ES2163293T5 - Combinacion de un inhibidor de tirosina quinasas y castracion quimica para tratar el cancer de prostata. - Google Patents
Combinacion de un inhibidor de tirosina quinasas y castracion quimica para tratar el cancer de prostata.Info
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Abstract
Una composición que comprende un inhibidor de tirosina quinasas y un agente de castración química seleccionado del grupo formado por un estrógeno, un agonista de la LHRH, un antagonista de la LHRH y un antiandrógeno.
Description
Combinación de un inhibidor de tirosina quinasas
y castración química para tratar el cáncer de próstata.
La invención se refiere a oncología,
endocrinología, andrología y farmacología.
El cáncer de próstata es el cáncer diagnosticado
más frecuentemente en el hombre y es responsable de aproximadamente
41.000 muertes anuales en los Estados Unidos [S.L. Parker et
al., CA Cancer J. Clin., 65, 5-27
(1996)]. En su fase inicial, confinado al órgano, el cáncer de
próstata se trata con terapia quirúrgica o de radiaciones hasta que
el paciente muere por causas no relacionadas.
Los carcinomas, como el cáncer de mama, cáncer de
colon y adenocarcinoma, se caracterizan por división celular rápida.
En consecuencia, estos cánceres son susceptibles de tratamiento con
agentes quimioterapéuticos que inhiban la división celular rápida.
Por el contrario, el cáncer de próstata no se caracteriza por
división celular rápida. Por lo tanto, los agentes
quimioterapéuticos convencionales tienen generalmente poca eficacia
contra los carcinomas prostáticos.
Frecuentemente los carcinomas prostáticos son
sensibles a manipulación hormonal. El tratamiento actualmente
comprobado del cáncer de próstata incluye castración quirúrgica,
castración química o una combinación de castración quirúrgica y
química. La extirpación de los testículos, los principales órganos
productores de testosterona, reduce los niveles de andrógenos
circulantes a menos del 5% de los niveles normales. Esta reducción
de los niveles de andrógenos inhibe el desarrollo de tumores de
próstata. Aunque los efectos antitumorales de la castración
quirúrgica son directos, los efectos antitumorales pueden ser
temporales. La castración quirúrgica origina frecuentemente la
selección clonal de células de tumores de próstata independientes
de los andrógenos. Esto origina un nuevo desarrollo del tumor de
próstata en una forma que prolifera sin estimulación por
testosterona o DHT [Isaacs et al., Cancer Res., 41,
5.070-5.075 (1981); Crawford et al., N.
Eng. J. Med., 321, 419-424 (1989)].
La castración química (denominada también
castración médica) sustituye frecuentemente a la castración
quirúrgica como tratamiento inicial. Se puede conseguir castración
química por administración de estrógenos, por ejemplo,
dietilestilbestrol (DES); análogos de la LHRH, por ejemplo, acetato
de leuprolida (LUPRON®) o acetato de goserelina (ZOLADEX®);
antiandrógenos esteroideos, por ejemplo, acetato de ciproterona
(CPA); antiandrógenos no esteroideos, por ejemplo, flutamida,
nilutamida o CASODEX®; o una combinación de dichos agentes.
Las tirosina quinasas unidas a receptores son
proteínas de la transmembrana que contienen un dominio de unión a
ligandos extracelular, una secuencia de transmembrana y un dominio
de tirosina quinasa citoplasmático. Las tirosina quinasas actúan en
la transducción de señales celulares. La proliferación,
diferenciación, migración, metabolismo y muerte programada de
células son ejemplos de respuestas celulares mediadas por tirosina
quinasas.
Se ha implicado a las tirosina quinasas en la
transformación de células epiteliales de la próstata y en la
progresión de tumores. Las tirosina quinasas implicadas incluyen
receptores del factor de crecimiento fibroblástico (FGF),
receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y receptores
del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). También
están implicados receptores del factor de crecimiento de nervios
(NGF), receptores del factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), receptores de la neurotrofina 3 (NT-3) y
receptores de la neurotrofina 4 (NT-4).
Las patentes de los Estados Unidos nos.
5.516.771, 5.654.427 y 5.650.407 discuten inhibidores de tirosina
quinasas del tipo de indolocarbazoles y cáncer de próstata. Las
patentes de los Estados Unidos nos. 5.475.110, 5.591.855 y
5.594.009 y la patente WO 96/11933 discuten inhibidores de tirosina
quinasas del tipo de pirrolocarbazoles y cáncer de próstata.
Inesperadamente se ha descubierto que los
inhibidores de tirosina quinasas ejercen sus efectos antitumorales
contra el cáncer de próstata en mamíferos por un mecanismo
independiente de las hormonas. Se ha descubierto además que la
combinación de un inhibidor de tirosina quinasas y un agente de
castración química seleccionado entre el grupo formado por un
estrógeno, un agonista de la LHRH, un antagonista de la LHRH y un
antiandrógeno, puede ser sinérgica.
En base a estos descubrimientos, la invención
describe una composición para tratar la progresión del cáncer de
próstata en mamíferos, por ejemplo, el hombre. La composición
incluye una cantidad administrable al mamífero y terapéuticamente
eficaz de un inhibidor de tirosina quinasas de la trkA, de la trkB
o de la trkC y un agente de castración química seleccionado entre el
grupo formado por un estrógeno, un agonista de la LHRH, un
antagonista de la LHRH y un antiandrógeno. El inhibidor de tirosina
quinasas y el agente de castración química pueden inhibir
sinérgicamente la progresión de tumores de próstata. Los inhibidores
preferidos de tirosina quinasas incluyen indolocarbazoles. Los
indolocarbazoles preferidos incluyen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
y
El compuesto
II-4-LAE es el éster
lisil-beta-alaninato del compuesto
II-4 o una sal farmacológicamente aceptable del
éster, por ejemplo, la sal diclorhidrato. El compuesto
II-12 se describe en la patente de los Estados
Unidos nº 4.923.986 ("compuesto 20"). El compuesto
II-4 se describe en la patente de los Estados
Unidos nº 5.461.146. El compuesto
II-4-LAE se describe en la patente
de los Estados Unidos nº 5.650.407 (Ejemplo 14). El inhibidor de
tirosina quinasas también puede ser un pirrolocarbazol condensado.
El inhibidor de tirosina quinasas se puede administrar por
cualquier vía adecuada, por ejemplo, oral o parenteral.
Los agentes de castración química útiles en la
invención incluyen estrógenos; agonistas de la LHRH, por ejemplo,
acetato de leuprolida (LUPRON®) y acetato de goserelina (ZOLADEX®);
antagonistas de la LHRH, por ejemplo, ANTIDE®
(Ares-Serono) y GANIRELIX® (Akzo Nobel); y
antiandrógenos, por ejemplo, flutamida y nilutamida.
El inhibidor de tirosina quinasas y el agente de
castración química se pueden administrar en formulaciones distintas.
Como alternativa, se pueden formular juntos y administrar en una
única composición.
La invención describe también una composición que
comprende un inhibidor de tirosina quinasas y un agente de
castración química, en la que el inhibidor de tirosina quinasas en
la composición es un inhibidor de la trkA, un inhibidor de la trkB
o un inhibidor de la trkC y el agente de castración química está
seleccionado entre el grupo formado por un estrógeno, un agonista de
la LHRH, un antagonista de la LHRH y un antiandrógeno.
Preferiblemente, el inhibidor de tirosina quinasas en la
composición es un indolocarbazol. Los indolocarbazoles preferidos
son:
y
Como alternativa, el inhibidor de tirosina
quinasas en la composición puede ser un pirrolocarbazol condensado.
La composición se puede formular para administración oral o para
administración parenteral. El agente de castración química puede
ser un estrógeno, un análogo de la LHRH o un antiandrógeno o una
combinación de dos o más de dichos compuestos. Un análogo de la LHRH
preferido para su inclusión en la composición es acetato de
leuprolida. Un antiandrógeno preferido para su inclusión en la
composición es la flutamida. El agente de castración química
incluido en la composición puede ser una combinación de un análogo
de la LHRH y un antiandrógeno, por ejemplo, acetato de leuprolida y
flutamida.
En la presente Memoria, "agente de castración
química" significa un compuesto que: (1) inhibe la producción de
andrógenos séricos, (2) bloquea la unión de andrógenos séricos a
receptores de andrógenos o (3) inhibe la conversión de testosterona
a DHT, o una combinación de dos o más de dichos compuestos.
Salvo que se indique lo contrario, todos los
términos técnicos y científicos usados en la presente Memoria
tienen los mismos significados aceptados comúnmente por los
expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso
de conflicto, prevalecerá lo indicado en la presente solicitud,
incluidas las definiciones.
Los materiales, procedimientos y ejemplos son
sólo ilustrativos y no limitativos. Otras características y
ventajas de la invención serán evidentes por la descripción
detallada y por las reivindicaciones.
La figura 1 es una gráfica del volumen relativo
de un tumor (cambio) frente al tiempo (días) en un sistema in
vivo de modelo de tumor de próstata en ratas: círculos, control
tratado con vehículo; triángulos hacia arriba, control tratado con
monoterapia de compuesto II-4; cuadrados, controles
castrados; triángulos invertidos, tratamiento combinado de
compuesto II-4/castración. La dosis de compuesto
II-4 fue 10 mg/kg, mediante inyección subcutánea. La
administración de compuesto II-4 se indica por
rectángulos que contienen signos más en el eje X.
La figura 2 es una gráfica del volumen relativo
de un tumor (cambio tumores Dunning H) frente al tiempo (días) en
ratas castradas: círculos, control tratado con vehículo; cuadrados,
compuesto II-4. El tiempo de administración de
compuesto II-4 se indica mediante rectángulos en el
eje X.
La figura 3 es una gráfica del volumen relativo
de un tumor (cambio) frente al tiempo (días) en ratas tratadas
previamente con compuesto II-4: círculos, compuesto
II-4; cuadrados, tratamiento con compuesto
II-4/castración. El tiempo de administración de
compuesto II-4 se indica mediante rectángulos en el
eje X.
La figura 4 es una gráfica del volumen relativo
de un tumor (cambio) frente al tiempo (días) en un sistema in
vivo de modelo de tumor de próstata en ratas: círculos, control
tratado con vehículo; triángulos hacia arriba, control tratado con
monoterapia de compuesto II-12; cuadrados, controles
castrados químicamente que recibieron acetato de leuprolida
(LUPRON®); triángulos invertidos, tratamiento combinado con
compuesto II-12/acetato de leuprolida. La dosis de
compuesto II-12 fue 10 mg/kg dos veces al día, por
vía oral. La administración de compuesto II-12 se
indica mediante rectángulos en el eje X.
El inhibidor coadministrable de tirosina quinasas
y el agente de castración química se pueden administrar
simultáneamente en formulaciones distintas, esto es, una
formulación del inhibidor de tirosina quinasas y una formulación del
agente de castración química. Las formulaciones distintas se pueden
administrar "simultáneamente" si el tiempo de administración
es tal que las actividades farmacológicas del inhibidor de tirosina
quinasas y del agente de castración química ocurren simultáneamente
en el tratamiento que recibe el mamífero.
En algunas realizaciones de la invención, se
formulan en una única composición un inhibidor de tirosina quinasas
y un agente de castración química.
Preferiblemente, la dosis del inhibidor de
tirosina quinasas es de 1 \mug a 1 g por kilogramo de peso
corporal y día. Más preferiblemente, la dosis del inhibidor de
tirosina quinasas es de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal.día. La
dosis óptima del inhibidor de tirosina quinasas variará dependiendo
de factores tales como tipo y grado de progresión del cáncer de
próstata, estado general de salud del paciente, potencia del
inhibidor de tirosina quinasas y vía de administración. La
optimización de la dosis del inhibidor de tirosina quinasas cae
dentro de los conocimientos de los expertos en la materia.
El inhibidor de tirosina quinasas usado en esta
invención es un inhibidor de la trk A, un inhibidor de la trk B o
un inhibidor de la trk C. Se pueden obtener inhibidores de tirosina
quinasas adecuados, del tipo de indolocarbazoles, usando
información encontrada en documentos tales como Dionne et
al., patente de los Estados Unidos nº 5.516.711; Dionne et
al., patente de los Estados Unidos nº 5.654.427; Lewis et
al., patente de los Estados Unidos nº 5.461.146; y Mallamo
et al., patente de los Estados Unidos nº 5.650.407.
En algunas realizaciones de la invención, se
prepara y se puede administrar compuesto
II-4-LAE a un paciente humano de
acuerdo con el siguiente procedimiento. Se disuelven compuesto
II-4-LAE (diclorhidrato) y una
cantidad osmóticamente adecuada de manitol en agua destilada y se
ajusta el pH a aproximadamente 3,5. Se liofiliza esta solución para
producir un polvo. Para su almacenamiento y uso convenientes, se
preparan partes alícuotas del polvo liofilizado que contienen
27,5 mg de compuesto II-4-LAE y
55 mg de manitol. En el momento de uso, se redisuelve en agua
estéril para inyectables, calidad USP, una parte alícuota del polvo
liofilizado, para dar 1,1 ml que contiene 50 mg de manitol/ml y 25
mg de compuesto II-4-LAE
(diclorhidrato)/ml. La solución reconstituida se diluye después con
un volumen apropiado de dextrosa al 5% para inyecciones, USP, para
la administración de la dosis deseada de compuesto
II-4-LAE por infusión intravenosa
durante un período de aproximadamente una hora. La dosificación de
compuesto II-4-LAE en este
procedimiento se puede iniciar convenientemente a 1 mg/m^{2}.día e
incrementar gradualmente, por ejemplo, a 64 mg/m^{2}.día o 501
mg/m^{2}.día, según se siga el progreso del paciente.
Los agentes de castración química conocidos,
útiles en esta invención, son como sigue: estrógenos, agonistas de
la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH),
antagonistas de la LHRH y antiandrógenos. Los antiandrógenos se
pueden clasificar a su vez en esteroideos y no esteroideos.
Los estrógenos, por ejemplo, dietilestilbestrol
(DES), aumentan los niveles de globulina de unión a hormonas
sexuales y los niveles plasmáticos de prolactina. Esto reduce la
secreción de la LH y la síntesis de testosterona testicular
mediante una respuesta de retroalimentación negativa. La dosis de
DES es frecuentemente de 1 a 5 mg/día. Preferiblemente, se evitan
dosis mayores de DES debido a posibles complicaciones relacionadas
con riesgos cardiovasculares.
Un agonista de la LHRH, preferido para uso en
esta invención, es acetato de leuprolida, disponible comercialmente
como LUPRON® (Takeda Abbott Pharmaceuticals Inc.). El nombre
químico del acetato de leuprolida es acetato de
5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida
(sal). Cuando se administra en continuo y en dosis terapéuticas, el
acetato de leuprolida, un agonista de la LHRH, es un potente
inhibidor de la secreción de gonadotropina. Este efecto es
reversible cuando se interrumpe la administración de acetato de
leuprolida.
Se cree que el acetato de leuprolida, por
ejemplo, LUPRON DEPOT®, actúa por un mecanismo de retroalimentación
negativa. En el hombre, la administración subcutánea de dosis
únicas diarias de acetato de leuprolida causa un incremento inicial
de los niveles séricos de hormona luteinizante (LH). En varones, en
un período de dos a cuatro semanas después de iniciar la
administración de acetato de leuprolida, la testosterona sérica cae
a niveles de
castración.
castración.
Cuando se usa en esta invención, el acetato de
leuprolida se puede administrar por vía subcutánea, intramuscular o
intravenosa. El acetato de leuprolida se puede administrar, por
ejemplo, por inyección subcutánea de 1 mg al día. En algunas
realizaciones de la invención, el acetato de leuprolida se puede
administrar en una formulación depósito. Una formulación depósito
proporciona convenientemente liberación sostenida del fármaco en un
período de tiempo prolongado, por ejemplo, de 1 a 4 meses. Un
ejemplo de formulación depósito incluye una suspensión de
microesferas que contienen acetato de leuprolida, gelatina
purificada, copolímero de ácidos DL-láctico y
glicólico, y D-manitol. Se pueden suspender las
microesferas en un vehículo que contiene carboximetilcelulosa
sódica, D-manitol y agua. Dicha formulación depósito
está disponible comercialmente como LUPRON DEPOT® (Takeda Abbott
Pharmaceuticals) y es adecuada para inyección intramuscular.
Otro agonista de la LHRH, útil en esta invención,
es acetato de goserelina, disponible comercialmente como ZOLADEX®
(Zeneca). La estructura química del acetato de goserelina es
acetato de
piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-SER(Bu^{t})-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH_{2}.
Se suministra ZOLADEX® en forma de formulación diseñada para
inyección subcutánea con liberación continua durante un período de
28 días.
Un ejemplo de antagonista de la LHRH, útil en
esta invención, es ANTIDE® (Ares-Serono), cuyo
nombre químico es D-alaninamida
N-acetil-3-(2-naftalenil)-D-alanil-4-cloro-D-fenilalanil-3-(3-piridinil)-D-alanil-L-seril-N6-(3-piridinilcarbonil)-L-lisil-N6-(3-piridinilcarbonil)-D-lisil-L-leucil-N6-(1-metiletil)-L-lisil-L-prolilo.
Otro ejemplo de antagonista útil de la LHRH es GANIRELIX®
(Roche/Akzo Nobel), cuyo nombre químico es
N-Ac-D-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et)2,D-Ala.
Ejemplos de antiandrógenos esteroideos son
acetato de ciproterona (CPA) y acetato de megestrol, disponible
comercialmente como MEGACE® (Bristol-Myers
Oncology). Los antiandrógenos esteroideos pueden bloquear receptores
de andrógenos prostáticos. También pueden inhibir la liberación de
LH. El CPA se administra preferiblemente a pacientes humanos a
dosis de 100 a 250 mg/día.
Los antiandrógenos no esteroideos bloquean
receptores de andrógenos. También pueden causar un incremento de
niveles séricos de LH y de niveles séricos de testosterona. Un
antiandrógeno no esteroideo preferido es flutamida
{2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamida},
disponible comercialmente como EULEXIN® (Schering Corp.). La
flutamida ejerce su acción antiandrogénica inhibiendo la absorción
de andrógenos, inhibiendo la unión nuclear de andrógenos en tejidos
diana o por ambos procesos. La flutamida se administra típicamente
por vía oral, por ejemplo, en forma de cápsulas. Una dosis típica de
flutamida es 250 mg, tres veces al día, esto es, 750 mg al día.
Otro antiandrógeno no esteroideo es nilutamida,
cuyo nombre químico es
5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-4'-nitrofenil)-4,4-dimetilimidazolidinadiona.
Cuando se usa en esta invención, una dosis típica de nilutamida es
300 mg diariamente, seguido de una dosis reducida de 150 mg/día.
En algunas realizaciones de la invención, el
agente de castración química es una combinación de un agonista de la
LHRH, como acetato de leuprolida, y un antiandrógeno, como
flutamida o nilutamida. Por ejemplo, se puede administrar acetato
de leuprolida por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa
y se puede administrar simultáneamente flutamida por vía oral. El
inhibidor de tirosina quinasas se puede administrar por separado en
una tercera formulación o se puede formular junto con el agonista
de la LHRH o con el antiandrógeno.
Otro antiandrógeno no esteroideo útil en esta
invención es CASODEX®. Una dosis típica de CASODEX® es de 5 a 500 mg
al día, preferiblemente de aproximadamente 50 mg al día.
Una formulación combinada típica de acuerdo con
esta invención incluye 1-20 mg de compuesto
II-12 y 100-1.000 mg de flutamida,
en una cápsula para administración oral a un paciente humano, una,
dos o tres veces al día. En una realización preferida, la
formulación incluye un vehículo que contiene polisorbato 80 y
polietilenglicol en una relación de 1:1 (v/v), para aumentar la
biodisponibilidad del compuesto II-12. En algunas
realizaciones, esta formulación oral de compuesto
II-12/flutamida se suplementa con una inyección
intramuscular de una formulación depósito de acetato de leuprolida,
por ejemplo, LUPRON DEPOT®. En esta formulación, el compuesto
II-12 puede ser sustituido por otro inhibidor de
tirosina quinasas, como el compuesto II-4 o el
compuesto II-4-LAE. Otras
formulaciones combinadas típicas de acuerdo con esta invención
incluyen compuesto II-12, compuesto
II-4 o compuesto
II-4-LAE y un agente de castración
química, en una única solución adecuada para infusión
intravenosa.
Se pueden formular inhibidores de tirosina
quinasas y agentes de castración química, individualmente o
combinados, en composiciones farmacéuticas mezclándolos con
excipientes y vehículos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
Se pueden preparar dichas composiciones para uso en administración
parenteral, particularmente en forma de soluciones o suspensiones
líquidas; para administración oral, particularmente en forma de
líquidos, comprimidos o cápsulas; o para administración intranasal,
particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles.
La composición se puede administrar
convenientemente en forma de dosificación unitaria y se puede
preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la
técnica. Dichos procedimientos se describen, por ejemplo, en
Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., Easton, PA,
1980.
Las formas líquidas de dosificación para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además del compuesto activo, las formas líquidas de
dosificación pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en
la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, gérmen, oliva,
ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y
mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las
composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, como agentes
humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes,
saboreantes y agentes perfumantes.
Se pueden preparar formas depósito inyectables
formando matrices del tipo de microcápsulas del fármaco en polímeros
biodegradables, como polilactida-poliglicolida.
Dependiendo de las proporciones de fármaco y polímero y de la
naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la
velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros
biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). También se preparan formulaciones depósito
inyectables atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que
sean compatibles con tejidos corporales.
Las formas sólidas de dosificación para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación, se mezcla el
compuesto activo con por lo menos un excipiente o vehículo inerte y
farmacéuticamente aceptable, como citrato sódico o fosfato
bicálcico y/o con: a) cargas o agentes de volumen, como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c)
humectantes, como glicerol, d) agentes disgregrantes, como
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e)
agentes retardantes de la solubilización, como parafina, f)
aceleradores de la absorción, como compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, como caolín y
arcilla tipo bentonita, e i) lubricantes como talco, estearato
cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de
cápsulas, comprimidos o píldoras, la forma de dosificación también
puede comprender agentes tamponantes. También se pueden emplear
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina blanda o dura usando excipientes como lactosa o azúcar de
la leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado,
etc.
Las formas sólidas de dosificación de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden
preparar con recubrimientos y envolturas, como recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de
formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes
opacificantes y también pueden ser de una composición que libere
el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo, o
preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones
atrapantes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura o
blanda, usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche así
como polietilenglicoles de peso molecular elevado, etc.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como los indicados
anteriormente. En formas sólidas de dosificación, se puede mezclar
el compuesto activo con por lo menos un diluyente inerte, como
sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también
pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales
distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para
la compresión y otros adyuvantes de compresión, como estearato
magnésico y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente
agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que
libere el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo,
o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones
atrapantes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
La invención se ilustra adicionalmente por los
siguientes ejemplos. Se proporcionan los ejemplos con fines sólo
ilustrativos y no se deben considerar en modo alguno como
limitativos del alcance o contenido de la invención.
Datos de experimentos con animales que implican
la administración de tirosina quinasa en combinación con castración
quirúrgica se consideraron aplicables a la administración de
tirosina quinasa en combinación con castración química.
En estos experimentos se usó el tumor Dunning
R-3327 H (derivado de un tumor espontáneo de
próstata en una rata Copenhagen vieja) debido a su sensibilidad a
andrógenos y a su lenta velocidad de desarrollo [Isaacs, Cancer
Res., 49, 6.290-6.294 (1989)]. Una
consideración en el diseño experimental fue que la castración
quirúrgica de ratas que padecen tumores Dunning H origina el cese
casi inmediato del desarrollo del tumor, seguido de la regresión del
tumor insensible a andrógenos aproximadamente 5-6
semanas después de la castración [Isaacs et al., Cancer
Res., 41, 5.070-5.075 (1981)].
La regresión del tumor Dunning H, inducida por el
compuesto II-4, no se debió a un efecto sobre los
niveles de andrógenos porque los experimentos se realizaron en
ratas a las que se habían implantado cápsulas silásticas que
liberaban testosterona. Las cápsulas implantadas se diseñaron para
mantener testosterona circulante a niveles fisiológicos. Los
niveles séricos de testosterona medidos al final del experimento
confirmaron que el nivel de testosterona era
\geq1-2 ng/ml.
El siguiente experimento tenía tres objetivos: 1)
determinar si la combinación de compuesto II-4 con
castración quirúrgica puede proporcionar mayor eficacia antitumoral
que el compuesto II-4 o la castración quirúrgica
solos; 2) determinar si el compuesto II-4 causa
regresión de tumores Dunning H que tenían insensibilidad a hormonas
por castración previa de los animales huéspedes; y 3) determinar si
tumores tratados con compuesto II-4 durante varios
ciclos de dosificación eran todavía sensibles a castración
quirúrgica.
Se sintetizó compuesto II-4 en
Cephalon Inc. y se formuló (10 mg/ml) en un vehículo que contenía
40% de polietilenglicol (PEG 1000; Spectrum, Los Angeles, CA), 10%
de polivinilpirrolidona (C30; ISP Boundbrook, NJ), 2% de alcohol
bencílico (Spectrum, Los Angeles, CA) en agua (48%).
Se mantuvieron ratas Copenhagen consanguíneas
machos adultas (200-240g), obtenidas de Harlan
Sprague Dawley (Indianapolis, IN) tres ratas por jaula, y se les
dio una dieta comercial (Purina Formulab 5001) y agua ad
libitum. Los animales se alojaron en condiciones controladas de
humedad y temperatura, con un ciclo de luz/oscuridad a intervalos
de 12 horas. Los animales estuvieron en cuarentena durante una
semana antes de la manipulación experimental. Se trasplantaron a
las ratas tumores Dunning R-3327 H de cáncer de
próstata usando piezas de trocar. Se sacrificó una rata Copenhagen
macho adulta que tenía un tumor Dunning H y se aisló el tumor. Se
cortó el tumor y se inocularon subcutáneamente trozos pequeños en
ratas Copenhagen machos adultas.
Se realizaron experimentos bajo las directrices
del Protocolo nº RA91M517 del Comité de Cuidado y Uso de Animales de
la Universidad John Hopkins y el Protocolo nº
03-008 del Comité Institucional de Cuidado y Uso de
Animales de Cephalon.
Para la castración quirúrgica, se anestesiaron
ratas que tenían tumores Dunning H mediante inyección intramuscular
de KETAMINE® (4,1 mg/100 g de peso corporal) y XYLAZINE® (0,85
mg/100 g de peso corporal). Se tumbó cada rata sobre su lomo. Se
hizo una incisión pequeña (0,5-1 cm) en la piel del
extremo posterior del escroto. Se hizo otra incisión para romper la
membrana conectiva que rodea a los testículos. Se extirparon y
sacaron el epidídimo, testículos, el conducto deferente, los vasos
sanguíneos espermáticos y la grasa. Se volvió a meter en el saco
todos los tejidos remanentes y se cerró la incisión con autograpas.
Se quitaron las autograpas 5-7 días después de la
intervención quirúrgica.
Se dividieron treinta y seis ratas que tenían un
tumor Dunning H (0,9-18 cm^{3} de tamaño) en
cuatro grupos de nueve animales por grupo. El grupo 1 sirvió como
control tratado con vehículo. El grupo 2 se castró el día 1. El
grupo 3 recibió inyecciones de compuesto II-4 (10
mg/kg, vía subcutánea) como se describe más adelante. El grupo 4 se
castró el día 1 y recibió inyecciones de compuesto
II-4 como se describe más adelante. A los grupos 1 y
3 se implantó subcutáneamente (en el costado) el día 1 un tubo
silástico sellado de 2 cm de longitud cargado con testosterona. Un
implante silástico de este tamaño fue adecuado para mantener
crónicamente, durante un período de seis meses, testosterona sérica
en el intervalo fisiológico de 1-3 ng/ml. Se
administró subcutáneamente compuesto II-4 (10
mg/kg.día) a los grupos 3 y 4 en un ciclo periódico de dosificación
de 5 días, con aproximadamente 10 días entre ciclos. Se administró
el fármaco los días 1-5, 14-18,
29-33 y 42-46. Se administró el
vehículo del fármaco a los grupos 1 y 2 con el mismo programa que
los grupos tratados con compuesto II-4.
El día 60 se dividieron ocho ratas del grupo 2 en
dos grupos de cuatro ratas por grupo. Se trató un grupo con
compuesto II-4 (10 mg/kg; vía subcutánea) durante 5
días, seguido de la supresión del fármaco durante 9 días, seguido
por un segundo régimen de dosificación de cinco días a 10 mg/kg.día
(vía subcutánea). El segundo grupo recibió vehículo con el mismo
programa de dosificación.
El día 60 se dividieron siete ratas del grupo 3
del experimento precedente en dos grupos. Se castró un grupo (n=3)
de ratas. Los dos grupos se trataron con compuesto
II-4 (10 mg/kg; vía subcutánea) durante 5 días,
seguido de supresión del fármaco durante 9 días, seguido de un
segundo régimen de dosificación de cinco días como antes.
Se midieron los tumores en animales anestesiados
(vapor de isofluorano durante aproximadamente 1-2
minutos) a intervalos indicados, usando un nonius. Se calculó el
volumen de los tumores usando la fórmula:
Volumen = 0,5236 x longitud x ancho
x [(longitud +
ancho)/2]
Para el análisis estadístico se aplicaron el
ensayo de Dunnett, ensayo de la suma del rango de
Man-Whitney, ensayo t apareado o ensayo del rango
señalado (ensayos de significancia), usando el programa
SigmaStat.
El desarrollo de tumores Dunning H en ratas
intactas tratadas con vehículo fue lineal y se observó un
incremento de 3,5 veces en el volumen de los tumores después de 60
días (Figura 1). La castración quirúrgica causó una regresión
rápida de los tumores, esto es, 25% el día 5. En ratas castradas, se
observó nuevo desarrollo de los tumores el día 12 y se consiguió
recuperación completa del volumen de los tumores con regresión el
día 38.
El compuesto II-4 solo (10 mg/kg;
vía subcutánea; 4 ciclos independientes de tratamiento con compuesto
II-4: 5 días de tratamiento con el fármaco, seguidos
de supresión del fármaco durante aproximadamente 10 días) causó
inhibición completa del desarrollo de los tumores o regresión
inducida de los tumores. El volumen medio de los tumores en
animales tratados con el fármaco fue significativamente menor
(p<0,01) que en animales de control tratados con vehículo
después de cada ciclo de administración del compuesto
II-4 (días 5, 19, 34 y 47; no se indican datos).
Además, cada ciclo de administración de compuesto
II-4 causó regresión con respecto al volumen de los
tumores al inicio de cada ciclo de dosificación (no se indican
datos).
La combinación de compuesto II-4
con castración quirúrgica causó inhibición completa del desarrollo
de los tumores o regresión inducida de los tumores (Figura 1). En
total, la combinación de administración de compuesto
II-4 y castración quirúrgica fue significativamente
más eficaz que la castración quirúrgica sola. Se observó in
vivo nuevo desarrollo de los tumores después de la supresión de
compuesto II-4 en animales tanto castrados como no
castrados. Sin embargo, el nuevo desarrollo fue mínimo en animales
castrados (p<0,01; Figura 1).
Estos resultados demostraron que se puede usar
compuesto II-4 en combinación con castración
quirúrgica para maximizar el grado y/o la duración de la regresión
de tumores en un modelo in vivo aceptado de cáncer de
próstata.
Se realizaron más experimentos para determinar si
el tratamiento con compuesto II-4 causa regresión
de tumores seleccionados para ser insensibles a hormonas mediante
supresión previa de andrógenos. El día 60, se dividieron ocho ratas
del grupo castrado del experimento precedente (sin tratamiento
previo con compuesto II-4) en dos grupos de cuatro
ratas por grupo. Se trató un grupo con compuesto
II-4 (10 mg/kg; vía subcutánea) durante 5 días,
seguido de supresión del fármaco durante 9 días, seguido de un
segundo régimen de dosificación de cinco días a 10 mg/kg.día (vía
subcutánea). El segundo grupo recibió vehículo con el mismo
programa de dosificación.
El tratamiento con compuesto II-4
causó una regresión significativa del desarrollo de tumores Dunning
H insensibles a andrógenos, en ratas castradas, el día 3
(p<0,05; Figura 2). Se observó regresión máxima el día 6
(p<0,05). La supresión del fármaco permitió que los tumores se
desarrollaran de nuevo. Sin embargo, el volumen de los tumores en
ratas tratadas con compuesto II-4 fue
significativamente menor (p<0,05) que en animales tratados con
vehículo, incluso 10 días después del final del primer ciclo con
compuesto II-4. Los tumores Dunning H seleccionados
para ser insensibles a hormonas mediante supresión previa de
andrógenos también fueron sensibles a la acción antitumoral del
compuesto II-4.
Se realizaron también experimentos para
determinar si un tratamiento previo con compuesto
II-4 en ratas que tienen tumores Dunning H puede
causar selección de tumores insensibles a la supresión posterior de
andrógenos mediante castración quirúrgica. El día 60, se dividieron
siete ratas del grupo tratado con compuesto II-4
del experimento precedente en dos grupos. Se castró un grupo (n=3)
como se ha descrito anteriormente. Los dos grupos se trataron con
compuesto II-4 (10 mg/kg; vía subcutánea) durante 5
días, seguido de supresión del fármaco durante 9 días, seguido de
un segundo régimen de dosificación de cinco días como antes. La
castración quirúrgica causó una regresión, no significativa
estadísticamente, de tumores que habían sufrido cuatro ciclos
previos, y dos ciclos simultáneos, de tratamiento con compuesto
II-4 (figura 3). En total, los datos indicaron que
la exposición repetida a compuesto II-4 no
seleccionó una población insensible a andrógenos de tumores Dunning
H.
La castración, el tratamiento con compuesto
II-4 y la combinación de compuesto
II-4 con castración quirúrgica fueron bien
toleradas. Se observó mortalidad limitada en grupos de control y
castrados de animales tratados con vehículo o con compuesto
II-4. En cada caso, ocurrió la mortalidad en el
momento de la medición de los tumores, presumiblemente debido a una
sobredosis de la anestesia.
Se sintetizó compuesto II-12 en
Cephalon Inc. Se formuló diclorhidrato del compuesto
II-12 (10 mg/ml) en un vehículo que contenía 3:2
(v/v) de Gelucire (Gattefosse, Saint-Priest,
Francia) en propilenglicol (Spectrum, Gardena, CA).
En este experimento se usaron ratas Copenhagen
consanguíneas machos adultas (200-240 g) obtenidas
de Harlan Spregue Dawley (Indianapolis, IN). El mantenimiento y
manipulación de las ratas y el trasplante de tumores Dunning
R-3327 H fueron como se ha descrito en el Ejemplo 1
anterior.
Se dividieron cuarenta y seis ratas (peso
380\pm8 g) que tenían tumores Dunning H (tamaño
0,167-33,2 cm^{3}) en cuatro grupos. El grupo 1
(n=12) sirvió como control tratado con vehículo (1 ml/kg; vía oral
dos veces al día, los días 0-20 y
31-45). El grupo 2 (n=10) se trató con acetato de
leuprolida (LUPRON DEPOT®) (5,2 mg/kg; vía subcutánea los días 0 y
21). El grupo 3 (n=12) recibió compuesto II-12 (10
mg/kg; vía oral dos veces al día, los días 0-20 y
31-45). El grupo 4 (n=12) recibió una combinación de
acetato de leuprolida (5,2 mg/kg; vía subcutánea los días 0 y 21) y
compuesto II-12 (10 mg/kg; vía oral dos veces al
día, los días 0-20 y 31-45). A los
animales de los grupos 1 y 3 se implantó subcutáneamente una
cápsula silástica de 2 cm de longitud cargada con testosterona.
Las mediciones de los tumores y los análisis
estadísticos se realizaron como se ha descrito en el Ejemplo 1
anterior.
El desarrollo in vivo de los tumores
Dunning H fue consistente en animales tratados con vehículo. Se
observó el día 53 un incremento de aproximadamente 2,5 veces en el
volumen de los tumores. La iniciación de cada ciclo de tratamiento
con compuesto II-12 (10 mg/kg; vía oral dos veces al
día durante 21 días, con un período intermedio de diez días sin
fármaco) inhibió el desarrollo de tumores Dunning H y causó una
regresión notable de los tumores. La inhibición del desarrollo de
los tumores, observada en el grupo de tratamiento con compuesto
II-12, fue estadísticamente significativa, en
comparación con el grupo de control tratado con vehículo. Se
observó esta diferencia desde la primera medición de los tumores,
esto es, desde el día 4, hasta la terminación del experimento. El
tratamiento con
acetato de leuprolida solo originó también regresión de los tumores. Se observó un nuevo desarrollo lento de los tumores aproximadamente 32 días después de la iniciación de los tratamientos con leuprolida (Figura 4).
acetato de leuprolida solo originó también regresión de los tumores. Se observó un nuevo desarrollo lento de los tumores aproximadamente 32 días después de la iniciación de los tratamientos con leuprolida (Figura 4).
En comparación con leuprolida sola, o con
compuesto II-12 solo, la combinación de compuesto
II-12/leuprolida fue significativamente más eficaz
(p<0,05) para mantener una velocidad reducida de desarrollo de
los tumores que en cualquiera de los tratamientos con compuestos
solos (Figura 4). Se observó nuevo desarrollo de los tumores en el
grupo de tratamiento con compuesto II-12 y en el
grupo de tratamiento con leuprolida, aproximadamente treinta días
después de la iniciación de los tratamientos. Por el contrario, el
grupo de tratamiento combinado exhibió una duración mayor del
desarrollo reducido de los tumores y fue estadísticamente diferente
del grupo tratado con compuesto II-12 y del grupo
tratado con leuprolida, desde los días 35 y 39, respectivamente,
hasta la terminación del experimento el día 54 (p<0,05; Figura
4).
Estos resultados experimentales demostraron que
la combinación de compuesto II-12 con castración
química fue sinérgica en cuanto a la eficacia antitumoral (Figuras
1 y 4).
Otras realizaciones están dentro de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1. Una composición que comprende un inhibidor de
tirosina quinasas y un agente de castración química seleccionado
del grupo formado por un estrógeno, un agonista de la LHRH, un
antagonista de la LHRH y un antiandrógeno, caracterizado
porque el inhibidor de tirosina quinasas es un inhibidor de la
trkA, un inhibidor de la trkB o un inhibidor de la trkC.
2. El uso de un inhibidor de tirosina quinasas y
de un agente de castración química seleccionado del grupo formado
por un estrógeno, un agonista de la LHRH, un antagonista de la LHRH
y un antiandrógeno, en la fabricación de un medicamento para
inhibir la progresión de tumores de próstata, caracterizado
porque el inhibidor de tirosina quinasas es un inhibidor de la trkA,
un inhibidor de la trkB o un inhibidor de la trkC.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el inhibidor de tirosina quinasas es un indolocarbazol.
4. La composición o el uso de acuerdo con la
reivindicación 4, en los que el indolocarbazol se selecciona del
grupo formado por:
un indolocarbazol cuya estructura es:
\vskip1.000000\baselineskip
un indolocarbazol cuya estructura
es:
\newpage
y un indolocarbazol cuya estructura
es:
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el inhibidor de tirosina quinasas es un pirrolocarbazol
condensado.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que la composición de acuerdo con la reivindicación 1 o el
medicamento de acuerdo con la reivindicación 2 se formulan para
administración oral.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que la composición de acuerdo con la reivindicación 1 o el
medicamento de acuerdo con la reivindicación 2 se formulan para
administración parenteral.
8. La composición o el uso de acuerdo con la
reivindicación 7, en los que el agonista de la LHRH es acetato de
leuprolida.
9. La composición o el uso de acuerdo con la
reivindicación 7, en los que el antiandrógeno es flutamida.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el agente de castración química es una combinación de un
agonista de la LHRH y un antiandrógeno.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el agonista de la LHRH es acetato de leuprolida y el
antiandrógeno es flutamida.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el inhibidor de tirosina quinasas y el agente de castración
química inhiben sinérgicamente la progresión del tumor.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el inhibidor de tirosina quinasas y el agente de castración
química se administran en formulaciones distintas.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en los
que el inhibidor de tirosina quinasas y el agente de castración
química se formulan juntos en una única composición.
15. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 3-14, para uso en
terapia.
16. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 y 3-14, para uso en la
inhibición de la progresión de tumores de próstata.
17. El uso de la composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-15, en la
fabricación de un medicamento para inhibir la progresión de tumores
de próstata.
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