PL193375B1 - Kompozycja zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej i jej zastosowanie w terapii i do inhibitowania progresji raka prostaty oraz zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej do inhibitowania progresji raka prostaty - Google Patents
Kompozycja zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej i jej zastosowanie w terapii i do inhibitowania progresji raka prostaty oraz zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej do inhibitowania progresji raka prostatyInfo
- Publication number
- PL193375B1 PL193375B1 PL98338885A PL33888598A PL193375B1 PL 193375 B1 PL193375 B1 PL 193375B1 PL 98338885 A PL98338885 A PL 98338885A PL 33888598 A PL33888598 A PL 33888598A PL 193375 B1 PL193375 B1 PL 193375B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tyrosine kinase
- kinase inhibitor
- compound
- chemical castration
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims description 29
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 42
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 24
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101100127166 Escherichia coli (strain K12) kefB gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000047459 trkC Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 9
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract 9
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract 9
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 60
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 38
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 23
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical group CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 90
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 24
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- -1 e.g. Chemical compound 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 5
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 4
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 2
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Chemical class 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical class OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Kompozycja zawieraj aca inhibitor kinazy tyrozynowej i srodek do kastracji chemicznej wybrany z grupy obejmuj acej estrogen, agonist e LHRH, antagonist e LHRH, i antyandrogen, znamienna tym, ze inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi inhibitor trkA, trkB, lub trkC, korzystnie indolokarbazol wybrany z grupy obejmuj acej: indolokarbazol o wzorze: indolokarbazol o wzorze: oraz indolokarbazol o wzorze:…………………………………………………………………………………………………. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej oraz jej zastosowania w terapii i w inhibitowaniu progresji raka prostaty. Wynalazek dotyczy również zastosowania inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej do wytwarzania leku do inhibitowania progresji raka prostaty, w szczególności w dziedzinie onkologii, endokrynologii, andrologii i farmakologii.
Rak prostaty jest najczęściej diagnozowanym rakiem u mężczyzn i odpowiada za około 41000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych (Parker, S.L.,et al.(1996) CA Cancer J.Clin, 65:5-27). We wczesnym stadium, wewnątrz narządu, raka prostaty leczy się często chirurgicznie lub przez na świetlanie, a pacjent umiera z przyczyn z nim nie związanych.
Raka takiego jak rak sutka, rak okrężnicy i rak gruczołowy cechuje szybki podział komórki. W związku z tym raka takiego można leczyć środkami chemoterapeutycznymi, które inhibitują szybki podział komórki. Raka prostaty nie cechuje szybki podział komórki. Tak więc konwencjonalne środki chemoterapeutyczne wykazują na ogół niską skuteczność w stosunku do raka prostaty.
Rak prostaty jest często wrażliwy na traktowanie hormonami. Przyjęte obecnie leczenie raka prostaty obejmuje kastrację chirurgiczną, kastrację chemiczną lub kombinację kastracji chirurgicznej i chemicznej. Usunięcie jąder, głównego narządu produkującego testosteron, obniża poziom krążących androgenów do mniej niż 5% normalnego poziomu.
To obniżenie poziomu androgenów hamuje wzrost raka prostaty. Chociaż przeciwrakowy efekt kastracji chirurgicznej jest bezpośredni, może być tymczasowy. Kastracja chirurgiczna prowadzi często do selekcji klonalnej niezależnych od androgenów komórek raka prostaty. Powoduje to ponowny wzrost raka prostaty w postaci, która rozrasta się przez podział komórek bez stymulacji testosteronem lub DHT. (Isaacs et al. (1981) Cancer Res. 41:5070-5075; Crawford et al. (1989) N.Eng.J.Med. 321:419-424).
Kastracja chemiczna (zwana także kastracją medyczną) stanowi często substytut dla kastracji chirurgicznej, jako leczenie początkowe. Kastrację chemiczną można osiągnąć przez podawanie estrogenów, np. dietylostilbestrolu (DES); analogów LHRH, np. octanu leuprolidu (LUPRON®) lub octanu gozerelinu (ZOLADEX®); antyandrogenów steroidowych, np. octanu cyproteronu (CPA); antyandrogenów niesteroidowych, np. flutamidu, nilutamidu lub CASODEX®; lub kombinacji tych środków.
Kinazy tyrozynowe związane z receptorem są proteinami przezbłonowymi, które zawierają domenę wiążącą ligand pozakomórkowy, sekwencję przezbłonową i cytoplazmową domenę kinazy tyrozynowej. Kinazy tyrozynowe odgrywają rolę w przetwarzaniu reakcji komórkowych. Przykładami reakcji komórkowych, w których pośredniczy kinaza tyrozynowa są rozrost, zróżnicowanie, migracja, metabolizm i zaprogramowana śmierć komórki.
Kinazy tyrozynowe są implikowane w transformację komórek nabłonkowych prostaty i progresję raka. Implikowane kinazy tyrozynowe obejmują receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGF), receptory czynnika wzrostu naskórka (EGF), i receptory czynnika wzrostu o pochodzeniu płytkowym (PDGF). Implikowane są także receptory czynnika wzrostu nerwów (NGF), receptory czynnika neurotropowego o pochodzeniu mózgowym (BDNF) oraz receptory neurotropiny-3(NT-3) i receptory neurotropiny-4 (NT-4).
W opisach patentowych USA o numerach 5,516,771, 5,654,427 i 5,650,407 omawia się inhibitory kinazy tyrozynowej typu indolokarbazolowego oraz raka prostaty. Opisy patentowe USA o numerach 5,475,110, 5,591,855 i 5,594,009 oraz WO 96/11933 opisują inhibitory kinazy tyrozynowej typu sprzężonych pirolokarbazoli oraz raka prostaty.
Niespodziewanie stwierdzono, że inhibitory kinazy tyrozynowej wykazują działanie przeciwrakowe w stosunku do raka prostaty u ssaków na skutek mechanizmu hormononiezależnego. Ponadto stwierdzono, że kombinacja leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej i leczenia antyhormonowego może być synergistyczna.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej wybrany z grupy obejmującej estrogen, agonistę LHRH, antagonistę LHRH, i antyandrogen, charakteryzująca się, że inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi inhibitor trkA, trkB, lub trkC, korzystnie indolokarbazol wybrany z grupy obejmującej:
PL 193 375 B1 indolokarbazol o wzorze:
indolokarbazol o wzorze;
oraz indolokarbazol o wzorze:
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi sprzężony pirolokarbazol. Korzystnie kompozycja ma postać do podawania doustnego.
Korzystnie kompozycja ma postać do podawania pozajelitowego. Korzystnie agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu.
PL 193 375 B1
Korzystniej antyandrogen stanowi flutamid.
Korzystnie środek do kastracji chemicznej stanowi kombinacja agonisty LHRH i antyandrogenu.
Korzystniej agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu, a antyandrogen stanowi flutamid.
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej inhibitują progresję raka synergistycznie.
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej są podawane w oddzielnych preparatach.
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej przygotowuje się razem w pojedynczej kompozycji.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja określona powyżej do zastosowania w terapii.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja określona powyżej do zastosowania w inhibitowaniu progresji raka prostaty.
Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do inhibitowania progresji raka prostaty.
Przedmiot wynalazku stanowi także zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej wybranego z grupy obejmującej estrogen, agonistę LHRH, antagonistę LHRH, i antyandrogen do wytwarzania leku do inhibitowania progresji raka prostaty, przy czym inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi inhibitor trkA, trkB, lub trkC, korzystnie indolokarbazol wybrany z grupy obejmującej:
indolokarbazol o wzorze:
indolokarbazol o wzorze:
PL 193 375 B1 oraz indolokarbazol o wzorze;
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi sprzężony pirolokarbazol.
Korzystnie lek ma postać do podawania doustnego.
Korzystnie lek ma postać do podawania pozajelitowego.
Korzystniej agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu.
Najkorzystniej antyandrogen stanowi flutamid.
Korzystnie środek do kastracji chemicznej stanowi kombinacja agonisty LHRH i antyandrogenu.
Korzystniej agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu, a antyandrogen stanowi flutamid.
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej inhibitują progresję raka synergistycznie.
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej są podawane w oddzielnych preparatach.
Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej przygotowuje się razem w pojedynczej kompozycji.
Przedstawiony powyżej wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu raka prostaty u ssaków, np. u ludzi. Leczenie obejmuje podawanie ssakowi leczniczo skutecznej ilości inhibitora kinazy tyrozynowej i jednoczesne podawanie ssakowi środka do kastracji chemicznej. Inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej mogą inhibitować progresję raka prostaty synergistycznie. Korzystne inhibitory kinazy tyrozynowej obejmują indolokarbazole. Korzystne indolokarbazole obejmują następujące związki:
PL 193 375 B1
Związek II-4-LAE jest estrem lizylo-e-alaninianowym
Związku II-4, lub solą tego estru dopuszczoną do stosowania w farmacji, np. solą dichlorowodorkową. Związek II-12 opisano w opisie patentowym USA nr 4,923,986 („Związek 20). Związek II-4 opisano w opisie patentowym USA nr 5,461,146. Związek II-4-LAE opisano w opisie patentowym USA nr 5,650,407 (przykład 14). Inhibitor kinazy tyrozynowej może być także sprzężonym pirolokarbazolem. Inhibitor kinazy tyrozynowej można podawać w każdy odpowiedni sposób, np. doustnie lub pozajelitowo.
Środki do kastracji chemicznej przydatne w niniejszym wynalazku obejmują estrogeny; agonistów LHRH, np. octan leuprolidu (LUPRON®) i octan gozerelinu (ZOLADEX®); antagonistów LHRH, np. ANTIDE® (Ares-Serono) i GANIRELIX® (Akzo Nobel); oraz antyandrogeny, np. flutamid i nilutamid.
Inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej można podawać w oddzielnych preparatach. Alternatywnie, mogą być one preparowane łącznie i podawane jako pojedyncza kompozycja.
W kompozycji według wynalazku inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi inhibitor trkA, inhibitor trkB lub inhibitor trkC. Korzystnie inhibitor kinazy tyrozynowej w tej kompozycji jest indolokarbazolem.
Korzystnymi indolokarbazolami są:
PL 193 375 B1
Alternatywnie inhibitor kinazy tyrozynowej w tej kompozycji może być sprzężonym pirolokarbazolem. Kompozycję można preparować do postaci do podawania doustnego lub podawania pozajelitowego. Środek do kastracji chemicznej może być estrogenem, analogiem LHRH, lub antyandrogenem albo kombinacją dwóch lub więcej takich związków. Korzystnym analogiem LHRH do włączenia
PL 193 375 B1 w taką kompozycję jest octan leuprolidu. Korzystnym antyandrogenem do włączenia w taką kompozycję jest flutamid. Środek do kastracji chemicznej zawarty w takiej kompozycji może być kombinacją analogu LHRH i antyandrogenu, na przykład octanu leuprolidu i flutamidu.
Stosowany tu „środek do kastracji chemicznej oznacza związek, który: (1) inhibituje wytwarzanie androgenów surowicy, (2) blokuje wiązanie androgenów surowicy do receptorów androgenów, lub (3) inhibituje konwersję testosteronu do DHT, lub kombinację dwóch lub więcej takich związków.
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają takie samo znaczenie jak rozumiane zwykle przez fachowca w dziedzinie, do której należy wynalazek. Wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inne odnośniki tu wymienione zostały włączone jako odnośniki.
Chociaż w praktyce lub podczas testowania niniejszego wynalazku można stosować sposoby i materiał y podobne lub równoważ ne tu opisanym, korzystne sposoby i materiały opisano poniż ej.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia wykres względnej objętości raka (krotność zmiany) w zależności od czasu (dni) w systemie modelowym raka prostaty szczura in vivo. Kółka, leczenie nośnikiem; trójkąty stojące, leczenie tylko Związkiem II-4; kwadraty, leczenie kastracją; trójkąty odwrócone, leczenie kombinacją Związek II-4/kastracja. Dawka Związku II-4 wynosiła 10 mg/kg, przez iniekcję podskórną. Podawanie Związku II-4 przedstawiono przez prostokąty zawierające znaki plus na osi X.
Figura 2 przedstawia wykres względnej objętości raka (krotność zmiany raka Dunning H) w zależności od czasu (dni) u szczurów wykastrowanych. Kółka, leczenie nośnikiem; kwadraty, Związek II-4. Czas podania Związku II-4 przedstawiono za pomocą prostokątów na osi X.
Figura 3 przedstawia wykres względnej objętości raka (krotność zmiany) w zależności od czasu (dni) u szczurów leczonych wcześniej Związkiem II-4. Kółka, Związek II-4; kwadraty, Związek II-4/leczenie kastracją. Czas podania Związku II-4 przedstawiono za pomocą prostokątów na osi X.
Figura 4 przedstawia wykres względnej objętości raka (krotność zmiany) w zależności od czasu (dni) w systemie modelowym raka prostaty szczura in vivo. Kółka, leczenie nośnikiem; stojące trójkąty, leczenie wyłącznie Związkiem II-12; kwadraty, leczenie kastracją chemiczną przez podawanie octanu leuprolidu (LUPRON®); odwrócone trójkąty, leczenie kombinacją Związek II-12/octan leuprolidu. Dawka Związku II-4 wynosiła 10 mg/kg BID, per os. Podawanie Związku II-12 przedstawiono za pomocą prostokątów na osi X.
Jednoczesne podawanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej można prowadzić przez zbieżne w czasie podawanie oddzielnych preparatów, to jest preparatu kinazy tyrozynowej i preparatu środka do kastracji chemicznej. Podawanie oddzielnych preparatów jest „zbieżne w czasie, jeżeli czas ich podawania jest taki, ż e aktywność farmakologiczna inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej występuje jednocześnie u ssaka poddawanemu leczeniu.
W niektórych postaciach realizacji wynalazku jednoczesne podawanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej wykonuje się przez preparowanie ich do jednej kompozycji.
Korzystnie dawka inhibitora kinazy tyrozynowej wynosi od 1 μg/kg do 1 g/kg masy ciała dziennie. Korzystniej dawka inhibitora kinazy tyrozynowej wynosi od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała dziennie. Optymalna dawka inhibitora kinazy tyrozynowej będzie się zmieniać, w zależności od czynników, takich jak rodzaj i zakres progresji raka prostaty, ogólny stan zdrowia pacjenta, siła inhibitora kinazy tyrozynowej i droga podania. Optymalizację dawki kinazy tyrozynowej prowadzi się w sposób standardowy w tej dziedzinie.
Różne inhibitory kinazy tyrozynowej nadające się do zastosowania w wynalazku są znane w tej dziedzinie. Zalecanym inhibitorem kinazy tyrozynowej stosowanym w niniejszym wynalazku jest inhibitor trkA, inhibitor trkB, lub inhibitor trkC. Odpowiednie inhibitory kinazy tyrozynowej typu indolokarbazolu można otrzymać stosując informację znalezioną w dokumentach takich jak Dionne et al., opis patentowy USA nr 5,516,771, Dionne et al., opis patentowy USA nr 5,654,427, Lewis et al., opis patentowy USA nr 5,461,146 i Mallamo et al., opis patentowy USA nr 5,650,407.
W niektórych postaciach realizacji wynalazku Związek ll-4-LAE otrzymuje się i podaje ludziom zgodnie z następującą procedurą. Związek II-4-LAE (dichlorowodorek) i osmotycznie odpowiednią ilość mannitolu rozpuszcza się w destylowanej wodzie, i doprowadza pH do około 3,5. Roztwór ten liofilizuje się w celu wytworzenia proszku. W celu magazynowania i wygody stosowania otrzymuje się porcje liofilizowanego proszku zawierające 27,5 mg Związku II-4-LAE i 55 mg mannitolu. W czasie użycia porcję liofilizowanego proszku ponownie rozpuszcza się w sterylnej wodzie do iniekcji, USP, co
PL 193 375 B1 daje 1,1 ml zawierający 50 mg/ml mannitolu i 25 mg/ml Związku II-4-LAE (dichlorowodorku). Ten odtworzony roztwór rozcieńcza się następnie odpowiednią objętością 5% Dextrose Injection, USP, w celu podania żądanej dawki Związku II-4-LAE drogą wlewu dożylnego przez okres około jednej godziny. W tej procedurze dawkę Związku II-4-LAE można wygodnie zapoczątkować przy 1 mg/metr2/dzień i stopniowo zwiększać, na przykład do 64 mg/metr2/dzień lub 501 mg/metr2/dzień przy monitorowaniu progresji pacjenta.
Znane są różne środki do kastracji chemicznej. Znane środki do kastracji chemicznej przydatne w kompozycji według wynalazku dzieli się na następujące kategorie: estrogeny, agonistów hormonu leuteinizującego - hormonu uwalniającego (LHRH), antagonistów LHRH i antyandrogeny. Antyandrogeny można dalej dzielić na kategorie jako steroidowe i niesteroidowe.
Estrogeny, np. dietylostilbestrol (DES) podnoszą poziom globuliny wiążącej hormony płciowe i poziom prolaktyny plazmowej. Obniż a to wydzielanie LH i syntezę jądrowego testosteronu na skutek reakcji na ujemne sprzężenie zwrotne. Dawkowanie DES wynosi często od 1 mg/dzień do 5 mg/dzień. Korzystnie jest unikać wyższych dawek DES, ze względu na możliwe komplikacje związane z ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Agonistą LHRH zalecanym do stosowania w kompozycji według wynalazku jest octan leuprolidu, dostępny w handlu jako LUPRON® (Takeda Abbott Pharmaceuticals, Inc.). Nazwą chemiczną octanu leuprolidu jest octan 5-okso-L-prolilo-L-histydylo-L-tryptofilo-L-serylo-L-tyrozylo-D-leucylo-L-leucylo-L-arginylo-N-etylo-L-prolinamidu (sól). Octan leuprolidu, agonista LHRH, jest potencjalnym inhibitorem wydzielania gonadotropiny, gdy jest podawany w sposób ciągły i w dawkach leczniczych. Efekt ten jest odwracalny po zaprzestaniu podawania octanu leuprolidu.
Uważa się, że octan leuprolidu, np. LUPRON DEPOT®, działa na zasadzie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego. U ludzi podawanie podskórne pojedynczych dawek dziennych octanu leuprolidu powoduje początkowy wzrost poziomu hormonu leuteinizującego (LH) w surowicy. U mężczyzn, w ciągu dwóch do czterech tygodni po rozpoczęciu podawania octanu leuprolidu, testosteron surowiczy spada do poziomu kastracyjnego.
Octan leuprolidu, gdy stosuje się go w kompozycji według wynalazku, podaje się podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Octan leuprolidu można podawać, na przykład przez iniekcję podskórną 1 mg na dzień. W niektórych postaciach realizacji wynalazku octan leuprolidu podaje się jako preparat depot. Preparat depot wygodnie zapewnia przedłużone uwalnianie leku przez dłuższy okres czasu, np. 1 do 4 miesięcy. Przykładowy preparat depot zawiera zawiesinę mikrosferyczną zawierającą octan leuprolidu, oczyszczoną żelatynę, kopolimer kwasów DL-mlekowego i glikolowego oraz D-mannitol. Mikrosfery mogą być zawieszone w nośniku zawierającym karboksymetylocelulozę sodową, D-mannitol i wodę. Taki preparat depot jest dostępny w handlu jako LUPRON DEPOT™ (Takeda Abbott Pharmaceuticals) i nadaje się do iniekcji domięśniowej.
Innym agonistą LHRH przydatnym w kompozycji według wynalazku jest octan gozereliny, dostępny w handlu jako ZOLADEX® (Zeneca). Strukturą chemiczną octanu gozereliny jest octan piroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2. ZOLADEX® jest dostarczany jako preparat przeznaczony do iniekcji podskórnej do ciągłego uwalniania przez okres 28 dni.
Przykładem antagonisty LHRH przydatnym w rozwiązaniu według wynalazku jest ANTIDE® (Ares-Serono), którego nazwą chemiczną jest D-alaninoamid N-acetylo-3-(2-naftalenylo)-D-alanylo-4-chloro-D-fenyloalanylo-3-(3-pirydynylo)-D-alanylo-L-serylo-N6-(3-pirydynylokarbonylo)-4-lizylo-N6-(3-pirydyno-karbonylo-)-D-lizylo-L-leucylo-N6-(1-metyloetylo)-L-lizylo-L-prolil. Innym przykładem przydatnego antagonisty LHRH jest GANIRELIX® (Roche/Akzo Nobel), którego nazwą chemiczną jest N-Ac-D-Nal, D-pCl-Phe, D-Pal, D-hArg (Et)2, hArg (Et)2, D-Ala.
Przykładami steroidowych antyandrogenów są octan cyproteronu (CPA) i octan megestrolu, dostępny w handlu jako MEGACE® (Bristol-Myers Oncology). Antyandrogeny steroidowe mogą blokować receptory androgenów prostaty. Mogą one także inhibitować uwolnione LH. CPA korzystnie jest podawać ludziom w dawkach od 100 mg/dzień do 250 mg/dzień.
Antyandrogeny niesteroidowe blokują receptory androgenów. Mogą one także powodować wzrost poziomu LH w surowicy i poziomu testosteronu w surowicy. Korzystnym antyandrogenem niesteroidowym jest flutamid (2-metylo-N-[4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo]propanamid), dostępny w handlu jako EULEXIN® (Schering Corp.). Flutamid wykazuje działanie antyandrogenowe przez inhibitowanie pobierania androgenu, przez inhibitowanie jądrowego wiązania androgenu w docelowych tkankach albo jedno i drugie. Na ogół flutamid podaje się doustnie, np. w postaci kapsułki. Przykładową dawką flutamidu jest 250 mg trzy razy dziennie, czyli 750 mg na dzień.
PL 193 375 B1
Innym niesteroidowym antyandrogenem jest nilutamid, którego nazwą chemiczną jest 5,5-dimetylo-3-[4-nitro-3-(trifluorometylo-4'-nitrofenylo)-4,4-dimetyloimidazolidynodion. Przykładową dawką nilutamidu, gdy jest stosowany według wynalazku, jest 300 mg dziennie, a następnie zredukowanie dawki do 150 mg/dzień.
W niektórych postaciach realizacji wynalazku ś rodek do kastracji chemicznej stanowi kombinację agonisty LHRH, takiego jak octan leuprolidu, i androgenu, takiego jak flutamid lub nilutamid. Na przykład octan leuprolidu można podawać przez iniekcję podskórną, domięśniową lub dożylną, a w tym samym czasie flutamid moż na podawać doustnie. Inhibitor kinazy tyrozynowej moż na podawać oddzielnie w trzecim preparacie albo można go preparować łącznie z agonistą LHRH lub androgenem.
Inny niesteroidowy antyandrogen przydatny w kompozycji według wynalazku to CASODEX®. Przykładowa dawka CASODEX® wynosi od 5 mg do 500 mg na dzień, korzystnie 50 mg na dzień.
Przykładowa łączona kompozycja według wynalazku obejmuje 1-20 mg Związku II-12 i 100-1000 mg flutamidu w kapsułce do doustnego podawania ludziom raz, dwa lub trzy razy dziennie. W korzystnej postaci kompozycja zawiera noś nik zawierają cy polisorbat 80 i glikol polietylenowy w stosunku 1:1 (v/v), w celu zwiększenia dostępności biologicznej Związku II-12. W niektórych postaciach tę doustną kompozycję zawierającą Związek II-12/flutamid uzupełnia się domięśniową iniekcją depot octanu leuprolidu, np. LUPRON DEPOT®. Inna kinaza tyrozynowa taka jak Związek II-4 lub Związek II-4-LAE może zastępować w tej kompozycji Związek II-12. Inne przykłady łączonych kompozycji według wynalazku obejmują Związek II-12, Związek II-4 lub Związek II-4-LAE i środek do kastracji chemicznej w jednym roztworze nadającym się do wlewu dożylnego.
Inhibitory kinazy tyrozynowej i środki do chemicznej kastracji można preparować do postaci kompozycji farmaceutycznych, pojedynczo lub w kombinacji, przez zawieszanie w dopuszczonych do stosowania w farmacji nietoksycznych zaróbkach i nośnikach. Takie kompozycje można otrzymać w celu stosowania do podawania pozajelitowego, zwł aszcza w postaci ciekł ych roztworów lub zawiesin; do podawania doustnego, zwłaszcza w postaci cieczy, tabletek lub kapsułek lub donosowo, zwłaszcza w postaci proszków, kropli do nosa i aerozoli.
Kompozycje te można wygodnie podawać w jednostkowej postaci dawkowania i można je otrzymywać dowolnymi sposobami znanymi w dziedzinie. Takie sposoby opisano, na przykład, w Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.Co., Easton, Pa., 1980).
Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują emulsje dopuszczone do stosowania w farmacji, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związku aktywnego, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w tej dziedzinie, takie jak na przykład woda lub inne rozpuszczalniki, środki zwiększające rozpuszczalność i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, wę glan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (zwłaszcza olej z nasion bawełny, olej z orzeszków ziemnych, kukurydzy, kiełków, oliwek, olej rycynowy i sezamowy), gliceryna, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tł uszczowych z sorbitanem oraz ich mieszaniny. Oprócz rozcieńczalników obojętnych, kompozycje doustne mogą także zawierać środki pomocnicze, takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, słodzące, zapachowe i perfumujące.
Postaci depot nadające się do iniekcji sporządza się przez formowanie mikrokapsułkowych matryc leku w polimerach ulegających biodegradacji, takich jak poliaktydopoliglikolid. W zależności od stosunku leku do polimeru i charakteru poszczególnego użytego polimeru można kontrolować uwalnianie leku. Przykłady innych polimerów ulegających biodegradacji obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Preparaty depot nadające się do iniekcji sporządza się także przez zamykanie leku w liposomach lub mikroemulsjach kompatybilnych z tkanką ciał a.
Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania związek aktywny miesza się z co najmniej jedną obojętną zaróbką dopuszczoną do stosowania w farmacji lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodowy lub fosforan diwapniowy i/lub a) wypełniacze lub środki obciążające, takie jak skrobia, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol, kwas krzemowy, b) środki wiążące, takie jak, na przykład, karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska, c) środki pochłaniające wilgoć, takie jak gliceryna, d) środki ułatwiające rozpadanie, takie jak agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, niektóre krzemiany i węglan sodu, 3) środki opóźniające przechodzenie do roztworu, takie jak parafina, f) środki przyśpieszające absorpcję, takie jak związki
PL 193 375 B1 czwartorzędowe, g) środki ułatwiające zwilżanie, takie jak na przykład alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny, h) absorbenty, takie jak, kaolin i bentonit i i) środki smarujące takie jak stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylenowe, siarczan laurylosodowy oraz ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postać dawkowania może także zawierać środki buforujące. Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach wypełnianych żelatyną, stosując takie rozczynniki jak laktoza lub cukier mleczny jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym i tym podobne.
Stałe postacie dawkowania takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można otrzymywać powlekane i w osłonkach, takich jak powłoki jelitowe i inne powłoki dobrze znane w dziedzinie preparatów farmaceutycznych. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą być również w kompozycji, w której uwalniany(e) jest (są) środek(i) aktywny(e) jedynie, lub korzystnie, w określonej części przewodu pokarmowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady kompozycji zatopionych, które można zastosować, obejmują substancje polimeryczne i woski.
Stałe kompozycje podobnego typu można także zastosować jako wypełniacze w miękkich i twardych wypełnianych kapsułkach żelatynowych, stosując takie rozczynniki jak laktoza lub cukier mleczny jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym i tym podobne.
Związki aktywne mogą być także w postaci mikrokapsułkowanej z jedną lub więcej zaróbek, jak wspomniano powyżej. W stałych postaciach dawkowania związek aktywny może być zmieszany z co najmniej jedną obojętną zaróbką, taką jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postacie dawkowania mogą także zawierać, jak to się zwykle praktykuje, dodatkowe substancje, inne niż obojętne zaróbki, np. środki smarujące do tabletkowania i inne środki pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postacie dawkowania mogą także zawierać środki buforujące. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą znajdować się w takiej kompozycji, która uwalnia aktywny(e) składnik(i) jedynie lub korzystnie w okreś lonej części przewodu pokarmowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady kompozycji zatopionych, które można zastosować obejmują substancje polimeryczne i woski.
Wynalazek zilustrowano poniżej za pomocą następujących przykładów.
Przykłady
Przykład 1: Związek II-4 łączony z kastracją chirurgiczną.
Dane z doświadczeń na zwierzętach obejmujących podawanie kinazy tyrozynowej w połączeniu z kastracją chirurgiczną uznano za wiążące się z podawaniem kinazy tyrozynowej w połączeniu z kastracją chemiczną .
W tych doś wiadczeniach stosowano raka Dunning R-3327 H (uzyskanego ze spontanicznego raka prostaty u starego szczura kopenhaskiego), ze względu na jego wrażliwość na androgeny i niewielką szybkość wzrostu (Isaacs, 1989, Cancer Res. 49:6290-6294). Założeniem przy zaprojektowaniu doświadczeń było to, że kastracja chirurgiczna szczurów z rakiem Dunning H prowadzi do prawie natychmiastowego zahamowania wzrostu raka, a następnie niewrażliwej na androgeny regresji raka w okoł o 5-6 tygodni po kastracji (Isaacs et al. (1981) Cancer Res. 41:5070-5075).
Regresja raka Dunning H indukowana przez Związek II-4 nie wynikała z wpływu na poziom androgenów, ponieważ doświadczenia prowadzono ze szczurami, którym wszczepiono silastylowe kapsułki uwalniające testosteron. Wszczepione kapsułki były tak zaprojektowane, aby utrzymać krążący te stosteron na poziomie fizjologicznym. Poziom testosteronu w surowicy zmierzony na końcu doświadczenia potwierdził, że testosteron wynosił > 1-2 ng/ml.
Następujące doświadczenie miało trzy cele:
1) określić, czy połączenie Związku II-4 z kastracją chirurgiczną zapewnia większą skuteczność przeciwrakową niż sam Związek II-4 lub sama kastracja chirurgiczna;
2) określić, czy Związek II-4 mógłby powodować regresję raka Dunning H o selektywnej intensywności hormonalnej na skutek wcześniejszej kastracji chorych zwierząt;
3) określić, czy rak leczony Związkiem II-4 podczas wielu cykli dawkowania będzie nadal wrażliwy na kastrację chirurgiczną.
Związek II-4 zsyntezowano w Cephalon, Inc. i preparowano (10 mg/ml) w nośniku zawierającym 40% glikolu polietylenowego (PEG 1000, Spectrum, Los Angeles, CA), 10% poliwinylopirolidonu (C30, ISP Boundbrook, NJ), 2% alkoholu benzylowego (Spectrum, Los Angeles, CA) w wodzie (48%).
Dorosłe samce wsobnego szczura kopenhaskiego (200-240 g), otrzymane z Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN) rozmieszczono po trzy w klatce, dano im typowy pokarm (Purina Formulab 5001) i wodę ad libitum. Zwierzęta przetrzymywano w warunkach kontrolowanej temperatury i wilgot12
PL 193 375 B1 ności, z 12-godzinnym cyklem dzienno/nocnym. Na jeden tydzień przed doświadczeniem szczury poddawano kwarantannie. Raka prostaty szczura Dunning R-3327 przeszczepiano stosując trokary. Dorosłe samce szczura kopenhaskiego mające raka Dunning H uśmiercano i izolowano raka. Raka cięto i małe kawałki wszczepiano podskórnie dorosłym samcom szczura kopenhaskiego.
Doświadczenia prowadzono według wskazówek Johns Hopkins University Animal Care and Use Committee Protocol No. RA91M517 oraz Cephalon Institutional Animal Care and Use Committee Protocol No. 03-008.
W celu kastracji chirurgicznej, szczury ze stwierdzonym rakiem Dunning H usypiano przez domięśniową iniekcję KETAMINE™ (4,1 mg/100 g masy ciała) i XYLAZINE™ (0,85 mg/100 g masy ciała). Każdego szczura umieszczano na plecach. Na skórze tylnego końca moszny wykonywano małe nacięcie (0,5-1 cm). Inne nacięcie wykonywano w celu przecięcia błony otaczającej jądra. Najądrze, jądra, nasieniowód, spermowe naczynia krwionośne i tłuszcz wyciągano i odcinano. Całą pozostałą tkankę wpychano w worek i zamykano nacięcie za pomocą klamerek. Klamerki usuwano 5-7 dni po zabiegu chirurgicznym.
Trzydzieści sześć szczurów z rakiem Dunning H (o wielkości 0,9-18 cm3) rozdzielono na cztery grupy po dziewięć zwierząt w każdej. Grupa 1 służyła jako kontrolna z nośnikiem. Grupę 2 kastrowano 1 dnia. Grupa 3 otrzymała iniekcje Związku II-4 (10 mg/kg, podskórnie) jak opisano poniżej. Grupę 4 kastrowano 1 dnia i otrzymywała ona iniekcje Związku II-4 jak opisano poniżej. Grupie 1 i 3 wszczepiono 1 dnia podskórnie (na boku) długą na 2 cm rurkę z gumy silikonowej (silastic tube) wypełnioną testosteronem. Tej wielkości implant z gumy silikonowej był odpowiedni, aby utrzymać testosteron w surowicy w zakresie fizjologicznym 1-3 ng/ml, przewlekle, przez okres 6 miesięcy. Zwią zek II-4 podawano podskórnie (10 mg/kg/dzień) Grupom 3 i 4 w okresowym, 5-dniowym cyklu dawkowania z około 10 dniami pomiędzy cyklami. Lek podawano w dniach 1-5, 14-18, 29-33 i 42-46. Noś nik leku podawano Grupom 1 i 2 według tego samego schematu, co grupom leczonym Związkiem II-4.
dnia osiem szczurów z Grupy 2 podzielono na dwie grupy po cztery szczury w każdej. Jedną grupę leczono Związkiem II-4, 10 mg/kg (podskórnie), przez 5 dni, a następnie odstawiono lek na 9 dni, następnie przez drugi pięciodniowy okres dawkowania przy 10 mg/kg/dzień (podskórnie). Druga grupa otrzymywała nośnik przy tym samym schemacie dawkowania.
dnia siedem szczurów pochodzących z Grupy 3, z poprzedniego doświadczenia podzielono na dwie grupy. Jedną grupę (N=3) szczurów wykastrowano. Obie grupy leczono Związkiem II-4, 10 mg/kg (podskórnie) przez 5 dni, następnie odstawiano lek na 9 dni, i znów powtarzano drugi cykl pięciodniowego dawkowania jak poprzednio.
Nowotwory mierzono na uśpionych zwierzętach (pary izofluoranu przez około 1-2 minuty) we wskazanych przedziałach czasowych, stosując suwmiarkę z noniuszem. Objętość nowotworu obliczano korzystając ze wzoru: V (cm3)=0,5236xdługość(cm)xszerokość(cm) [długość(cm) + szerokość(cm)/2].
W celu analizy statystycznej korzystano z programu SigmaStat i stosowano testy istotnoś ci Dunnett, Mann-Whitney Rank Sum, Paired t lub Signed Rank.
Wzrost raka Dunning H u nieuszkodzonego szczura leczonego nośnikiem był liniowy i obserwowano około 3,5-krotny wzrost objętości raka w ciągu 60 dni (fig. 1). Kastracja chirurgiczna powodowała gwałtowną regresję raka, to jest o 25% 5 dnia. Ponowny wzrost raka u kastrowanych szczurów obserwowano 12 dnia, a pełny powrót do zmniejszonej objętości nowotworu był osiągany 38 dnia.
Sam Związek II-4 (10mg/kg, podskórnie; 4 niezależne cykle leczenia Związkiem II-4: 5 dni leczenia lekiem, a następnie odstawienie leku na około 10 dni) powodował całkowitą inhibicję wzrostu nowotworu lub indukował jego regresję. Średnia objętość nowotworu u zwierząt leczonych lekiem była znacznie mniejsza (p<0,01) po każdym cyklu podawania Związku II-4 (dzień 5, 19, 34 i 47; danych nie przedstawiono), niż u zwierząt leczonych nośnikiem). Ponadto każdy cykl podawania związku II-4 powodował regresję względem objętości nowotworu na początku każdego cyklu dawkowania (danych nie przedstawiono).
Połączenie Związku II-4 z kastracją chirurgiczną powodowało całkowitą inhibicję wzrostu nowotworu lub indukowało jego regresję (fig. 1). Z reguły połączenie podawania Związku II-4 i kastracji chirurgicznej było znacznie bardziej skuteczne, niż sama kastracja chirurgiczna. Ponowny wzrost nowotworu in vivo obserwowano po odstawieniu Związku II-4 zarówno w przypadku zwierząt kastrowanych jak i nie kastrowanych, jednakże ponowny wzrost był minimalny u zwierząt kastrowanych (p<0,01, fig. 1).
PL 193 375 B1
Wyniki te wykazują, że Związek II-4 można stosować w połączeniu z kastracją chirurgiczną w celu zmaksymalizowania stopnia i/lub czasu trwania regresji nowotworów w przyję tym modelu raka prostaty in vivo.
Dalsze doświadczenia prowadzono w celu określenia, czy leczenie Związkiem II-4 powoduje regresję nowotworów wyselekcjonowanych jako niewrażliwe na hormony, przez wcześniejsze usunięcie androgenów. 60 dnia osiem szczurów z wykastrowanej grupy z poprzedniego doświadczenia (nie leczonych wcześniej Związkiem II-4) podzielono na dwie grupy po cztery szczury. Jedną grupę leczono Związkiem II-4, 10 mg/kg, podskórnie przez 5 dni, następnie odstawiano lek na 9 dni i następnie stosowano 5-dniowe dawkowanie, przy 10 mg/kg/dzień, podskórnie. Druga grupa otrzymywała nośnik przy tym samym schemacie dawkowania.
Leczenie Związkiem II-4 powodowało 3 dnia znaczną regresję nowotworów Dunning H niewrażliwych na androgeny u wykastrowanych szczurów (p<0,05; fig. 2). Maksymalną regresję obserwowano 6 dnia (p<0,05). Odstawienie leku umożliwiało nowotworom ponowny wzrost. Jednakże objętość nowo tworu u szczurów leczonych Związkiem II-4 była znacznie mniejsza (p<0,05), niż u zwierząt leczonych nośnikiem, nawet na 10 dni po zakończeniu pierwszego cyklu Związku II-4. Nowotwory Dunning H wyselekcjonowane jako niewrażliwe na hormony poprzez wcześniejsze usunięcie androgenów, były wciąż wrażliwe na przeciwrakowe działanie związku II-4.
Przeprowadzono także doświadczenia w celu określenia, czy wcześniejsze leczenie Związkiem II-4 szczurów z nowotworem Dunning H mogło spowodować selekcję nowotworów nie wrażliwych na kolejne usunięcie androgenów wskutek kastracji chirurgicznej. 60 dnia siedem szczurów z grupy leczonej Związkiem II-4 w poprzednim doświadczeniu podzielono na dwie grupy. Jedną grupę (N=3) wykastrowano, jak opisano poprzednio. Dwie grupy leczono Związkiem II-4, 10 mg/kg, podskórnie przez 5 dni, następnie odstawiono lek na 9 dni, i następnie dawkowano lek przez 5 dni jak poprzednio. Kastracja chirurgiczna spowodowała nieistotną statystycznie regresję nowotworów, które podlegały czterem poprzednim cyklom i dwóm cyklom zbieżnym w czasie leczenia Związkiem II-4 (fig. 3). Z reguły, dane wykazały, że ponawiające się poddanie działaniu Związku II-4 nie powoduje selekcji nie wrażliwej na androgeny populacji nowotworów Dunning H.
Kastracja, leczenie Związkiem II-4 i łączenie Związku II-4 z kastracją chirurgiczną były dobrze tolerowane. W grupach zwierząt kontrolnych i wykastrowanych, leczonych nośnikiem i Związkiem II-4, obserwowano ograniczoną śmiertelność. W każdym przypadku śmierć następowała podczas pomiaru nowotworu, prawdopodobnie w związku z przedawkowaniem środka usypiającego.
P r z y k ł a d 2
Kombinacja Związku II-12 i kastracji chemicznej.
Związek II-12 zsyntezowano w Cephalon, Inc. Dichlorowodorek Związku II-12 preparowano (10 mg/ml) w nośniku zawierającym 3:2 (v/v) Gelucire (Gattefosse, Saint-Priest, Francja) w glikolu propylenowym (Spectrum, Gardena, CA).
W doś wiadczeniu tym uż yto doros ł e, wsobne samce szczura kopenhaskiego (200-240g) otrzymane z Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN). Przechowywanie i postępowanie ze szczurami oraz transplantacja nowotworów Dunning R-3327 H, były jak opisano w przykładzie 1 (powyżej).
Czterdzieści sześć szczurów (waga: 380±8g) z nowotworem Dunning H o rozmiarach 1/6-33,2 cm3 podzielono na cztery grupy. Grupa 1 (N=12) służyła jako kontrola z nośnikiem (1 ml/kg, doustnie BID, dni 0-20 i 31-45). Grupę 2 (N=10) leczono octanem leuprolidu (LUPRON DEPOT®) (5,2mg/kg, podskórnie, dnia 0 i 21). Grupa 3 (N=12) otrzymała Związek II-12 (10mg/kg, doustnie BID, w dniach 0-20 i 31-45). Grupa 4 (N=12) otrzymała kombinację octanu leuprolidu (5,2 mg/kg, podskórnie, dnia 0 i 21) oraz Związku II-12 (10 mg/kg, doustnie BID, w dniach 0-20 i 31-45). Zwierzętom z grupy 1 i 3 wszczepiono podskórnie kapsuł ki z gumy silikonowej (silastic) o d ł ugoś ci 2 cm wypeł nione testosteronem.
Pomiary nowotworów i analizy statystyczne przeprowadzono jak opisano w przykładzie 1 (powyżej).
Wzrost nowotworów Dunning H był logiczny w przypadku zwierząt leczonych nośnikiem. Na 53 dzień obserwowano około 2,5-krotny wzrost objętości nowotworu. Zapoczątkowanie każdego cyklu leczenia Związkiem II-12 (10 mg/kg BID, doustnie przez 21 dni, z przerwą bez leku przez 10 dni) inhibitowało wzrost nowotworu Dunning H i powodowało znaczną jego regresję. Inhibicja wzrostu obserwowana w grupie leczonej Związkiem II-12 była istotna statystycznie, w porównaniu z grupą kontrolną z nośnikiem. Tę róż nicę obserwowano od najwcześniejszych pomiarów nowotworu, to jest od 4 dnia, aż do zakoń czenia doświadczenia. Leczenie wyłącznie octanem leuprolidu także powodowało
PL 193 375 B1 regresję nowotworu. Ponowny, wolny wzrost nowotworu obserwowano 32 dni po rozpoczęciu leczenia leuprolidem (fig. 4).
W porównaniu z samym leuprolidem lub samym Związkiem II-12, kombinacja Związek II-12/leuprolid była znacznie bardziej skuteczna (p<0,05) w utrzymywaniu i obniżaniu wzrostu nowotworu, niż każde leczenie pojedynczo (fig. 4). Ponowny wzrost nowotworu obserwowano w grupie leczonej Związkiem II-12 i w grupie leczonej leuprolidem na około trzydzieści dni od rozpoczęcia leczenia. Przeciwnie, grupa leczona kombinacją wykazywała dłuższy okres obniżonego wzrostu nowotworu i była statystycznie różna od grupy Związku II-12 i grupy leuprolidowej o, odpowiednio, 35 i 39 dni, aż do zakończenia doświadczenia na 54 dzień (p<0,05; fig. 4).
Te doświadczalne wyniki wykazują, że łączenie Związku II-12 z kastracją chemiczną było synergistyczne, w odniesieniu do skuteczności przeciwnowotworowej (fig. 1 i 4).
Claims (25)
1. Kompozycja zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej wybrany z grupy obejmującej estrogen, agonistę LHRH, antagonistę LHRH, i antyandrogen, znamienna tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi inhibitor trkA, trkB, lub trkC, korzystnie indolokarbazol wybrany z grupy obejmującej:
indolokarbazol o wzorze:
indolokarbazol o wzorze:
PL 193 375 B1
2. Kompozycja wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi sprzężony pirolokarbazol.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania doustnego.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania pozajelitowego.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że antyandrogen stanowi flutamid.
7. Kompozycja wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ś rodek do kastracji chemicznej stanowi kombinacja agonisty LHRH i antyandrogenu.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu, a antyandrogen stanowi flutamid.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej inhibitują progresję raka synergistycznie.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej są podawane w oddzielnych preparatach.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej przygotowuje się razem w pojedynczej kompozycji.
12. Kompozycja określona w zastrz. 1 do zastosowania w terapii.
13. Kompozycja określona w zastrz. 1 do zastosowania w inhibitowaniu progresji raka prostaty.
14. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do inhibitowania progresji raka prostaty.
15. Zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej wybranego z grupy obejmują cej estrogen, agonistę LHRH, antagonistę LHRH, i antyandrogen do wytwarzania leku do inhibitowania progresji raka prostaty, przy czym inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi inhibitor trkA, trkB, lub trkC, korzystnie indolokarbazol wybrany z grupy obejmującej:
PL 193 375 B1 indolokarbazol o wzorze:
indolokarbazol o wzorze:
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej stanowi sprzężony pirolokarbazol.
PL 193 375 B1
17. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że lek ma postać do podawania doustnego.
18. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że lek ma postać do podawania pozajelitowego.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że antyandrogen stanowi flutamid.
21. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że środek do kastracji chemicznej stanowi kombinacja agonisty LHRH i antyandrogenu.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że agonistę LHRH stanowi octan leuprolidu, a antyandrogen stanowi flutamid.
23. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej inhibitują progresję raka synergistycznie.
24. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej są podawane w oddzielnych preparatach.
25. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej przygotowuje się razem w pojedynczej kompozycji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5589197P | 1997-08-15 | 1997-08-15 | |
| PCT/US1998/016849 WO1999008668A2 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338885A1 PL338885A1 (en) | 2000-11-20 |
| PL193375B1 true PL193375B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=22000842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98338885A PL193375B1 (pl) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Kompozycja zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej i jej zastosowanie w terapii i do inhibitowania progresji raka prostaty oraz zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej do inhibitowania progresji raka prostaty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985877A (pl) |
| EP (1) | EP1011648B2 (pl) |
| JP (1) | JP2001515032A (pl) |
| KR (1) | KR100612161B1 (pl) |
| CN (1) | CN1147317C (pl) |
| AT (1) | ATE208210T1 (pl) |
| AU (1) | AU737092B2 (pl) |
| BR (1) | BR9812122A (pl) |
| CA (1) | CA2299471C (pl) |
| CZ (1) | CZ297198B6 (pl) |
| DE (1) | DE69802422T3 (pl) |
| DK (1) | DK1011648T4 (pl) |
| EA (1) | EA002525B1 (pl) |
| ES (1) | ES2163293T5 (pl) |
| HK (1) | HK1028565A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0003194A3 (pl) |
| NO (1) | NO325526B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ517497A (pl) |
| PL (1) | PL193375B1 (pl) |
| PT (1) | PT1011648E (pl) |
| TR (1) | TR200000415T2 (pl) |
| UA (1) | UA61970C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999008668A2 (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010080007A (ko) * | 1998-10-08 | 2001-08-22 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 변화 지연제 |
| GB0007371D0 (en) * | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20020169154A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-11-14 | Cephalon, Inc. | Novel methods and compositions involving trk tyrosine kinase inhibitors and antineoplastic agents |
| RU2003134180A (ru) * | 2001-05-08 | 2005-02-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, использующая антитела к egfr и антигормональные средства |
| SE0101697D0 (sv) * | 2001-05-14 | 2001-05-14 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| IL144583A0 (en) | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
| EP1424080B1 (en) * | 2001-08-10 | 2011-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gnrh agonist combination drugs |
| ES2542888T3 (es) * | 2001-08-24 | 2015-08-12 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| CA2521826C (en) | 2003-04-11 | 2013-08-06 | Jennifer L. Reed | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
| IL156429A0 (en) * | 2003-06-12 | 2004-01-04 | Peptor Ltd | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases |
| AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| WO2006133553A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Protox Therapeutics Incorporated | Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| EA017265B1 (ru) * | 2006-02-03 | 2012-11-30 | Имклоун Элэлси | Применение антитела imc-a12, которое является ингибитором igf-ir, для лечения рака предстательной железы |
| US20080021013A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| PT2292663E (pt) | 2006-08-28 | 2013-11-04 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anticorpos monoclonais humanos antagonistas específicos de light humano |
| JP5456658B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-04-02 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| US20090130195A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-05-21 | Mildred Acevedo-Duncan | Prostate carcinogenesis predictor |
| EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| US10100123B2 (en) | 2013-06-06 | 2018-10-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| KR102362630B1 (ko) | 2013-08-26 | 2022-02-15 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산 |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102614642B1 (ko) | 2014-06-04 | 2023-12-19 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| DK3229838T3 (da) | 2014-12-11 | 2020-10-19 | Pf Medicament | Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf |
| HRP20230046T1 (hr) | 2015-03-03 | 2023-03-03 | Kymab Limited | Protutijela, upotreba i postupci |
| BR112017024328A2 (pt) | 2015-05-29 | 2018-07-24 | Univ Cornell | métodos de tratamento usando nanopartículas ultrapequenas para induzir morte celular de células cancerosas privadas de nutrientes via ferroptose |
| MX2018006613A (es) | 2015-12-02 | 2019-01-30 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos. |
| WO2017096017A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| US11559591B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-01-24 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with Zirconium-89 and methods thereof |
| CA3065301A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| US20200131266A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-30 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| WO2018226671A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
| RU2667906C1 (ru) * | 2017-09-11 | 2018-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью |
| JP7256796B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-04-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｔｈｏｍｓｅｎ－ｎｏｕｖｅｌｌｅ（ｔｎ）抗原に対するヒト抗体 |
| WO2020016459A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659695A (en) * | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Fernand Labrie | Method of treatment of prostate cancer |
| WO1988007045A1 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| ATE165097T1 (de) * | 1993-05-28 | 1998-05-15 | Cephalon Inc | Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| SE506019C2 (sv) * | 1994-05-17 | 1997-11-03 | Forskarpatent I Linkoeping Ab | Ljuskälla av konjugerade polymerer med spänningsstyrd färg samt metod för tillverkning av ljuskällan |
| US5594009A (en) † | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
| US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5659407A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-19 | Apple Computer, Inc. | Method and system for rendering achromatic image data for image output devices |
| WO1998003505A2 (en) † | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
-
1998
- 1998-08-13 WO PCT/US1998/016849 patent/WO1999008668A2/en active IP Right Grant
- 1998-08-13 JP JP2000509408A patent/JP2001515032A/ja active Pending
- 1998-08-13 EA EA200000220A patent/EA002525B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 ES ES98942057T patent/ES2163293T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 PL PL98338885A patent/PL193375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 US US09/133,567 patent/US5985877A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 DK DK98942057T patent/DK1011648T4/da active
- 1998-08-13 EP EP98942057A patent/EP1011648B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 TR TR2000/00415T patent/TR200000415T2/xx unknown
- 1998-08-13 AU AU90192/98A patent/AU737092B2/en not_active Ceased
- 1998-08-13 CN CNB988081741A patent/CN1147317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 CZ CZ20000469A patent/CZ297198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 BR BR9812122-7A patent/BR9812122A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 CA CA002299471A patent/CA2299471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 PT PT98942057T patent/PT1011648E/pt unknown
- 1998-08-13 KR KR1020007001481A patent/KR100612161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 UA UA2000031438A patent/UA61970C2/uk unknown
- 1998-08-13 HU HU0003194A patent/HUP0003194A3/hu unknown
- 1998-08-13 AT AT98942057T patent/ATE208210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 NZ NZ517497A patent/NZ517497A/en unknown
- 1998-08-13 DE DE69802422T patent/DE69802422T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 NZ NZ502646A patent/NZ502646A/en unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000732A patent/NO325526B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 HK HK00108007A patent/HK1028565A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193375B1 (pl) | Kompozycja zawierająca inhibitor kinazy tyrozynowej i środek do kastracji chemicznej i jej zastosowanie w terapii i do inhibitowania progresji raka prostaty oraz zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej i środka do kastracji chemicznej do inhibitowania progresji raka prostaty | |
| MXPA04009455A (es) | Aumento de produccion endogena de gonadotropina. | |
| US5773032A (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| RU2308268C2 (ru) | Производные арил- или гетероарилазолилкарбинолов для лечения недержания мочи | |
| FI116121B (fi) | Menetelmä LHRH-analogin embonaattisuolakoostumuksen valmistamiseksi | |
| JP2706371B2 (ja) | 癌治療用補助剤及びそれを用いたキット | |
| CN108472333B (zh) | 组合 | |
| WO2002039996A2 (en) | Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists | |
| JP2004536076A (ja) | Ｐ−ｇｐインヒビターおよび抗癲癇薬を含んでなる組合せ剤 | |
| CN1498112A (zh) | 雌激素依赖性疾病的联合治疗 | |
| MXPA00001592A (en) | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer | |
| US20060148697A1 (en) | Methods for treating and preventing brain cancers | |
| EP0005074A1 (en) | A material and composition for reducing blood pressure | |
| JP2004002282A (ja) | 抗癌剤 | |
| US11497793B2 (en) | Compositions and methods for treating glioblastoma | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| US20060009475A1 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| WO2004062687A1 (en) | Pharmaceutical composition for cancer treatment containing p43 protein and paclitaxel, therapy method using the same and use thereof | |
| WO2007011339A1 (en) | Methods for treating and preventing brain cancers | |
| WO2000012115A1 (en) | Use of composition in the treatment of schizophrenia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100813 |