných zvířat. Avšak opětný růst u kastrovaných zvířat byl minimální (p < 0,01, obr. 1).
Z těchto výsledků vyplývá, že sloučenina II—4 může být použita v kombinaci s chirurgickou kastrací k maximalizaci míry a/nebo trvání regrese nádorů v akceptovaném in vivo modelu rakoviny prostaty.
Další pokusy byly prováděny za účelem zjištění, zda podávání sloučeniny II—4 má za následek regresi nádorů, které byly prostřednictvím předchozí ablace androgenu vybrány jakožto necitlivé na hormony. Osm potkanů ze skupiny kastrovaných zvířat z předcházejícího experimentu (žádná předchozí léčba podáváním sloučeniny II—4) bylo šedesátého dne trvání experimentu rozděleno do dvou skupin po čtyřech potkanech. Potkanům v jedné z těchto skupin byla podávána sloučenina II—4 v množství 10 mg/kg, a to subkutánně po dobu 5 dnů s následným přerušením aplikace této sloučeniny na dobu 9 dnů, načež následoval druhý pětidenní dávkový režim v množství lOmg/kg/den (subkutánně). Druhé skupině bylo ve stejném dávkovém režimu podáváno vehikulum.
Podávání sloučeniny II—4 způsobilo u kastrovaných potkanů již po 3 dnech výraznou regresi nádoru Dunning H, jenž nebyl citlivý na androgen (p < 0,05, obr. 2). Maximální regrese byla pozorována šestého dne (p < 0,05). Přerušení podávání léku umožnilo opětný růst nádorů. Avšak objem nádorů u potkanů, jimž byla podávána sloučenina II-4, byl výrazně menší (p < 0,05) než u potkanů, jimž bylo podáváno vehikulum, a to i po 10 dnech po ukončení prvního cyklu podávání sloučeniny II—4. Nádory Dunning H, které byly prostřednictvím předchozí ablace androgenu vybrány jakožto necitlivé na hormony, byly stále citlivé na protinádorové účinky sloučeniny II-4.
Byly rovněž provedeny experimenty za účelem zjištění, zda by předchozí podávání sloučeniny II—4 potkanům s nádorem Dunning H mohlo způsobit selekci nádorů necitlivých na následnou ablaci androgenu chirurgickou kastraci. Sedm potkanů ze skupiny léčené při předcházejícím experimentu sloučeninou II—4, bylo šedesátého dne pokusu rozděleno do dvou skupin. Potkani (N=3) v jedné skupině byli kastrováni shora popsaným postupem. Oběma těmto skupinám byla podávána subkutánně sloučenina II—4 v množství 10 mg/kg po dobu pěti dnů s následným přerušením podávání léku po dobu 9 dnů, načež následoval druhý pětidenní dávkový režim jako předtím. Chirurgická kastrace způsobovala statisticky nevýznamnou regresi nádorů, které prodělaly čtyři předchozí a dva nynější souběžné cykly léčení sloučeninou II—4 (obr. 3). Výsledky celkově naznačují, že opakované vystavení účinkům sloučeniny II—4 nevedlo k selekci nádorů Dunning H necitlivých na androgen.
Pokusná zvířata snášela kastraci, podávání sloučeniny II—4 a kombinaci podávání sloučeniny II-4 s chirurgickou kastrací dobře. U kontrolní skupiny zvířat a u skupiny kastrovaných zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum nebo sloučenina II—4, došlo k omezenému počtu úhynů. Ve všech případech došlo k úhynu při měření velikosti nádorů, pravděpodobně v důsledku předávkování anestetikem.
-12CZ 297198 B6
Příklad 2
Sloučenina 11-12 v kombinaci s chemickou kastrací
Sloučenina 11-12 byla syntetizována pracovníky firmy Cephalon, Inc. Dihydrochlorid sloučeniny 11-12 byl formulován (10 mg/ml) ve vehikulu obsahujícím Gelucire (Gattefosse, Saint-Priest, Francie) a propylenglykol (Spectrum, Gardena, CA) v poměru 3:2 (obj./obj.).
Při tomto experimentu byli použiti dospělí samci potkanů Copenhagen pocházející zjednoho vrhu (o hmotnosti 200 až 240 g), kteří byli získáni od firmy Harlan Sprague Dawley (Indianopolis, IN). Zacházení s těmito zvířaty, jejich přechovávání a transplantace nádorů Dunning R-332/ H probíhalo za stejných podmínek jako v příkladu 1.
Čtyřicet šest potkanů (o hmotnosti 380 ± 8 g) s nádory Dunning H (o velikosti 1/6-33,2 cm3) bylo rozděleno do čtyř skupin. Potkani (N=12) ve skupině 1 sloužilo jako kontrola (bylo jim aplikováno vehikulum v množství 1 ml/kg per os BID, ve dnech 0 až 20 a 31 až 45). Potkanům (N=10) ve skupině 2 byl podáván leuprolidacetát (LUPRON DEPOT®) (5,2 mg/kg, subkutánně, ve dnech 0 a 21). Potkanům (N=12) ve skupině 3 byla podána sloučenina 11-12 (10 mg/kg, per os BID) ve dnech 0 až 20 a 31 až 45. Potkanům (N=12) ve skupině 4 byla aplikována kombinace leuprolidacetátu (5,2 mg/kg, subkutánně) ve dnech 0 a 21 a sloučeniny 11-12 (10 mg/kg, per os, BID) ve dnech 0 až 20 a 31 až 45. Zvířatům ve skupinách 1 a 3 byla subkutánně implantována silastiková kapsle o délce 2 cm, která byla naplněná testosteronem.
Měření velikosti nádorů a statistické analýzy byly prováděny stejně jako v příkladu 1.
In vivo růst nádorů Dunning H nádorů u zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum, byl konzistentní. Přibližně 2,5-násobné zvýšení objemu nádorů bylo pozorováno v padesátý třetí den experimentu. Zahájení každého cyklu podávání sloučeniny 11-12 (10 mg/kg BID, per os, po dobu 21 dnů s mezilehlým desetidenním přerušením podávání této sloučeniny) inhibovalo růst nádorů Dunning H a způsobilo výraznou regresi nádoru. Inhibice růstu nádorů pozorovaná u zvířat, jimž byla podávána sloučenina 11-12, byla statisticky významná v porovnání s kontrolními zvířaty, jimž bylo aplikováno vehikulum. Tento rozdíl byl pozorován od prvního měření velikosti nádorů, tj. v den 4 experimentu až do jeho ukončení. Podávání samotného leuprolidacetátu mělo rovněž za následek regresi nádoru. Pomalý opětný růst nádoru byl pozorován přibližně po třiceti dvou dnech po zahájení podávání leuprolidu (obr. 4).
V porovnání se samotným leuprolidem nebo se samotnou sloučeninou 11-12 byla kombinace sloučeniny 11-12 a leuprolidu výrazně účinnější (p < 0,05) při udržování nižší rychlosti růstu nádoru než kterákoliv z obou těchto sloučenin použitá samostatně (obr. 4). Opětný růst nádoru byl pozorován u skupiny potkanů, jimž byla podávána sloučenina 11-12, a u skupiny potkanů, jimž byl podáván leuprolid, přibližně třicet dnů po zahájení léčby. Naproti tomu vykázala skupina potkanů, jimž byla podávána kombinace obou těchto sloučenin, delší dobu trvání nižšího růstu nádoru a byla statisticky odlišná od skupiny potkanů, jimž byla podávána sloučenina 11-12 a od skupiny potkanů, jimž byl podáván leuprolid, počínaje 35., respektive 39. dnem až do ukončení pokusu v 54. den (p < 0,05; obr. 4).
Tyto experimentální výsledky dokládají, že kombinace sloučeniny 11-12 s chemickou kastrací měla synergický účinek při protinádorové léčbě.
Další provedení vynálezu spadají do rozsahu následujících patentových nároků.
Claims (6)
1. Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství inhibitoru tyrosinkinázy a terapeuticky účinné množství činidla pro chemickou kastraci, vybraného ze skupiny zahrnující estrogen, LHRH agonistu, LHRH antagonistu a antiandrogen, přičemž uvedený inhibitor tyrosinkinázy a uvedené činidlo pro chemickou kastraci jsou uzpůsobeny pro oddělené nebo současné podávání.
2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedeným savcem je člověk.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje synergickou kombinaci inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci.
4. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený inhibitor tyrosinkinázy je vybraný ze skupiny zahrnující trkA inhibitor, trkB inhibitor a trkC inhibitor.
5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedeným inhibitorem tyrosinkinázy je indolokarbazol.
6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený indolokarbazol je vybraný ze skupiny zahrnující indolokarbazol vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5589197P | 1997-08-15 | 1997-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000469A3 CZ2000469A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ297198B6 true CZ297198B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=22000842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000469A CZ297198B6 (cs) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Prostredek k inhibování dalsího rustu rakovinového nádoru prostaty u savcu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985877A (cs) |
| EP (1) | EP1011648B2 (cs) |
| JP (1) | JP2001515032A (cs) |
| KR (1) | KR100612161B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147317C (cs) |
| AT (1) | ATE208210T1 (cs) |
| AU (1) | AU737092B2 (cs) |
| BR (1) | BR9812122A (cs) |
| CA (1) | CA2299471C (cs) |
| CZ (1) | CZ297198B6 (cs) |
| DE (1) | DE69802422T3 (cs) |
| DK (1) | DK1011648T4 (cs) |
| EA (1) | EA002525B1 (cs) |
| ES (1) | ES2163293T5 (cs) |
| HK (1) | HK1028565A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0003194A3 (cs) |
| NO (1) | NO325526B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ517497A (cs) |
| PL (1) | PL193375B1 (cs) |
| PT (1) | PT1011648E (cs) |
| TR (1) | TR200000415T2 (cs) |
| UA (1) | UA61970C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999008668A2 (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010080007A (ko) * | 1998-10-08 | 2001-08-22 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 변화 지연제 |
| GB0007371D0 (en) * | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20020169154A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-11-14 | Cephalon, Inc. | Novel methods and compositions involving trk tyrosine kinase inhibitors and antineoplastic agents |
| RU2003134180A (ru) * | 2001-05-08 | 2005-02-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, использующая антитела к egfr и антигормональные средства |
| SE0101697D0 (sv) * | 2001-05-14 | 2001-05-14 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| IL144583A0 (en) | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
| EP1424080B1 (en) * | 2001-08-10 | 2011-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gnrh agonist combination drugs |
| ES2542888T3 (es) * | 2001-08-24 | 2015-08-12 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| CA2521826C (en) | 2003-04-11 | 2013-08-06 | Jennifer L. Reed | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
| IL156429A0 (en) * | 2003-06-12 | 2004-01-04 | Peptor Ltd | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases |
| AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| WO2006133553A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Protox Therapeutics Incorporated | Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| EA017265B1 (ru) * | 2006-02-03 | 2012-11-30 | Имклоун Элэлси | Применение антитела imc-a12, которое является ингибитором igf-ir, для лечения рака предстательной железы |
| US20080021013A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| PT2292663E (pt) | 2006-08-28 | 2013-11-04 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anticorpos monoclonais humanos antagonistas específicos de light humano |
| JP5456658B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-04-02 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| US20090130195A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-05-21 | Mildred Acevedo-Duncan | Prostate carcinogenesis predictor |
| EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| US10100123B2 (en) | 2013-06-06 | 2018-10-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| KR102362630B1 (ko) | 2013-08-26 | 2022-02-15 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산 |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102614642B1 (ko) | 2014-06-04 | 2023-12-19 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| DK3229838T3 (da) | 2014-12-11 | 2020-10-19 | Pf Medicament | Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf |
| HRP20230046T1 (hr) | 2015-03-03 | 2023-03-03 | Kymab Limited | Protutijela, upotreba i postupci |
| BR112017024328A2 (pt) | 2015-05-29 | 2018-07-24 | Univ Cornell | métodos de tratamento usando nanopartículas ultrapequenas para induzir morte celular de células cancerosas privadas de nutrientes via ferroptose |
| MX2018006613A (es) | 2015-12-02 | 2019-01-30 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos. |
| WO2017096017A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| US11559591B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-01-24 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with Zirconium-89 and methods thereof |
| CA3065301A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| US20200131266A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-30 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| WO2018226671A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
| RU2667906C1 (ru) * | 2017-09-11 | 2018-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью |
| JP7256796B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-04-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｔｈｏｍｓｅｎ－ｎｏｕｖｅｌｌｅ（ｔｎ）抗原に対するヒト抗体 |
| WO2020016459A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ4393A3 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-13 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659695A (en) * | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Fernand Labrie | Method of treatment of prostate cancer |
| WO1988007045A1 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| ATE165097T1 (de) * | 1993-05-28 | 1998-05-15 | Cephalon Inc | Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| SE506019C2 (sv) * | 1994-05-17 | 1997-11-03 | Forskarpatent I Linkoeping Ab | Ljuskälla av konjugerade polymerer med spänningsstyrd färg samt metod för tillverkning av ljuskällan |
| US5594009A (en) † | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
| US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5659407A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-19 | Apple Computer, Inc. | Method and system for rendering achromatic image data for image output devices |
| WO1998003505A2 (en) † | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
-
1998
- 1998-08-13 WO PCT/US1998/016849 patent/WO1999008668A2/en active IP Right Grant
- 1998-08-13 JP JP2000509408A patent/JP2001515032A/ja active Pending
- 1998-08-13 EA EA200000220A patent/EA002525B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 ES ES98942057T patent/ES2163293T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 PL PL98338885A patent/PL193375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 US US09/133,567 patent/US5985877A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 DK DK98942057T patent/DK1011648T4/da active
- 1998-08-13 EP EP98942057A patent/EP1011648B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 TR TR2000/00415T patent/TR200000415T2/xx unknown
- 1998-08-13 AU AU90192/98A patent/AU737092B2/en not_active Ceased
- 1998-08-13 CN CNB988081741A patent/CN1147317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 CZ CZ20000469A patent/CZ297198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 BR BR9812122-7A patent/BR9812122A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 CA CA002299471A patent/CA2299471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 PT PT98942057T patent/PT1011648E/pt unknown
- 1998-08-13 KR KR1020007001481A patent/KR100612161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 UA UA2000031438A patent/UA61970C2/uk unknown
- 1998-08-13 HU HU0003194A patent/HUP0003194A3/hu unknown
- 1998-08-13 AT AT98942057T patent/ATE208210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 NZ NZ517497A patent/NZ517497A/en unknown
- 1998-08-13 DE DE69802422T patent/DE69802422T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 NZ NZ502646A patent/NZ502646A/en unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000732A patent/NO325526B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 HK HK00108007A patent/HK1028565A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ4393A3 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-13 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297198B6 (cs) | Prostredek k inhibování dalsího rustu rakovinového nádoru prostaty u savcu | |
| RU2398588C2 (ru) | Комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат | |
| MXPA04009455A (es) | Aumento de produccion endogena de gonadotropina. | |
| CZ142096A3 (en) | Imperfectly soluble salts of lhrh analog and bombesin analog, pharmaceutical preparation based thereon and the use of such salts | |
| KR19990022498A (ko) | 뼈 손실의 최소화 방법 | |
| KR100844256B1 (ko) | 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법 | |
| Rodriguez-Membrilla et al. | Endogenous CCK disrupts the MMC pattern via capsaicin-sensitive vagal afferent fibers in the rat | |
| MXPA00001592A (en) | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer | |
| CN1498112A (zh) | 雌激素依赖性疾病的联合治疗 | |
| US20060148697A1 (en) | Methods for treating and preventing brain cancers | |
| TW200902028A (en) | Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in BRCA mediated diseases | |
| WO2023194530A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| TWI662967B (zh) | 食後期之胃運動亢進劑 | |
| AU761274B2 (en) | Pharmaceutical combination preparation that consists of LHRH-analogues and antiestrogens for treating gynecological disorders | |
| TWI312680B (en) | Use of antiprogesting for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| WO2007011339A1 (en) | Methods for treating and preventing brain cancers | |
| JP2000178202A (ja) | ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への変化遅延剤 | |
| JP2004002240A (ja) | ホルモン依存性癌の治療剤 | |
| JP2002080397A (ja) | 性ホルモン依存性疾患の治療用医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100813 |