CZ2000469A3 - Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců - Google Patents
Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000469A3 CZ2000469A3 CZ2000469A CZ2000469A CZ2000469A3 CZ 2000469 A3 CZ2000469 A3 CZ 2000469A3 CZ 2000469 A CZ2000469 A CZ 2000469A CZ 2000469 A CZ2000469 A CZ 2000469A CZ 2000469 A3 CZ2000469 A3 CZ 2000469A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vzorce
- composition according
- compound
- tyrosine kinase
- kinase inhibitor
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 title claims 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 title description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 32
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 31
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 11
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 10
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 101100127166 Escherichia coli (strain K12) kefB gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102000047459 trkC Receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- DLZFBCKCPJBHKS-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1h-indole Chemical compound NC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DLZFBCKCPJBHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 54
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 48
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 25
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 24
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 13
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 2-naphthalenyl Chemical group 0.000 description 4
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 3
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241001417524 Pomacanthidae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical group C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u jásavců
Oblast techniky
Vynález se týká onkologie, endokrinologie, andrologie a farmakologie, v užším smyslu pak prostředku k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prost ty u ssavců.
Dosavadní stav techniky
Rakovina prostaty je nejčastěji diagnostikovaná rakovina u mužů; je příčinou přibližně 41.000 úmrtí ročně ve Spojených státech (S.S1.Parker a spolupracovníci (1996) CA Cancer l.Clxn., 65, 5-27). Ranné stadium rakoviny prostaty, omezené na tento orgán, se často léčí chirurgicky nebo ozařováním, pokud pacient nezemře z jiné příčiny.
Karcinomy, jako jsou rakovina prsu, rakovina tlustého střeVa a adenokarcinom, jsou charakteristické rychlým dělením buněk. Proto lze tyto druhy rakoviny léčit chemotherapeutickými činidly, která inhibují rychlé dělení buněk. Rakovina prostaty naopak není charakterizována rychlým dělením buněk. Proto jsou obvklá chemotherapeutická činidla zpravidla málo účinná proti rakovině prostaty.
Karcinomy prostaty jsou čsto citlivé na hormonální léčbu. Obvyklá léčba rakoviny prostaty zahrnuje chirurgickou kastraci a chemickou kastraci, nebo kombinaci chirurgické a chemické kastrace. Odstraněním varlat, primárního zdroje produkujícího testosteron, se sníží hladina cirkulujících androgenů na méně než 5 % normální hodnoty. Toto snížení hladiny androgenu inhibuje růst nádoru prostaty. Ačkoliv protinádorové účinky chirurgické karstrace jsou přímé, mohou být jen dočasné. Chirurgická kastrace často (Kede ke klonální selekci androgenem neovlivněných buněk nádoru pro státy. To má za následek opětný růst nádoru prostaty ve formě, kte rá bují bez stimulace testosteronem nebo DHT (Isaacs a spolu-praeovníci (1981) Gáncer Res. 41, 5070-5075; Crawford a spolupra©avníci (1989) I. Eng, J. Med. 821; 419-424)»
Chirurgická kastrace je často nahrazována chemickou kastrací (nazývanou též kastrací léčivy) jakožto počásteční léčba. Chemické kastrace je možno dosáhnout podáváním estregenů, například diethylstilbestrolu (DES), Offifí analogů, například leuprolidacetátu (LUPRON^) nebo goserelinacetátu (ZQLADEX^), steroidálnich antiandrogenů^ například cyproteronacetátu (CPA), nesteroidálních antiandrogenů, například flutamidu, nilutaraidu nebo GASOUEXU^, nebo kombinace takovýchto léků,
Na receptor vázané tyrosinkinázy jsou transmembránní bílkoviny, které obsahují extracelulární oblast vazby ligandu, transmembránní sequenci a oblast cytoplasmické tyrosinkinázy. Tyrosinkinázy fungují při buněčném převádění signálu. Bujení buněk, dife renciace, migrace, metabolismus, a programovaná smrt jsou příklady reakce buněk zprostředkované tyrosinkinázou.
Existuje; souyislost mezi épitheliální transformací buněk a progresí nádoru. Implikované tyrosinkinázy zahrnují receptory fibrpblástového růstového faktoru (FGF), receptory epidermálního růstového faktoru (EGF) a receptory růstového, v krevních destičkách obsaženého faktoru (PDGF). Rovněž existuje souvislost mezi progresi nádoru a receptory nervového růstového faktoru (NGFj, receptory mozkového neurofrofního faktoru (EDNFj a receptory 3-neurotrofi^ 1 ma~3 a neurotrofinu-4’ (NT-3) a (NT~4j.
V patentových spisech US č. 5,51®.771, 5,854,427 a 5,850.407 je popsán vztah mezi inhibitory tyrosinkinázy indolokarbazolového typu a rakovinou prostaty. ¥ patentových spisech US ó, 5,475,110, 5,591.855 a 5,594.009 a v patentovém spise WO 98/11933 je popsán vztah mezi inhibitory tyrosinkinázy typu kondenzovaného pyrrolokarbazolu a rakovinou prostaty.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že inhibitory tyrosinkinázy mají protinádorový účinek na rakovinu prostaty ssavců uplatněním mech®·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · ·ϊ • · · · ··· · · · • · · · · · · · · · * · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ···
- 3 nismu nezávislého na tomto hormonu. Dále bylo zjištěno, že kombinace léčby spočívající v inhibici tyrosinkinázy s protihormonální léčbou může být synergická.
Na základě těchto objevů vynález skýtá možnost léčení rakoviny prostaty u ssavců, například u lidí.
Prostředek podle vynálezu k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u ssavců sestává z therapeuticky účinného množství inhibitoru tyrosinkinázy a therapeuticky účinného množství činidla pro chemickou kastraci, zvoleného ze skupiny zahrnující estrogen, LHRH agonist, LHRH antagonist a antiandrogen, přičemž inhibitor tyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci jsou uzpůsobeny pro oddělenou nebo současnou aplikaci. 4
Léčeni spočívá v podávání pacientům therapeuticky účinného množství inhibitoru tyrosinkinázy a v současném podávání činidla způsobujícího chemickou kastraci. Inhibitor tyrosinkinázy a činidlo způsobující chemickou kastraci mohou synergicky inhibovat pokra čující růst nádoru prostaty. Výhodné inhibitory tyrosinkinázy zahr-
·· ·· ···· ·· * • · · · · · ·· • · · ··· · · · . ; i ···· ·
:.. · · · · · ·
Sloučenina II-4-LAE je lysyl-^-alaminový ester sloučeniny 11-4 nebo farmakologicky vhodná sůl tohoto esteru, například dihydrochloridová sůl. Sloučenina 11-12 je popsána v patentovém spise BS 4,923.98© (sloučenina 20”). Sloučenina II-4 je popsána v patentovém spise US 5,481.146. Sloučenina II-4-LAE: je popsána v patentovém sp.'s® US US 5,650.407 (Příklad 14). Inhibitorem tyrosinkinázy může rovněž být kondenzovaný pyrrolokarfeazol. Inhibitor tyrosinkinázy může být podáván jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně.
Činidla pro chemickou kastraci, vhodně obsažená v prostředku podle vynálezu, zahrnují estregeny, LHBH agonisty, například leuproliď-acetát (LUPROU^) a goserelinacetát (ZGLADEX®), LEBRH antagonisty, například ANTIDE^ {Area-S;erono) a GAMREIIX^ (Akzo Mobel) a anfciandrogeny, například flutamid a adlutamid.
Inhibitor’ tyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci se mohou podávat odděleně. Alternativně mohou být formulovány společně a podávány v jediné dávce.
Výhodně je v prostředku podle vynálezu inhibitorem tyrosinkinázy trkA inhibitor, trkB inhibitor nebo trkC inhibitor. Výhodně j@ v prostředku podle vynálezu inhibitorem některý indelokarbazol.
o «···' ·· * • A A · ··*· « ····«*» · · ® • · A · · * ♦
A A * · * * *
Výhodnými indo lokarbazoly jsou:
sloučenina 11-4 sloučenina ΙΊ-4-iÁE sloučenina IÍ-12 ·* 6 —
Alternativně může být inhibitorem tyrosinkinázy v prostředku podle vynálezu kondenzovaný pyrrolokarbazol. Prostředek může být- formulován pro orální nebo parenterální podávání. Činidlem pro chemickou kastraci může být některý estrogen, analog LHRH nebo anti androgen, nebo kombinace alespoň dvou takovýchto sloučenin. Výhodným analogem LHRH pro zahrnutí do prostředku podle vynálezu je leuprolidacetát. Výhodným antiandrogenem je flutamiď. Činidlem pro chemickou kastraci v prostředku podle vynálezu může být kombinace analogu LHRH s antiandrogenem, například kombinace leuprolidacetátu s; flutamidem.
Pod pojmem činidlo pro chemickou kastraci se zde rozumí sloučenina, která: 1) inhibuje produkci sérových androgenů, 2} blokuje vázání sérových androgenů na reeeptory androgenu nebo 3) inhibuje přeměnu testosteronu v DHT,. nebo kombinace alespoň dvou takovýchto sloučenin.
Pokud are ní jinak uvedeno, mají všechny zde použité technické a vědecké termíny týž význam, v jakém je používají odborníci v oborech,do nichž tento vynález spadá. Při případném rozdílném významu platí význam včetně definicí zde uvedených. Všechny Zde zmíněné publikace, patentové přihlášky, patenty a jiné spisy jsou uvedeny jako odkazy.
Ačkoliv jie při používání tohoto vynálezu v praxi nebo při je ho ověřování možno použít obdobných nebo ekvivalentních.a materiálů; jsou výhodnými zpésoTy a materiály ty, jež jsou popsány níže. Tyto materiály , /s-půse^ a příklady vynález pouze blíže objasňují a vynálaz není na ně omezen. Jiné výrazné rysy a výhody vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu a z nároků.
Popis přiložených výkresů fe obr. 1 je znázorněn graf závislosti velikosti nádoru (zprchýbané křivky) na čase (dny), zjištěné při pokusu na živých krysách s; nádorem na prostatě. Křivka proložená kroužky se týká kontrolnich zvířat, křivka proložená trojúhelníky s vrcholem vzhůru monotherapeutické aplikace; sloučeniny II-4, křivka proložená čtverci kastrovaných zvířat, křivka proložená trojúhelníky s vrcholem směřujícím dolů kombinace podávání sloučeniny II-4 s kastrací. Dávka sloučeniny 11-4, aplikované subkutánně, činila 10 mg/kg. Podávání sloučeniny ΪΙ-4 je naznačeno na ose X obdélníky s křížky..
Na obr, 2 jsou znázorněny křivky závislosti objemu nádoru (Dunningův H nádor) na čase (dny) u kastrovaných krys. Křivka proložená kroužky se vztahuje na kontrolní zvířata, jimž bylo podáváno vehikulum. Křivka proložená čtverci se vztahuje na zvířata, jimž byla podávána sloučenina II-4, Doba, kdy byla zvířatům podávána sloučenina II-4, je naznačena na ose X obdélníky.
Na obr. 3 je zakreslena křivka závislosti objemu nádoru na čase (dny) u krys, jimž byla předtím podávána sloučenina II-4; je proložená kroužky. Křivka, proložená čtverci, znázorňuje tuto závislost u zvířat, u nichž byla aplikována sloučenina II-4 a kastrace. Doba aplikace sloučeniny IX-4 je naznačena obdélníky na ose X.
Na obr. 4 je zakreslen graf závislosti relativní velikosti nádoru (zprohýbané křivky) na čase (dny), zjištěné při pokusu na živých krysách s nádorem prostaty. Křivka proložená kroužky se týká kontrolních zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum, křivka proložená trojúhelníky s vrcholem vzhůru se týká zvířat s monotherapeutickou aplikací sloučeniny 11-12, křivka proložená čtverci se týká zvířat chemicky kastrovaných podáváním leuprolidacetátu (LIPSON^), a křivka proložená trojúhelníky s vrcholem dolů pak zvířat, jimž byla aplikována kombinace sloučeniny 11-12 s leuprolidaeetátem. Dávka sloučeniny II-4 per os činila 10 mg/kg BIB. Doba podávání sloučeniny 11-12 je naznačena obdélníky na ose X.
Podstata vynálezu
Společné podávání inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci se může provádět souběžně podáváním oddělených formulací t.j. formalace tyrosinkinázy a formulace činidla přo chemickou' kastraci. Podávání oddělených formulací je souběžné**, jestliže načasování jejich podání je takové, že farmakologické , , · a · . .··· • »φ· ······» · · * • φ φ φ φ * · φ φ · φφφφφ · · 9 · · · *
- 8 účinnosti inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci s;e u ssav©e podrobeného léčeni projeví současně.
U některých provedeních vynálezu se společného; podání inhibitoru tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci dosáhne jejich formulováním do jediného prostředku.
Výhodně činí denní dávka inhibitoru tyrosinkinázy 1 yUg/kg až 1 g/kg tělesné hmotnosti. Výhodnější dávka inhibitoru tyrosinkinázy je od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Optimální dávka inhibitoru tyrosinkinázy bude kolísat v závislosti na takových faktorech, jako jsou typ a rozsah progrese rakoviny prostaty, celkový zdravotní stav pacienta, účinnost inhibitoru tyrosinkinázy a způsob podávání. Optimalizace dávky inhibitoru tyrosinkinázy je záležitostí ošetřujícího lékaře.
Jsou známý různé inhibitory tyrosinkinázy, které jsou vhodné pro použití při způsobu podle vynálezu. Výhodným inhibitorem tyrosinkinázy, vhodným pro použití podle vynálezu, je některý trk A inhibitor, trk B inhibitor nebo trk C inhibitor. Informace o vhodných inhibitorech tyrosinkinázy indolokarbazolového typu lze získat v příslušné literatuře, jako jsou patentové spisy US 5,516.771 (Dionne a spolupracovníci), 5,654.437 (Dionne a spolupracovníci), 5,461.146 (Eewis; a spolupracovníci) a 5,650.407 (Maliamo a spolupracovníci).
Při některých provedeních vynálezu se sloučenina II-4-LAS připravuje a podává lidským pacientům níže uvedeným postupem. Dihydrochlorid sloučeniny ΙΓ-4-&ΑΕ a osmoticky vhodné množství mannitolu se rozpustí v destilované vodě a hodnota pH vzniklého roztoku se upraví na 3,5. Roztok se pak lyofilizuje, čímž se získá práškový produkt. Fro skladování a běžné použití se připraví alikvotní podíly lyofilizovaného prášku, obsahující 27.5 mg sloučeniny II-4-LAB a 55 mg mannitolu. Před použitím se ve sterilované vodě , USP, znovu rozpustí alikvotní podíl lyofilizovaného prášku, čímž se získá 1,1 ml injekce, obsahující 50 mg/ml mannitolu: a 25 mg/ml sloučeniny II-4-LAE v podobě dihydrochloridu. Tento znovupřipravený roztok se pak zředí příslušným objemem 5 % roztoku ďextrozy pro injekce, USP, pro aplikaci požadované dávky sloučeniny II-4-1AE intravenózní in0 · · ·
- 9fuzí během přibližné jedné hodiny. Dávka sloučeniny II-4-LÁE při o tomto postupu může být na začátku vhodně 1 mg/m /den a může se po2 o r stupně zvyšovat, například na 64 mg/m /den nebo 5Ό1 rag/mVden, jak to vyžaduje stav pacienta.
Pro chemickou kastraci jsou známa různá činidla. Známá činidla pro chemickou kastraci, vhodná pro použití podle vynálezu, jsou někdy řazena do těchto skupin: estrogeny, antagonisté leuifc©nizujícího, hormon uvolňujícího hormonu (IHEffi), antagonisté LHKH a antiandrogeny. Antiandrogeny se mohou dále rozdělovat na stueroidální a nesíteroidální.
Estrogeny, například diethyl&tilbestro1 (DES), zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormon ovlivňující sex a hladinu plazmového prolaktinu. Toto snižuje sekreci I® a synthezu testikulárního testosteronu negativní zpětnou reakcí. Dávka DES bývá často, od 1 mg/den do 5 mg/den. Výhodně je třeba s.e vystříhat vyšším dávkám DES vzhledem k možným komplikacím, zahrnujícím kardiovaskulární riziko.
Výhodným agonistou LHRH pro použití při způsobu podle vynálezu je leuprolidacetát, komerčně dostupný pod označením LUPROIv (Takeda Abbott Pharmaceuticals, lne.). Chemický název leuprolidacetátu je 5-oxo-L-proly1-L-histidyl-L-tryptoTýl-L-seryl-L-tyrosy1D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethy1-L-prolinamid acetát (sů ). Leuproliďacetát, HHSH agonista, je účinným inhibitorem sekrece gonadotropinu, je-li podáván nepřetržitě a v therapeutických dávkách.
Tento účinek je reversibilní po přerušení podávání leuprolidacetátu.
O leuprolidacetátu, jak-© je. například LIPBOK DEPOTR, se předpokládá, že působí díky mechanismu negativní zpětné vazby.
lidí vyvolává subkutánní aplikace jediné denní dávky leuprolidacetátu počáteční zvýšení hladiny leuť;e mangového hormonu (LH) v séru ϋ bytostí mužského pohlaví poklesne během dvou až čtyř týdnů po začátku aplikace; leuprolidacetátu hladina testosteronu v séru na kastrační úroveň.
Při aplikaci -p-ed-í-e -způsobu- podle vynálezu se leuprolidacetát podává subkutánně, intrámuskulérně nebo intravenózně. Lze jej podávat například subkutánně v denní dávce 1 mg. Při některých provedeních vynálezu se leuprolidacetát podává v retardační formulaci. Retardační formulace vhodně umožňuje pozvolné uvolňování léku po delší časové období, například po dobu 1 až 4 měsíců. Jako přiklaď lze uvést retardační formulaci, která zahrnuje suspenzi mikrokuliček obsahujících leuprolidacetát, přečištěnou želatinu, kopolymer DL-kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou a D-mannitol. Tyto mikr.okuličky mohou být suspendovány v nosiči obsahujícím sodnou sůl karboxymethylcelulázy, D-mannitol a vodu. Takováto reďardační R formulace: js komerčně dostupná pod označením LUPRON DEPOT (Takeda Abbot Pharmaceuticals) a je vhodná pro intramuskulární injekci.
Jiným. LHRH agonistou, vuodným pro použití podle vynálezu,
R je goserelinacetát, komerčně dostupný poď ©značením Z0LA3BEX (Zeneoa). Chemická struktura goseirelinacetátu je pyro-Glu-His-Trp-SerTyjr-O>-Seií(Wte:rc>)-Eeu-ir®-Pro-Atzgly-SH2 acetát. ZOLABEjř se podává v podobě formulace určené pro subkutánní injekci s průběžným uvolňováním po dobu 28 dnů.
Příkladem LHRH antagonisty vhodného pro použití podle vyli nálezu je AWIDE (Ares-Sěrono), jehož chemický název je D-alaninamid l-affi©tyl-3-(2-naftalenyi)-B~alanyl-4-chloro-D~fenylalany1-3(3-pyridinyl)-D-alanyl-Il-seryl-®S-(3-pyFidinylkarbonyl)-L-iysyl3S6- (3-pyridinylkarbony l)-D-lysy 1-L-leucy 1-N6- (l-methylethyl)-Llysy 1-L-prolyl. Jiným příkladem vhodného Lffiffi antagonisty je GANIRELIX^' (Roche/Akzo Nobel), jehož chemické jméno je N-Ac-D-Nal, D-pCl -Phe, D- Pa 1, D-hArg: (Et) 2, hAřgBt )t,B-A la.
Příklady stteroíďníofr antiandrogenů jsou cyproteronacetát R (CPA) a megestrolacetáfc, komerčně dostupný pod označením MEGÁCE (Bristol-Myers Oncology). Steroidální antiandrogeny mohou blokovat prostatické receptory androgenu. Mohou též inhibovat uvolňování LH. CPA se podává pacientům výhodně v dávkách od 100 mg/den to 250 mg/ den.
Nestnroidální antiandrogeny blokují receptory androgenu. Mohou rovněž způsobit zvýšení hladiny LI-Ϊ v séru a hladiny testosteronu v seru. Výhodným nesteroidálním antiandrogenem je flutamid • 9 9 · • » 9 · • 9 9 · *· 9 9 (2-methyl-B-[4-nitro-3- (trif luoromethyDf enyljpropanamid), komerčně dostupný pod označením EBLEXIN^ (Schring Corp.). Flutamid má antiangrogenní účinky tím, že inhibuje vstřebávání androgenu, dále inhibuje nukleární vázání androgenu v cílových tkáních, nebo obojí. Flutamid je typicky podáván orálně, například v podobě tobolek. Dávka flutamidu činí například 250 mg:, třikrát denně, t.j. 750 mg denně.
Jiným nesteroidálním antiandrogenem je nilutamid, jehož chemické jméno je 5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3í-(trif luoromethyl-4'nitrofenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-dione Při použití při způsobu podle vynálezu činí příkladná dávka nilutamidu 300 mg; denně s následnou sníženou denní dávkou 150 mg.
Při některých provedeních vynálezu je činidlem pro chemickou kastraci kombinace některého EBRH: agonistu, například leuprolidacetátu, s některým antiandrogenem, jako je flutamid nebo nilutamid. Například se leuprolidacetát může aplikoval subkutánní, intra muskulární nebo intravenózní injekcí a zároveň se může flutamid podávat. orálně. Inhibitor tyrosinkinázy se může podávat odděleně v další, třetí formulaci, nebo ®e může formulovat společně s EHRH antagonistem nebo antiandrogenem.
t Dalším nesteroidálním antiandrogenem, vhodným pro použití prt-z-působu podle vynálezu, je CASODEX . Denní dávka CASOBEXB” je například 5' mg až 5G0 mg, výhodně přibližně 50 mg denně.
Kombinovaná formulace podle vynálezu zahrnuje například 1 až 20 mg sdoučeniny 11-12 a 100 až 1000 mg flutamidu v tobolce pro orální podávání pacientům jednou, dvakrát nebo třikrár denně.
U výhodného provedení zahrnuje tato formulace nosič, jímž je polysorbát 80 a polyethylenglykol v poměru 1 : 1 (obj./obj.), který usnadňuje bioupotřebitelnost sloučeniny 11-12. B některých provedení je tato orální formulace sloučeniny II-12/flutamid doplněna injekcí depotního leuprolidacetátu, například LBPR0N DEPOTU^. Místo sloučeniny II-L2 je; možno v této formulaci použít jinou tyrosinEinázu, jakou je například sloučenina II-4 nebo sloučenina II-4-LAE Jiné kombinované formulace podle vynálezu zahrnují například slou999 9
9
999 9 ·· · • 99 · 9··· » · · · ·
9 · · 9···
9 99 99
- 12 ceninu 11-12, sloučeninu II-4 nebo sloučeninu II-4-LAE, a činidlo pro chemickou kastraci v jediném roztoku vhodném pro intravenózní infuzi.
Inhibitory tyrosinkinázy a činidla pro chemickou kastraci se mohou formulovat, individuálně nebo v kombinaci, do farmaceutických prostředku přimíšením farmaceuticky vhodných netoxických excipientů a nosičů. Takové prostředky se mohou připravit pro parenterální aplikaci, zejména v podobě kapalných roztoků nebo suspenzí, pro orální podávání, zejména v podobě kapaliny, tablet nebo tobolek, nebo pro intranasální aplikaci, zejména v podobě prášků, nosních kapek nebo aerosolů.
Prostředek podle vynálezu je možno vhodně podávat v jednotkové dávkové formě, nebo s?e může připravit jakýmkoliv známým způsobem. Takovéto postupy jsou popsány například v příručce RemingtonY Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980).
Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky vhodné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, syrupy a elixíry. Kromě účinné sloučeniny mohou díávkové formy obsahovat běžně používaná inertní ředidla, například vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory, jako jsou ethylalkohol, isopropylalkohol, uhličitan ethylnatý, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, diraethyIformamid, oleje (zejména olej ze semen bavlníku, olej z burských oříšků, kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylengly koly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, a jejich směsi. Kromě inertních ředidel mehou prostředky pro orální podávání rovněž obsahovat přísady, jako jsou smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, sladidla, chuťové přísady a vonné látky.
Depotní formy pro injekce se mohou připravit vytvořením matric s; mikrozapouzdřenou účinnou látkou v biodegradabilních polymerech, jako je polyaktid-polyglykolid. V závislosti na poměrném množství účinné látky a polymeru a na typu použitého polymeru je možno ovládat rychlost uvolňování účinné látky. Příklady jiných bio- 13 degradabilních polymerů jsou póly(orthoestery) a póly(anhydridy). Depotní formulace pro injekce lze rovněž připravit zachycením účinné látky do liposomů nebo mikroemulzí, kompatibilních s tělesnými tkáněmi.
Pevné dávkové formy pro orální' podávání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V takovýchto pevných dávkových formách je účinná látka smíšena s alespoň jedním inertním, farmaceuticky vhodným excipientem nebo nosičem, jako jsou eitran sodný nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plniva, jako jsou škrob, laktóza, sacharóza,glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojivá, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a arabská guma, c) zvlhčovadla, jako je glycerol, d) desintegraění činidla, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo maniokový škrob, kyselina algová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafin, f) urychlovače absorpce, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, g) smáčedla, jako je například cetylalkohol nebo monostearát glycerolu, h) absorpční látky, jako je kaolin nebo bentonitová hlinka, a i) maziva, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případe tobolek, tablet a :pilulek může dávková forma rovněž obsahovat pufry. Tuhých směsí podobného typu lze rovněž použít jakožto plniva v měkkých nebo polotvrdých želatinových tobolkách spolu s takovými excipienty, jako je laktóza nebo mléčný cukr a pod.
Tuhé dávkové formy tablet, dražé, tobolek, pilulek a granulí je možno připravit s povlaky a obaly, jako jsou ty, umožňující průchod až do střev, a jiné povlaky a obaly, známé pro farmaceutické formulace. Mohou popřípadě obsahuvat opalizující činidla a mohou rovněž mít takové složení, že uvolňují účinnou složku? (nebo účinné složky) pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, popřípadě s;e zpožděním. Příklady látek, jichž je možno použít k zapouzdření účinných složek, zahrnují polymerní materiály a vosky.
Jako plniva do tobolek z. měkké a tvrdé želatiny lze použít též tuhých látek podobného typu, přičemž se jako excipientů používá • 9
99
9 9 9 9
9 9 9 9 9 •999999 99 laktózy nebo mléčného cukru jakož i polyethylenglykolů o vysoké molekulové hmotnosti, a pod.
Aktivní složky mohou; mít též podobu zapouzdřených mikrotoholek s alespoň jedním excipientem, jak výše uvedeno. U tuhé dávkové formy může být účinná látka smíšena s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou rovněž obsahovat, jak je to v praxi obvyklé, další látky jiné než inertní ředidla, například maziva a jiné pomocné látky pro tabletování, jako je stearát hořečnatý nebo mikrokristalxcká celulóza. V případě tobolek, tablet a pilulek mohou dávkové formy rovněž obsahovat pufry. Popřípadě mohou též obsahovat opalizující čičidla a mohou též mít takové složení, že uvol ují účinnou látku (účinné látky) pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, popřípadě se zpožděním. Příklady zapouzdřujících materiálů, jichž je možno použít, zahrnují polymerní látky a vosky.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však slouží pouze pro objasnění, nijak však neomezují jaho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina II-4 v kombinaci a chirurgickou kastrací
Údaje získané při pokusech na zvířatech s podáváním tyrosinkinázy kombinovaným s? chirurgickou kastrací byly považovány za natolik závažné, aby se tyrosdnkináza podávala v kombinaci s; chemickou kastrací.
Při těchto pokusech bylo pracováno s Dunningovým R-3'327' H nádorem (pocházejícím ae spontánního nádoru prostaty staré krysy Copenhagen) vzhledem; k jeho citlivosti na androgen a jeho pomalému růstu (Isaacs, 1989, Gancer Res. 49; 6290-6294). Úvahou při záměru, který tento pokud sledoval, bylo, že chirurgická kastrace krys; majících tento nádor vede k téměř okamžitému přerušení růstu nádoru následovaném za 5 až 6 týdnů po kastraci ubýváním nádoru necitlivým; vůči androgenu (Isaacs; a spolupracovníci (1981) Gancer Res. 41; 5070-5976).
• · ·· ·
-15Zmenšeni Dunningova K nádoru způsobené sloučeninou II-4 nebylo vyvoláno účinkem na hladinu androgenu, protože tyto pokusy byly prováděny na krysách & implantovanými silastickými tobolkami uvolňujícími testosteron. Implantované tobolky byly uzpůsobeny k udržování hladiny cirkulujícího testosteronu na fyziologické výši. Měření hladiny testosteronu v séru, provedené po skončení pokusu potvrdilo, že množství testosteronu bylo rovno nebo větší neží. 1 až 3 ng/ml.
Účelem následujícího pokusu byla tři zjištění: 1) zda kombinace sloučeniny II-4 s chirurgickou kasterací by byla účinnější vůči nádoru než samotná sloučenina II-4 nebo samotná kastrace}
2) zda sloučenina II-4 by mohla způsobit regresi Dunningova nádoru, u něhož byla předem vyvolána insensivita vůči hormonu předcházející kastrací pokusného zvířete; a 31 zda nádory, léčené sloučeninou 11-4 p® několik dávkových cyklů, jsou stále sensitivní na chirurgickou kastraci.
Sloučenina II-4 byla synthetizována firmou Gephalon, lne. a formulována (10 mg/ml) s nosičem zahrnujícím 40 % polyethylenglykolu (PEG 1000, Speetrum, los Angele®, CA), 10 % polyvinyIpyrrolidonu (C30, ISP Beundbrool, ), 2 % beuzylalkoholu ('Spéctrum, los Angele®, CA) a 48 % vody.
Dospělí samečci krysy z jednoho vrhu (o hmotnosti 200 až 240 g) odrůdy Copenhagen, zcískaní ®d firmy Hárlan Sprsgue Dawley (Inďianapolis, IN), byli umístěni po třech v jedné kleci a dostávali komerčně dostupnou stravu (Purina Formulab 5001) a wdu bez omezení. Zvířata byla chována za podmínek regulované vlhkosti a teploty se střídáním světla a tmy v intervalech 12 hodin po dobu jednoho týdne před započetím pokusu. Dunningovy nádory B-3327 ® rakoviny prostaty krys byly transplantovány použitím trokarů. Dospělý sameček krysy odrůdy Copenhagen mající Dunningův nádor H byl usmrcen a nádor byl izolován. Pak byl nádor rozřezán a malé kousky nádoru byly subkutánně naočkovány dospělým samečkům krysy Copenhagen.
Pokusy byly prováděny v souladu s protokolem č. RA9IM517
99999 9 • 99» 9 • · 9
9
9 9 · 9
9 9 9 9
99
- 16;
univerzity Johna Hopkinse o péči o zvířata a jejich používáním pro pokusy a v souladu s protokolem c. 03-008 Cephalon institutu © péči o zvířata a jejich používání pro pokusy.
Před chirurgickou kastrací byly krysy s Bunningovým nádorem H anestetizovány intramuškulární injekcí KETAMIKU (4,1 mg/100 g tělesné hmotnosti) a XY1AZIKU (0,85 mg/100 g; tělesné hmotnosti). Každá krysa byla položena na záda. Sa zadním konci šourku byla proříznuta pokožka krátkým řezem o délce: 0,5 až 1 cm. Další řez byl proveden k proříznutí spojovací blány obklopující varlata. EFadvarlata, varlata, chámovod, spermatické cévy a tuk byly vytaženy a zastrčeny zpět do váčku a řez byl uzavřen svorkami, které byly odstraněny po uplynutí 5 až 7 dní od chirurgického zákroku.
Třicetšest krys s? Dunningovým nádorem ffi (o velikosti 0,9 až 18 cm ) bylo rozděleno do čtyř skupin po devíti zvířatech. Skupina 1 sloužila jako kontrolní» krysám v této skupině bylo podáváno vehikulum. Krysy ve skupině 2· byly kastrovány v první den pokusu. Krysy ve skupině 3 dostávaly injekce sloučeniny II-4 (10 mg/kg, subkutánně), jak je níže popsáno. Krysy ve skupině 4 byly kastrovány v první den pokusu a dostávaly injekce sloučeniny II-4, jak je níže popsáno. Krysám ve skupinách 1 a 3 byla v první den pokusu subkutánně (do slabin) implantována uzavřená silastieká trubice o délce 2 cm, naplněná feestosteronem* Sílastický implantát této velikosti stačil trvale udržovat hladinu testosteronu v séru ve fyziologickém rozsahu 1 až 3 ng/ml po? dobu šesti měsíců. Sloučenina II-4 byla aplikována subkutánně (10 mg/kg/den) krysám ve skupinách 3 a 4 v periodickém pětidenním dávkovém cyklu s přibližně desetidenním přerušením mezi jednotlivými cykly, lék byl podáván ve dnech 1 až 5, 14 až 18, 29 až 33 a 42 až 46 pokusu, Vehikulum léku bylo podáváno; krysám ve skupinách 1 a 2 podle stejného časového schématu jako sloučenina II.-4 krysám ve skupinách zahrnujících krysy, jimž Byla tato sloučenina podávána.
Osm krys ze skupiny 2 bylo v šedesátém dnu pokusu rozdělen© ve dvě skupiny po čtyřech krysách. Krysám v jedné z těchto skupin byla podávána sloučenina II-4 v množství 10 mg,/kg subkutánně po dobu 5 dnů s následným přerušením aplikace této sloučeniny na dobu 9
Φ» ··· * ·· · ·« • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ ·· ·
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ·· ·· * ·· ··
- 17 dnů, načež následovalo druhé pětidenní podávání této sloučeniny v množství 10 mg/kg denně (subkutánně). Krysy . ve druhé ze zmíněných dvou skupin dostávaly vehikulum ve stejném dávkovém režimu.
Sedm krys ze skupiny 3 výše zmíněného pokusu bylo v šedesátý den pokusu rozděleno ve dvě kupiny, Krysy (3) v jedné z těchto skupin byly kastrovány. Krysám v obou těchto skupinách byla podávána sloučenina II-4 subkutánně v množství 10 mg/kg po dobu 5 dnů s následným přerušením aplikace této sloučeniny na dobu 9 dnů, po níž následoval druhý pětidenní dávkový režim jako předtím.
Velikost nádorů byla měřena na anéstetizováných zvířatech (páry isofluoranu po dobu přibližně 1 až 2 minut) v uvedených intervalech posuvným měřítkem opatřeným noniem. Objem nádoru byl počítán podle vzorce: V (cníb » 0,5236 x délka (cm) x šířka (cm) [(délka (cm) + šířka (cm))/2].
Pro statistickou analýzu za použití SigmaStat programu byl použit: Dunnettův test, Mann-Whitney Rank Sum test, Paired t test nebo Signed Rank test signifikance.
Růst Dunningova H nádoru u neléčených krys, jimž: bylo podáváno vehikulum;, byl lineární; po 60 dnech vykazovaly nádory přibližně 3,5 násobné zvětšení objemu (obr. 1). Chirurgická kastrace měla za následek rychlé snížení velikosti nádorů t.j, 25 % v pátý den po zákroku. Dvanáctý den byl u kastrovaných krys pozorován opětný růst nádoru a úplné regenerace objemu obnoveného nádoru bylo dosaženo; třicátého osmého dne po kastraci.
Podávání samotné sloučeniny II-4 (10 mg/kg;, subkutánně;
samostatné cykly aplikace: sloučeniny II-4: 5 dnů podávání léku ® následným přerušením jeho aplikace na dobu přibližně 10 dnů) mělo za následek úplnou inhibici růstu nádoru nebo způsobilo jeho regresi. Průměrný objem nádoru u zvířat, jimž byl lék podáván, byl výrazně menší (p<0,01) než u zvířat, jimž bylo podáváno vehikulum, po: každém z uvedených cyklů podávání sloučeniny II-4 (po 5, 19, a 47 dnech; číselné údaje neuvedeny). Kromě toho měl každý z cyklů podávání sloučeniny IT-4 za následek regresi nádoru v porov···« ·· * ·« ·· ·· 5 · · · β · r · • A · · · · · · · · • · r · · ···> · · · t · ··· · · · · · · » ««19* ·· · · · ··
- 18 nání s jeho velikostí na začátku každého dávkového cyklu (číselné údaje neuvedeny).
Kombinace podávání sloučeniny II-4 s chirurgickou kastrací měla za následek úplnou inhibici růstu nádoru nebo způsobila jeho regresi (obr, 1). Celkově byla kombinace podávání sloučeniny II-4 s chirurgickou kastrací výrazně účinnější než samotná chirurgická kastrace. In vivo byl opětný růst nádoru pozorován po stažení slou čeniny II-4 z režimu léčby jak u kastrovaných, tak u nekasitrovaných zvířat. Avšak opětný růst u kastrovaných zvířat byl minimální (p<0,01, obr. 1).
těchto výsledků vyplývá, že sloučenina II-4 může být použita v kombinaci s chirurgickou kastrací k maximalizaci míry a/ne ho trvání regrese nádorů v akceptovaném in vivo modelu rakoviny prostaty.
Další pokusy, byly prováděny za účelem zjištění, zda podávání sloučeniny II-4 má za následek regresi nádorů vybraných z důvodu insensivity vůči hormonu následkem předchozího odnětí androgenu. Osm krys ze skupiny kastrovaných zvířat z předcházejícího pokusu (žádná předchozí léčba podáváním sloučeniny II-4) bylo šede sátého dne trvání pokusu rozděleno do dvou skupin po čtyřech krysách. Krysám v jedné z těchto skupin byla podávána sloučenina II4 v množství 10 mg/kg subkutánně po dobu 5 dnů s následným přerušením aplikace této sloučeniny na dobu 0 dnů, načež následoval dru hý pětidenní dávkový režim v množství 10 mg/kg/den (subkutánně).. Druhé skupině bylo podáváno vehikulum ve stejném dávkovém režimu.
Podávání sloučeniny 11-4' mělo u kastrovaných krys již po 3 dnech za následek výraznou regresi Qunningova H nádoru insensdtivního vůči androgenu (p <0,05, obr. 2). Maximální regrese byla pozorována šestého dne (ρ<Γθ,Ο5). Přerušeni podávání léku se projevilo opětným; růsdem nádorů. Avšak objem nádorů u krys, jimž byla podávána sloučenina II-4, byl výrazně menší (p <0,05) než u krys, jimž bylo podáváno vehikulum, i po 10 dnech po ukončení prvního cyklu se sloučeninou II-4. Dunningovy H nádory, vybrané pro insenzivitu vůči hormonu následkem předchozího odnět. androgenu, • · · * · • · · · · · • · · · · e · ······· ·· · · * byly stále senzitivní na protinádorové účinky sloučeniny II-4.
Byly rovněž provedeny pokusy za účelem zjištění, zda předchozí podávání sloučeniny II-4 krysám majícím Dunningův H nádor by mohlo způsobit selekci nádorů nesenzitivních na následné odnětí androgenu chirurgickou kastrací. Sedm krys ze skupiny, jimž byla podávána sloučenina II-4 při předcházejícím pokusu, bylo šedesátého dne pokusu rozděleno do dvou skupin. Krysy (3) v jedné skupině byly kastrovány, jak bylo výše popsáno. Oběma těmto skupinám byla podávána subkutánně sloučenina II-4 v množství 10 mg/kg po dobu pěti dnů s následným přerušením podávání léku po dobu 9 dnů, načež následoval druhý pětidenní dávkový režim jako předtím. Chirurgická kastrace měla za následek .statisticky nevýznamnou regresi nádorů, které prodělaly čtyři předchozí.a.dva nynější souběžné cykly podávání sloučeniny II-4 (obr. 3). Výsledky celkově . naznačují, že opakované vystavení účinkům sloučeniny ΪΪ-4 nevyvo-. lálo populaci Dunningových H nádorů nesenzitivních vůči androgenu.
Pokusná zvířata snášela kastraci, podávání sloučeniny II-4 a kombinaci podávání sloučeniny II-4 » chirurgickou kastrací dobře. U zvířat kontrolní skupiny a kastrovaných zvířat, jimž byla podávána sloučenina II-4 (zvířatům kontrolní skupiny bylo podáváno vehikulum) došlo k omezenému octu úhynů. Ve všech případech došlo k úhynu při měření velikosti nádorů, provděpodobně předávkováním anestetika.
Př í k lad 2
Sloučenina 11-12 v kombinaci s chemickou kastrací
Sloučenina 11-12’ byla synthetizována pracovníky firny Cephalon, lne. Dihydrochlorid sloučeniny 11-12 byl formulován (10 mg/' ml) s nosičem obsahujícím v poměru 3:2 (obj./obj.) Gelucire (Gattefosse, Saint-Priest, Francie) a propy lenglykol (Speetrum, Gardena, CA).
Při tomto pokusu bylo použito dospělých samečků krysy z jednoho vrhu (o hmotnosti 200 až 240 gj odrůdy Copenhagen, získaných od firmy Harlan Sprague Dawley (Indianopolis, IN), Zacházení • · s těmito zvířaty, jejich příprava a transplantace Dunningových R;-332.T H nádorů byly stejné jako v příkladu 1.
Čtyřieetšest krys (o hmotnosti 380 i 8 g) s Dunningovými H nádory (a velikosti 1/5-33,2 αηθ) Bylo rozděleno do čtyř skupin, Krysy (12) ve skupině 1 sloužily jako kontrola (bylo jim aplikováno vehikulum v množství 1 ml/kg per os BID, ve dnech 0-20 a 31-45), Krysán (10) ve skupině 2 byl podáván leuprolidacetát (LUPRON DEPOT^) (5,2 mg/kg;, subkutánně, ve dnech 0 a 21), Krysy (12) ve skupině 3 obdržely sloučeninu 11-12 (10 mg/kg, per os; BID) ve dnech 0-20 a 31-45. Krysám (12) ve skupině 4 byla; aplikována kombinace leuprolidacetátu (5,2 mg/kg, subkutánně) ve dnech 0 a 21 se sloučeninou 11-12 (10 mg/kg, per os, BID) ve dnech 0-20 a 31-45, Zvířatům ve skupinách 1 a 3 byla subkutánně implantována silastiková tobolka o délce 2 cm, naplněná testosteronem.
Měření velikosti nádorů a statistické analýzy byly prováděny stejně jako v příkladu 1,
In vivo byl růst Dunningových H nádorů u zvířat, jimž byl aplikován nosič, shodný. Přibližně 2,5; násobný růst objemu nádorů byl pozorován v padesátý třetí den pokusu. Zahájení každého cyklu podávání sloučeniny 11-12 (10 mg/kg BID’, per os, do dobu 21 dnů s mezilehlým desetidenním přerušením podávání této sloučeniny) inhibovalo rgst Dunningových nádorů a vyvolalo výraznou regresi nádoru. Inhibice růstu nádorů pozorovaná u zvířat, jimž byla podávána sloučenina 11-12, byla statisticky významná v porovnání s kontrolními zvířaty, jimž byl aplikován nosič. Tento rozdíl byl pozorován od prvního měření velikosti nádorů, t.j. v den 4 pokusu až do jeho ukončení. Podávání samotného leuprolidacetátu mělo rovněž za následek regresi nádoru. Pomalý opětný růst nádoru byl pozorován přibližně po třicetidvou dnech po zahájení podávání leuprolidu (obr. 4).
Y porovnání se samotným leuprolidem nebo se samotnou sloučeninou 11-12 byla kombinace sloučeniny 11-12 s leuprolidem výrazně účinnější (p^0,05) při udržování nižší rychlosti růstu nádoru než byla aplikace samotné jedné z obou složek této kombinace (obr.4) • · ···· ··» · » • ··· · · · » « · · · · · * · · • · « ······· · · · • · ·· · · · · ♦ 9 · ·· · ·· *·
V porovnání se samotným leuprolidem nebo se samotnou sloučeninou 11-12 byla kombinace sloučeniny 11-12 s leuprolidem výrazné účinnější (p. 0,05) při udržování nižší rychlosti růstu nádoru než kterákoliv z obou těchto sloučenin, použitá samostatně (obr. 4). Opětný růst nádoru byl pozorován u skupiny krys, jimž byla podávána sloučenina 11-12 , a u skupiny krys, jimž byl podáván leuprolid, přibližně třicet dnů po zahájení léčby. Náprotitomu vykázala skupina krys, jimž byla podávána kombinace obou těchto sloučenin, delší dobu trvání nižšího růstu nádoru a byla statisticky odlišná od skupiny krys, jimž byla podávána sloučenina 11-12, a od - skupiny krys:, jimž byl podáván leuprolid, počínaje 35-tým resp. 39-tým dnem až do ukončení pokusu v 54-tý den (p. 0,05; obr. 4).
Tyto experimentální výsledky dokládají, že kombinace sloučeniny 11-12 s chemickou kastrací měla synergický účinek v protinádorové léčbě.
Další provedení vynálezu spadají do rámce připojených nároků.
(UDr. Petí Kaleflflť a<5'ro!:4.t í. «v.: 025*_ ...
.Wte&á tóvotótóí a Partneři, HMKO™
PV 2000/469 • ··
9 · • 99
9 ·
9 9
9 9 9 ·
• «
9 9
9
9 ·· ·· « · · « · • * · « · • · · · · 9 9 · • · · · ·
9 9 9 99
Claims (13)
- PAT E'N TOVÉ1» Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovi.nového· nádoru prostaty u ssavoů, vyznačující se t í m Ie; zahrnuj© therapeuticky účinné množství inhibitoru tyrosinkinázy a therapeuticky účinné množství činidla pro chemickou kastrací., zvoleného se skupiny zahrnující estrogen, LBRH' agonist, IHRH antagenist a antianďrogen, přičemž inhibitor tyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci jsou uzpůsobeny pro oddělenou nebe- současnou' aplikaci.
- 2. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j £ c í s. © tím, že je určen pro aplikaci lidem.
- 3. Prostředek podle nároku I, v y z n a © u j í © í se t í m , že inhibitor tyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci inhibují progresi růstu nádoru synergicky.
- 4» Prostřeeek podle.nároku 1, vy z*, u a č u jící s e t í m , že jako inhibitor tyroainkinázy prostředek obsahuje trkl inhibitor, trkB inhibitor nebo trkC inhibitor.
- 5·. Prostředek podle nároku ^vyznačující s. e t í m , že jako inhibitor tyrosinkiaázy prostředek obsahuj© indolkarbazol.
- 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačují©! se t í m, , že jako inhibitor tyrosinkinázy prostředek obsahuje indolkar ba z o1 vz or c&- IIA A • · A • A A A AA AA A A A A9 A A A • A který je sloučeninou 11-12.
- 7, Prostředek podle nároku 5ř Vyzná· se t í m , že jako inhibiter týrosinkinásy prost indolkarbazel vzore© č u j· í e ředek ofosá který je sleučeninau II-4 ' a kd© Me znamená’ methylovou skupinu.- III • · • · · ·· · • · · · • · · • · « · » · « 99 ♦ · · • · · · ·
- 8. Prostředek podle nároku- 5, v y z a a č u j; x c í se t í m ,, že jako inhibitor tyrosin&inázy prostředek obsahuje inďolkarbazcl vz-orce který je s-leuceninou .11*4-LAE a kde Me znamená methylovou skupinu.
- 9«.-Prostředek podle nároku 1,, vyznačující • se i £ © , že· jako; jako inhibitor- tyrosinkinázy prostředek obsahuje kondenzovaný pyrrolokarhazol.
- 10. .Prostředek podle nároku 1, ; My. z n. a Sující se ί í m· ».ž.e je íorítulován pro orální aplikaci inhibitoru ty r o s inki názy.
- 11., Prostředek podle nárok® 1, v y z n a o u j' í © í s e t, £ m ,.ž& je formulován pro parenterální aplikaci inhibitoru fyrosinkinázy.
- 12. Prostředek podle nároku 1, vy z seču jící se tím·, ž:e jako činidlo pro chemickou kastraci obsahuje estr oge· nebo LBE® agonist' neboIHRB aniagwist nebe antianďrogen.- IV 13'. Prostředek podle nároku 12,, vyzzaacujíci t i.-® , že jako 1HRH agonist obsahuje leuprolidacetáts.14. Prostředek podle nároku 12, v y z- n a c w jí e í t £ m , že jako antiandrogen obsahuj© flutamid.15, prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j' £ c í t í m , že jako činidlo pro chemickou kastraci obsahuje kombinaci LSRH agonisty a antiandrogenu.16. Prostředek podle nároku 15, v y z n a č n j £ c:·· í se t í m , že jako IHRB agenist obsahuje leuproliďacetát a jako antiandrogen obsahuje £lutamidí.17. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j- £ e £ s e t í mi , že inhibitor fcyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci jsou formulovány zvláSÍ pro oddělenou aplikaci.
- 13. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj fox se·· t £ m , že obsahuje inhibitor ťyrosinkinázy a činidlo pro chemickou kastraci v jediné formulaci pro společnou aplikaci .19. Prostředek podle már o ku 1, v y z n a č u £ c £ s e t í m , že jako inhibitor tyrosinkinázy obsahuje. inehrlkarbazol ze·· skupiny, zahrnující indoIkarbazol vzorce který je sloučeninou χϊ-12, ·· ·· ·· ·· • · · · · · · » • · φ · · « ♦ · • · φφφφφ φ · · xnďoIkarbazo1 vzorce který je slwtóenineu IX-i a kde Mo znamená. methylovou skupinu, indoIkarbazo1 vzorce který je sloučeninou li-4-LAE a kde Me znamená methylovou skupinu.20'. Prostředek podle nároku vyznačuji © tím·, že je formulová» pro orální aplikaci.21. Prostředek podle nároku Q, vyzná cuj.íc se t f ar , že je formulován pro parenterální aplikaci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5589197P | 1997-08-15 | 1997-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000469A3 true CZ2000469A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ297198B6 CZ297198B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=22000842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000469A CZ297198B6 (cs) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Prostredek k inhibování dalsího rustu rakovinového nádoru prostaty u savcu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985877A (cs) |
| EP (1) | EP1011648B2 (cs) |
| JP (1) | JP2001515032A (cs) |
| KR (1) | KR100612161B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147317C (cs) |
| AT (1) | ATE208210T1 (cs) |
| AU (1) | AU737092B2 (cs) |
| BR (1) | BR9812122A (cs) |
| CA (1) | CA2299471C (cs) |
| CZ (1) | CZ297198B6 (cs) |
| DE (1) | DE69802422T3 (cs) |
| DK (1) | DK1011648T4 (cs) |
| EA (1) | EA002525B1 (cs) |
| ES (1) | ES2163293T5 (cs) |
| HK (1) | HK1028565A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0003194A3 (cs) |
| NO (1) | NO325526B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ517497A (cs) |
| PL (1) | PL193375B1 (cs) |
| PT (1) | PT1011648E (cs) |
| TR (1) | TR200000415T2 (cs) |
| UA (1) | UA61970C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999008668A2 (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010080007A (ko) * | 1998-10-08 | 2001-08-22 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 변화 지연제 |
| GB0007371D0 (en) * | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20020169154A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-11-14 | Cephalon, Inc. | Novel methods and compositions involving trk tyrosine kinase inhibitors and antineoplastic agents |
| RU2003134180A (ru) * | 2001-05-08 | 2005-02-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, использующая антитела к egfr и антигормональные средства |
| SE0101697D0 (sv) * | 2001-05-14 | 2001-05-14 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| IL144583A0 (en) | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
| EP1424080B1 (en) * | 2001-08-10 | 2011-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gnrh agonist combination drugs |
| ES2542888T3 (es) * | 2001-08-24 | 2015-08-12 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| CA2521826C (en) | 2003-04-11 | 2013-08-06 | Jennifer L. Reed | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
| IL156429A0 (en) * | 2003-06-12 | 2004-01-04 | Peptor Ltd | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases |
| AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| WO2006133553A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Protox Therapeutics Incorporated | Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| EA017265B1 (ru) * | 2006-02-03 | 2012-11-30 | Имклоун Элэлси | Применение антитела imc-a12, которое является ингибитором igf-ir, для лечения рака предстательной железы |
| US20080021013A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| PT2292663E (pt) | 2006-08-28 | 2013-11-04 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anticorpos monoclonais humanos antagonistas específicos de light humano |
| JP5456658B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-04-02 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| US20090130195A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-05-21 | Mildred Acevedo-Duncan | Prostate carcinogenesis predictor |
| EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| US10100123B2 (en) | 2013-06-06 | 2018-10-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| KR102362630B1 (ko) | 2013-08-26 | 2022-02-15 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산 |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102614642B1 (ko) | 2014-06-04 | 2023-12-19 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| DK3229838T3 (da) | 2014-12-11 | 2020-10-19 | Pf Medicament | Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf |
| HRP20230046T1 (hr) | 2015-03-03 | 2023-03-03 | Kymab Limited | Protutijela, upotreba i postupci |
| BR112017024328A2 (pt) | 2015-05-29 | 2018-07-24 | Univ Cornell | métodos de tratamento usando nanopartículas ultrapequenas para induzir morte celular de células cancerosas privadas de nutrientes via ferroptose |
| MX2018006613A (es) | 2015-12-02 | 2019-01-30 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos. |
| WO2017096017A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| US11559591B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-01-24 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with Zirconium-89 and methods thereof |
| CA3065301A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| US20200131266A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-30 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| WO2018226671A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
| RU2667906C1 (ru) * | 2017-09-11 | 2018-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью |
| JP7256796B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-04-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｔｈｏｍｓｅｎ－ｎｏｕｖｅｌｌｅ（ｔｎ）抗原に対するヒト抗体 |
| WO2020016459A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659695A (en) * | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Fernand Labrie | Method of treatment of prostate cancer |
| WO1988007045A1 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| ATE165097T1 (de) * | 1993-05-28 | 1998-05-15 | Cephalon Inc | Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| SE506019C2 (sv) * | 1994-05-17 | 1997-11-03 | Forskarpatent I Linkoeping Ab | Ljuskälla av konjugerade polymerer med spänningsstyrd färg samt metod för tillverkning av ljuskällan |
| US5594009A (en) † | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
| US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5659407A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-19 | Apple Computer, Inc. | Method and system for rendering achromatic image data for image output devices |
| WO1998003505A2 (en) † | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
-
1998
- 1998-08-13 WO PCT/US1998/016849 patent/WO1999008668A2/en active IP Right Grant
- 1998-08-13 JP JP2000509408A patent/JP2001515032A/ja active Pending
- 1998-08-13 EA EA200000220A patent/EA002525B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 ES ES98942057T patent/ES2163293T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 PL PL98338885A patent/PL193375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 US US09/133,567 patent/US5985877A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 DK DK98942057T patent/DK1011648T4/da active
- 1998-08-13 EP EP98942057A patent/EP1011648B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 TR TR2000/00415T patent/TR200000415T2/xx unknown
- 1998-08-13 AU AU90192/98A patent/AU737092B2/en not_active Ceased
- 1998-08-13 CN CNB988081741A patent/CN1147317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 CZ CZ20000469A patent/CZ297198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 BR BR9812122-7A patent/BR9812122A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 CA CA002299471A patent/CA2299471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 PT PT98942057T patent/PT1011648E/pt unknown
- 1998-08-13 KR KR1020007001481A patent/KR100612161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 UA UA2000031438A patent/UA61970C2/uk unknown
- 1998-08-13 HU HU0003194A patent/HUP0003194A3/hu unknown
- 1998-08-13 AT AT98942057T patent/ATE208210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 NZ NZ517497A patent/NZ517497A/en unknown
- 1998-08-13 DE DE69802422T patent/DE69802422T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 NZ NZ502646A patent/NZ502646A/en unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000732A patent/NO325526B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 HK HK00108007A patent/HK1028565A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2000469A3 (cs) | Prostředek k inhibování dalšího růstu rakovinového nádoru prostaty u savců | |
| JP5828614B2 (ja) | ジアルキルフマレート含有薬剤調合物 | |
| RU2398588C2 (ru) | Комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат | |
| JP2006022118A (ja) | Ｌｈｒｈアンタゴニストを用いる前立腺癌の治療方法 | |
| CZ301972B6 (cs) | Farmaceutické prostredky s obsahem kyseliny zoledronové pro lécení stavu s abnormálne zvýšeným kostním obratem | |
| US20070015713A1 (en) | Methods for treating prostate cancer | |
| PL186929B1 (pl) | Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania | |
| Greenberg et al. | Infusion of CCK-8 into hepatic-portal vein fails to reduce food intake in rats | |
| CZ20021443A3 (cs) | Způsob podávání inhibitoru fosfodiesterázy 4 | |
| CZ20021116A3 (cs) | Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA | |
| KR100844256B1 (ko) | 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법 | |
| Rodriguez-Membrilla et al. | Endogenous CCK disrupts the MMC pattern via capsaicin-sensitive vagal afferent fibers in the rat | |
| MXPA00001592A (en) | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer | |
| WO2023194530A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| WO2023194525A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| WO2007011339A1 (en) | Methods for treating and preventing brain cancers | |
| EP2046321A2 (en) | Pharmaceutical composition containing bicalutamide and a method for its use | |
| KR20010101933A (ko) | 관상혈관 시술과 관련된 심혈관 사건의 예방 및 감소 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100813 |