CZ20021116A3

CZ20021116A3 - Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA

Info

Publication number: CZ20021116A3
Application number: CZ20021116A
Authority: CZ
Inventors: John Hughes; Lakhbir Singh
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1999-10-07
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2003-05-14
Also published as: EP1221950A1; DE60011650D1; PE20010708A1; SK4542002A3; UY26376A1; MA26826A1; IS6318A; NZ517949A; KR20020060192A; JP2003510355A; DK1221950T3; ATE269072T1; NO20021625D0; AR029646A1; AU7663300A; EA200200303A1; AU1696201A; EE200200185A; DE60011650T2; NO20021625L

Description

SYNERGICKÉ KOMBINACE ANTAGONISTY RECEPTORU NKi A STRUKTURÁLNÍHO ANALOGU GABA

Oblast techniky

Tento vynález se týká prevence a léčení chronické bolesti s použitím účinného množství synergických kombinací antagonisty receptoru ΝΚχ/analogu GABA, a dále se týká farmaceutických přípravků použitelných pro uvedenou léčbu.

Dosavadní stav techniky

Antagonisté receptoru pro neurokinin 1 (ΝΚχ) byli vyvinuti pro léčbu celé řady fyziologických poruch spojených s nadbytkem nebo nerovnováhou tachykininů a obzvláště látky P, důležitého neurotransmiteru v přenosu bolesti.

Bylo ukázáno, že selektivní antagonista receptoru ΝΚχ, benzofuran-2-ylmethylester kyseliny [2-(lH-indol-3-yl)-1methyl-1-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové, blokuje u laboratorních potkanů trvání statické alodynie indukované streptozocinem (Field et al., (1998) J. Pharmacol. E. Ther. 285: 1226-1232).

Gabapentin (1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina) je antiepileptikum. Bylo ukázáno, že tento strukturální analog γ-aminomáselné kyseliny (GABA) projevuje ahtihyperalgetický účinek na zvířecích modelech zánětlivých a neuropatických bolestí a konkrétně blokuje trvání statické alodynie indukované streptozocinem u laboratorních potkanů (Field et al., (1997) J. Pharmacol. Exp, Ther. 282: 1242-1246).

Podle Světové Zdravotnické Organizace (WHO) postihují ·· · · 0 0 ·· ·· • · · · · · • · · · · · 0 »· · ·♦ 0000 chronické bolestivé stavy v různých formách značný počet lidí včetně 4 miliónů lidí trpících rakovinou, kteří celosvětově trpí v důsledku nedostatku vhodné péče. Existuje velké množství dalších stavů, jako například bolesti kosterního svalstva nebo vertebrální bolest, neurologická bolest, bolesti hlavy nebo vaskulární bolest. Neuropatická bolest, chronický bolestivý stav vyskytující se v místě poranění nervového systému nebo poranění tkáně, je charakterizována neobvyklými smyslovými zážitky (alodynie, hyperalgézie) a abnormálním zpracováním bolesti v centrálním a periferním nervovém systému, přičemž léčba neuropatické bolesti je obtížná. Bolestivá diabetická neuropatie je jednou z nejčastšjších komplikací diabetes mellitus u lidí, postherpetická neuralgie se vyvíjí u 10-30 % pacientů po herpes žoster, fantomová bolest po amputaci končetiny a pahýlová bolest je běžný následek amputace. Chronická bolest . může také být způsobena traumatem, kompresivní neuropatií (např. syndrom karpálního tunelu), sclerosis multiplex nebo polyneuropatií spojenou s AIDS, alkoholem, hypotyreózou nebo protinádorovou chemoterapií.

Obvyklé léky užívané k léčbě bolesti spadají do dvou kategorií: 1) nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS), používané k léčbě mírné bolesti, ale jejichž terapeutické použití je limitováno GI nepříznivými účinky, 2) morfin a příbuzné opioidy, používané k léčbě střední až prudké bolesti, ale jejichž terapeutické použití je limitováno nežádoucími vedlejšími účinky včetně útlumu dýchání, možnosti tolerance a abusu. Nicméně obvyklá analgetika, ať už opiáty nebo NSAIDS, mají omezenou terapeutickou hodnotu při zvládání syndromů chronické bolesti. To vedlo k použití přídatných analgetik pro zvládání těchto stavů. Například tricyklická antidepresiva jsou nyní první volbou v léčbě bolestivé diabetické neuropatie • ftftft • · · ···· ft · ft ··· ·· ftftftft • ftft ··· ftftftft ··· ··· ft··· ·· · ·· ftftftft ftft ftft (Galér, 1995, James a Page, 1994). Nicméně žádný přípravek není úplně účinný u všech pacientů a běžné jsou nežádoucí vedlejší účinky (Galér, 1995, James a Page, 1994).

S ohledem na četné orgány zapojené do projevů rakoviny, AIDS, sclerosis multiplex nebo diabetes, vyžadujících rozmanité léky, léčba sdružené chronické bolesti zaručuje pečlivou pozornost věnovanou vedlejším účinkům, kontraindikacím a lékovým interakcím.

Dodnes proto existuje hlavní problém, jehož řešení nebylo dosud uspokojivé, a Konkrétně přetrvává potřeba to léčba chronické bolesti, léků, které mohou zmírnit chronickou bolest bez nežádoucích vedlejších účinků, a potřeba kombinační léčby analgetiky, které mají zřetelné mechanizmy účinku a působí synergicky.

Podstata vynálezu

Bylo nyní objeveno, že kombinační léčba antagonistou receptorů ΝΚχ a analogem GABA vede k dramatickému zlepšení kontroly chronické bolesti. Když jsou podávány spolu, antagonista receptorů NKi a analog GABA mohou interagovat synergicky pro potlačení chronické bolesti. Tato neočekávaná synergie umožňuje snížení požadované dávky každé sloučeniny, vedoucí ke snížení vedlejších účinků a zvýšení klinické použitelnosti sloučeniny.

V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob prevence nebo léčení chronické bolesti obsahující podávání pacientovi, který potřebuje léčbu, účinného množství synergické kombinace antagonisty receptorů NK_X a analogu GABA.

Výhodně je léčený chorobný stav vybrán z nemocí jako je • · · · • · • · · ·

kauzalgie, neuropatické bolesti, diabetické neuropatie, bolesti po chirurgickém výkonu nebo traumatické neuropatie, postherpetické neuralgie, periferní neuropatie, kompresivní neuropatie, fantomové bolesti po amputaci končetiny a pahýlové bolesti, neuropatie způsobené abusem alkoholu, infekcí HIV, sclerosis multiplex, hypotyreózou nebo protinádorovou chemoterapií.

Vynález se také týká farmaceutického přípravku obsahujícího synergicky účinná množství antagonisty receptorů NKi a analogu GABA.

Vynález se také týká použití přípravku obsahujícího synergicky účinná množství antagonisty receptorů ΝΚχ a analogu GABA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léku použitelného pro prevenci nebo léčení chronické bolesti.

Popis obrázků

Obrázek la. Účinek benzofuran-2-ylmethylesteru [2—(1H— indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny (CI-1021) na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek lb. Účinek gabapentinu na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Výsledky jsou ukázány jako průměrné prahy ucuknutí tlapkou (PWT) měřené až 4 hodiny po p.o. Podání léku (svislé čáry reprezentují 1. A 3. Kvartily) ve skupinách 8 až 10 zvířat.

*: P<0,05, **: P<0,01, ***: P<0,001, významná odlišnost od vehikulem ošetřené skupiny v každém časovém bodu.

Obrázek 2a. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro

gabapentin a benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-lmethyl-1-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny (CI1021) na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 2b. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 1:1 na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 2c. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 10:1 na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 2d. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 20:1 na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 2e. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 40:1 na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 2f. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 60:1 na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 3a. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro gabapentin a (2-methoxybenzyl)-((2S, 3S)-2-fenylpiperidin-3yl)amin na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 3b. Reakce na dávku 1 hodinu po podání léku, pro kombinace gabapentinu a (2-methoxybenzyl)-((2S,3S)-2fenylpiperidin-3-yl)aminu (CP-99994) ve fixovaném poměru dávek 20:1 na trvání statické alodynie indukované diabetem.

Obrázek 4a. Účinek gabapentinu na trvání statické alodynie indukované CCI.

Obrázek 4b. Účinek benzofuran-2-ylmethylesteru [2—(1H— ·· ···· ·* ·· ·· ···· • · · · · · · · · ·

indol-3-yl)-l-methyl-l-(1-fenyl-ethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny (CI-1021) na trvání statické alodynie indukované CCI.

Obrázek 5a. Reakce na dávku 2 hodiny po podání léku, pro gabapentin a pro benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3yl)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny (CI-1021) na trvání statické alodynie indukované CCI.

Obrázek 5b. Reakce na dávku 2 hodiny po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 5:1.

Obrázek 5c. Reakce na dávku 2 hodiny po podání léku, pro kombinace gabapentinu a CI-1021 ve fixovaném poměru dávek 10:1.

Obrázek 6. Reakce na dávku 30 minut po podání léku pro benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-l-(1fenyl-ethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny (CI-1021) ve vokalizačním modelu izolací indukované úzkosti mláďat morčat. Výsledky jsou ukázány jako průměrné % redukce ± SEM počtu volání vs. Základní měření odebraná před léčbou.

*: P<0,05 versus skupina s vehikulem, #: P<0,05 versus jejich vlastní vehikula (pro jasnost v grafu nezahrnuta), KruskallWallisův test následovaný testem Mann-Whitneyho.

Podrobný popis vynálezu

Podle tohoto vynálezu je použit antagonista receptoru NKi v kombinaci s analogem GABA k léčbě chronické bolesti u pacientů, kteří tuto léčbu potřebují.

Sloučeniny mohou být použity individuálně nebo mohou být kombinovány v jedné formulaci, například jako tableta, tobolka, sirup, roztok, jakož i formulace s řízeným ·· ·♦«· ·· ··· · uvolňováním. Ve výhodném provedení jsou antagonista receptoru NKi a analog GABA formulovány individuálně a podávány stejným způsobem, který je normálně používán klinicky, ale z nich je použit ve sníženém množství.

kazdy

Podle tohoto textu mohou být použity antagonisté receptoru NKi, jako například kapsaicin, až dosud používaný k léčbě bolesti nebo chorobného stavu s projevy bolesti. Specifičtí antagonisté receptoru NKi, kteří mohou být použiti,

j sou	popsáni	v	patentech	Spojených		Států č.	3	862	114,
3	912	711,	4	472	305,	4	481	139,	4	680	283,	4	839	465,
5	102	667,	5	162	339,	5	164	372,	5	166	136,	5	232	929,
5	242	944,	5	300	648,	5	310	743,	5	338	845,	5	340	822,
5	378	803,	5	410	019,	5	411	971,	5	420	297,	5	422	354,
5	446	052,	5	451	586,	5	525	712,	5	527	811,	5	536	737,
5	541	195,	5	594	022,	5	561	113,	5	576	317,	5	604	247,

5 624 950 a	5	635	510, v	PCT přihláškách	č. WO	90/05525,
WO 91/09844,		WO	91/12266,	WO 92/06079,	WO	92/12151,
WO 92/15585,		WO	92/20661,	WO 92/20676,	WO	92/21677,
WO 92/22569,		WO	93/00330,	WO 93/00331,	WO	93/01159,
WO 93/01160,		WO	93/01165,	WO 93/01169,	WO	93/01170,
WO 93/06099,		WO	93/10073,	WO 93/14084,	WO	93/19064,
WO 93/21155,		WO	94/04496,	WO 94/08997,	WO	94/29309,
WO 95/11895,		WO	95/14017,	WO 97/19942,	WO	97/24356,
WO 97/38692,	WO	98/02158 a WO 98/07694, v Evropské	patentové
přihlášce č.	284942	, 327009,	333174, 336230,	360390	, 394989,

428434, 429366, 443132, 446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 a 591040. Výhodní antagonisté receptoru NKi, kteří mohou být použiti byli popsáni v patentu Spojených Států č. 5 594 022, z těch je výhodnější antagonista receptoru ΝΚχ benzofuran-2ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny.

4 »«·4 4« «« *4 4 4«·· « * • · 4 44 444

4

4φ 44 · «·

Mohou zde být použity analogy GABA až dosud používané k léčbě bolesti nebo chorobného stavu s projevy bolesti. Specifické analogy GABA, které mohou být použity, byly popsány v patentech Spojených Států č. 4 024 175 a 5 563 175, které jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu. Výhodné analogy GABA zahrnují cyklickou aminokyselinu vzorce I:

^H2 ^H2 1 '•(Chyt' kde R¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a n je celé číslo od 4 do 6, a její farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště výhodné provedení používá analog GABA vzorce I, kde R¹ je atom vodíku a n je 5, tato sloučenina je genericky známa jako gabapentin. Další výhodné analogy GABA máji vzorec I, kde je cyklický kruh substituován, například alkylovou skupinou, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina. Typicky tyto sloučeniny zahrnují (l-aminomethyl-3-methylcyklohexyl)octovou kyselinu, (l-aminomethyl-3-methylcyklopentyl)octovou kyselinu a (l-aminomethyl-3-4-dimethylcyklopentyl)octovou kyselinu.

V dalším provedení se k prevenci a léčení chronické bolesti používá jako analog GABA sloučeninu vzorce II:

HJM—C * H

Ř1

C-COOH

H₂ (Π) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde

R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylová skupina nebo cykloalkylová ·· 9 99· ··· ··· · · · · ·· · *· ···» »· ·· skupina s 3 až 6 atomy uhlíku,

R² je atom vodíku nebo methylová skupina, a

R³ je atom vodíku, methylová skupina nebo karboxyl^ová skupina. Ve vynálezu mohou být použity diástereoizomery a enantiomery sloučenin vzorce II. Obzvláště výhodný způsob podle vynálezu používá jako analog GABA sloučeninu vzorce II, kde R² a R³ jsou oba atomy vodíku a R¹ je - (CH₂) 0-2--ÍC4H9 jako (R) , (S) nebo (R,S) izomer. Výhodnější provedení vynálezu používá jako analog GABA 3-aminomethyl-5-methylhexanovou kyselinu a obzvláště (S)—3— aminomethyl-5-methylhexanovou kyselinu, genericky známou jako pregabalin. Další výhodná sloučenina vzorce II je 3-(laminoethyl)-5-methylheptanová kyselina.

Dávka každého agens se bude měnit v závislosti na závažnosti nemoci, frekvenci podávání, konkrétních přípravcích a použitých kombinacích a dalších faktorech rutinně zvažovaných ošetřujícím lékařem. Antagonista receptoru ΝΚχ je normálně podáván v denní dávce přibližně od 0,25 mg přibližně do 500 mg, typicky přibližně 3 mg až přibližně 250 mg. Analog GABA je normálně podáván v dávkách přibližně od 5 mg přibližně do 2500 mg denně a typičtěji přibližně od 50 mg přibližně do 1500 mg denně. Výhodný analog GABA je gabapentin a je používán v dávkách přibližně od 100 mg přibližně do 1000 mg za den.

Antagonista receptoru ΝΚχ použitý v předkládaném vynálezu zahrnuje solváty, hydráty, farmaceuticky přijatelné soli a polymorfní formy (různě deskriptory krystalické mřížky) antagonisty receptoru ΝΚχ.

Analog GABA použitý v předkládaném vynálezu zahrnuje solváty, hydráty, farmaceuticky přijatelné soli a polymorfní formy (různě deskriptory krystalické mřížky) analogu GABA.

Kde je vhodné vytvořit sůl antagonisty receptoru ΝΚχ nebo analogu GABA, zahrnují farmaceuticky přijatelné soli

4··· • · · • · ·

4 4

4 ·· 4444 «* 4

4 4

4444 • 4 4 4

44 acetát, benzensulfonát, benzoát, bitartrát, acetát vápenatý, camsylát, uhličitan, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykoloylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydrouhličitan, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlan, mesylát, methylnitrát, methylsulfát, galaktaran, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát nebo hemi-sukcinát, sulfát nebo hemi-sulfát, tannát, tartrát nebo hemi-tartrát, theoclát, triethjodid, benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, amonium, tetramethylamonium, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík a zinek. (Viz také Pharmaceutical salts, Berge S.M. et al., 1997, J. Pharm. Sci. 66: 1-19, zahrnuto v tomto textu formou odkazu.)

Termíny pacient a pacienti v předkládaném popisu zahrnuje savce, obzvláště člověka.

Vše, co je vyžadováno pro realizaci prevence a léčení chronické bolesti podle předkládaného vynálezu, je podávat synergickou kombinaci „antagonista NKi-analog GABA v množství, které je účinné pro prevenci nebo léčbu chorobného stavu, tj . zvládat chronickou bolest.

V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytován farmaceutický přípravek pro léčbu nebo prevenci chronické bolesti obsahující synergickou kombinaci „antagonista NKi analog GABA. Formulace účinných složek kombinace v jednotkové lékové formě s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem tvoří farmaceutické formulace přípravku podle předkládaného vynálezu. Pro přípravu farmaceutických formulací ze sloučenin použitých v tomto vynálezu mohou být inertní farmaceuticky přijatelné nosiče buď • · · · ·· ·· tuhé nebo kapalné.

Tuhé lékové formy pro perorální podávání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. Výhodně obsahují 5% až přibližně 70% účinných složek kombinace. V těchto tuhých lékových formách jsou účinné složky smíchány s alespoň jedním běžným inertním excipientem (nebo nosičem), jako je například citrát sodný nebo fosfát vápenatý nebo (a) plnidla nebo plniva, jako jsou například škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivá', jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrolidon, sacharóza a arabská guma, (c) stabilizátory vlhkosti, jako je například glycerol, (d) rozvolňovadla, jak je například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo manihotový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry roztoků, jako je například parafin, (f) akcelerátory absorpce, jako jsou například kvartérní amonniové sloučeniny, (g) smáčedla, jako je například cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) adsorbenty, jako j například kaolín a bentonit a (i) lubrikanty, jako je například talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě tobolek, tablet a pilulek mohou lékové formy také zahrnovat pufrovací činidla.

Tuhé přípravky podobného typu mohou také být použity jako plnidla v měkkých a tvrdých plněných želatinových tobolkách s použitím takových excipientů, jako je například laktóza, jakož i polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, apod.

Tuhé lékové formy, jako jsou například tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule mohou být připraveny s obaly a plášti, jako jsou například enterosolventní obaly a další v oboru známé. Mohou také mít takové složení, že uvolní účinné složky v určité části střevního traktu oddáleným způsobem. Příklady „zalívacích (obalovacích) přípravků, které mohou být použity, jsou polymerní látky a vosky. Je-li žádoucí, mohou být účinné složky kombinace také v mikro-opouzdřené formě, s jedním nebo více z výše uvedených excipientů.

Kapalné lékové formy pro perorální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Navíc k účinným složkám kombinace mohou kapalné lékové formy obsahovat inertní ředidla obecně v oboru používaná, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory, jako je například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, apod.

Suspenze mohou kromě účinných složek obsahovat suspendující činidla, jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitan-estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek, apod.

Přípravky pro rektální podávání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smícháním účinných složek kombinace podle předkládaného vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je například kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné při běžných teplotách, ale kapalné při tělesné teplotě, a proto tají v konečníku a uvolňují účinné složky kombinace.

kombinace, sterilních

Přípravky vhodné pro parenterální injekci mohou zahrnovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze účinných složek a také sterilní prášky pro rekonstituci do roztoků nebo disperzí pro injekci. Příklady vhodných kapalných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, • · · · ·· ···· · · ·« · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · ··· · · · ··· · · · ♦··· • · * · · ···· ·· · · polyethylenglykol, glycerol, apod.) a jejich vhodné směsi.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvancia, jako jsou například konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla. Působení mikroorganismů mohou zabránit různá antibakteriální a protiplísňová činidla, například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod. může být také žádoucí zahrnout izotonická činidla, například sacharidy, chlorid sodný apod.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové lékové formě. V této formě je přípravek rozdělen do lékových jednotek obsahujících vhodná množství účinných složek kombinace. Jednotková léková forma může být balený přípravek, balíček obsahuje jednotlivá množství přípravků, například sáčkované tablety, tobolky a prášky v lahvičkách nebo ampulkách. Jednotková léková forma může také být samotná tobolka, oplatka s práškem nebo tableta nebo to může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených forem. Některé příklady jednotkových lékových forem jsou tablety, tobolky, pilulky, prášky, čípky, vodné a nevodné perorální roztoky a suspenze a parenterální roztoky balené v nádobkách obsahujících buď jednu nebo nějaký větší počet lékových jednotek schopných být rozděleno do individuálních dávek.

Procento účinných složek v předcházejících přípravcích může být měněnu v mezích široké tolerance, ale pro praktické účely je výhodně přítomné v koncentraci alespoň 10 % v pevném přípravku a alespoň 2 % v primárním kapalném přípravku.

Nejuspokojivější přípravky jsou ty, ve kterých je přítomný mnohem vyšší podíl účinných složek, například od 10 % do 90 % (hmotnostních).

Způsoby podávání kombinace účinných složek nebo jejich příslušných solí jsou parenterální nebo výhodně perorální. Například použitelná perorální dávka je mezi 20 a 800 mg, • · · · · · · · ·

0 0 9 9 9 0 9 9 9 9

9 9 9 0 0 9 9 0 9 • · 9 99 9999 99 99 vyjádřená jako množství analogu GABA a použitelná intravenózní dávka je mezi 5 a 50 mg. Dávka je v rozmezí dávek používaných pro léčbu bolesti nebo jak je řízena potřebami pacienta, jak byly charakterizovány lékařem.

Vynález poskytuje přípravky antagonisty receptoru NKi a analogu GABA a způsob léčení chronické bolesti obsahující podávání pacientovi, který léčbu potřebuje, účinného množství antagonisty receptoru NKi a účinného množství analogu GABA. Podle tohoto vynálezu může být kombinován kterýkoliv antagonista receptoru NK_X s kterýmkoliv analogem GABA. Výhodné analogy GABA pro použití jsou sloučeniny vzorce I a II, obzvláště gabapentin a pregabalin. Výhodní antagonisté receptoru NKi pro použití v přípravcích zahrnují benzofuran-2ylmethylester (2-methoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3yl)amin a [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny.

Když jsou analog GABA a antagonista receptoru ΝΚχ formulovány dohromady, přípravek obsahuje přibližně 1 až přibližně 1000 hmotnostních dílů analogu GABA a přibližně 1000 až přibližně 1 hmotnostní díl antagonisty receptoru ΝΚχ. Výhodné rozmezí pro poměr těchto dvou účinných složek, vyjádřené jako hmotnostní díly analogu GABA relativně k dílům antagonisty receptoru NKi, je 50:1 až 1:1. Nejvýhodnější rozmezí pro poměr těchto dvou účinných složek je 20:1. Například typický přípravek gabapentinu benzofuran-2ylmethylesteru a [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenyléthylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny obsahuje přibližně 400 mg gabapentinu a přibližně 20 mg antagonisty receptoru NKi. Tato kombinace je podávána dospělému pacientovi přibližně dvakrát denně pro dosažení synergického zvládnutí chronické bolesti. Přípravky mohou obsahovat běžné farmaceutické excipienty, jako například ty popsané výše.

*·· 4 4 · ···· ·· 4 ·· ···· · · · ·

Výhody použití kombinace antagonisty receptoru NK_Xa analogu GABA podle předkládaného vynálezu zahrnují selektivní aktivitu kombinace na chronickou bolest, relativně netoxickou povahu kombinace, snadnost přípravy, skutečnost, že kombinace je dobře tolerována a snadnost i.v. A obzvláště perorálního podávání kombinace.

Schopnost synergické kombinace antagonisty receptoru NKi a analogu GABA předcházet nebo léčit chronickou bolest byla potvrzena na několika zvířecích modelech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Synergická interakce mezi antagonistou receptoru NK_X a analogem GABA ve zvířecích modelech chronické bolesti

Streptozocin je selektivní toxin pankreatických buněk beta, který byl použit pro indukci experimentálního diabetes mellitus u laboratorních zvířat (Tomlinson K.C. et al., 1992, Pharmacol Rev 44: 103-150). Výsledná ztráta endogenního inzulínu indukovaná streptozocinem napodobuje charakteristické vlastnosti diabetes mellitus typu I neboli inzulíndependentního diebetu. Diabetes indukovaný streptozocinem byl nedávno popsán jako model chronické bolesti u laboratorních potkanů. Bylo publikováno, že podávání streptozocinu vede k mechanické, termální a chemické hyperalgézii, stejně jako mechanické hypersenzitivitě (Courteix C. et al., 1993, Pain 53: 81-88, Calcutt N.A. et al., 1996, Pain 68: 293-299). Nejběžnější příznaky diabetické neuropatie vypadají jako «· ·«·· • · · · · ·

spontánní palčivá bolest a mechanická hypersenzitivita nohou nebo spodních končetin.

Nervové poškození indukované chronickým konstrikčním poraněním (CCI) ischiatického nervu u laboratorních potkanů vyvolává symptomy podobné symptomům projevovaným v klinické praxi, napodobujícím kompresivní neuropatii, jako je například syndrom karpálního tunelu, se symptomy evokujícími také spontánní bolest, jako je například kauzalgie. Vyvíjí se zvýšená citlivost na škodlivé podněty (hyperalgézie), spolu s pocity abnormální bolesti od dříve neškodných podnětů (alodynie) (Bennett G.J. a Xie Y.-K., 1988, Pain 33: 87-107,

Kim S.H. a Chung J.M., 1992, Pain 50: 355-363).

Metody

Samci laboratorních potkanů kmene Sprague Dawley byli umístěni ve skupinách po 6. Všechna zvířata byla udržována v cyklu 12 hodin světlo/tma (světla v 7:00 ráno) s jídlem a vodou ad libitum. Všechny experimenty byly prováděny pozorovatelem neznalým použité ošetření.

Rozvoj diabetes mellitus u laboratorního potkana

Diabetes byl indukován u laboratorních potkanů (250 až 300 g) jednou i.p. Injekcí streptozocinu v dávce 50 mg/kg, jak bylo popsáno dříve (Courteix et al., 1993). Kontrolní zvířata dostala podobné podávání izotonického fyziologického roztoku.

Indukce chronického konstrikčního poranění u laboratorních potkanů

Chronické konstrikční poranění (CCI) bylo indukováno tak, jak bylo popsáno v práci autorů Bennett a Xie (1988) .

·· ···· • · ··« ·

Laboratorním potkanům byla pentobarbitalem sodným v dávce

i.p. Podána anestézie 60 mg/kg. Společný levý ischiatický nerv byl exponován na úrovni středu stehna tupou disekcí skrze biceps femoris a proximálnš od ischiatické trifurkace, čtyři ligatury (4,0 lemovací hedvábí) bylo uvázány volně kolem nervu s rozestupem přibližně 1 mm. Sval byl zavřen a pro uzavření kožní incize byly použity dvě Nervové poškození způsobené chronickou ve vrstvách svorky na rány.

kompresí se vyvíjí během 24 hodin.

Vyhodnocení statické alodynie

Mechanická hypersenzitivita byla měřena s použitím vlásků podle Semmes-Weinstein von Frey. Zvířata byla umístěna do klecí se dnem z drátěného pletiva umožňující přístup ke spodní straně jejich tlapek. Zvířata byla přivykána na toto prostředí před začátkem experimentu. Mechanická hypersenzitivita byla testován dotyky plantárního povrchu pravé zadní tlapky zvířat von Freyovými vlásky při stoupajícím použití síly (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 a 29 g) až po dobu 6 sekund. Jakmile byla stanovena reakce odtažením, tlapka byla opět testována, počínaje s dalším sestupným von Freyovým vláskem dokud reakce nevymizela. Nejvyšší síla 29 g nadzvedla tlapku, a také vyvolala reakci, čímž reprezentovala hraniční bod. Práh odtažení tlapky (PWT) byl definován jako nejslabší síla (v gramech) nutná pro vyvolání reakce.

Použité léky

Benzofuran-2-ylmethylester [R-(R*,S*)] [2-(lH-indol-3yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny byl rozpuštěn v saturovaných polyglykolovaných glyceridech ·· ··«· ·· ·# • · · · « « « • · · ··· · · · · · • · · ··· ···· ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ··· · (Gelucire™) při teplotě 65 °C a jakmile byl rozpuštěn, byl udržován ve 45 °C. Gabapentin, což je 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina a (2-methoxybenzyl)-((2S,3S)-2fenylpiperidin-3-yl)amin byly rozpuštěny ve vodě. Streptozocin byl rozpuštěn v 0,9% (hmotnost/objem) vodném roztoku NaCl. Léky byly podávány v objemu menším než 1 ml/kg.

Výsledky

Synergická interakce gabapentinu a benzofuran-2-ylmethylesteru [2-(lH-indol-3-y)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny na statickou alodynii indukovanou streptozocinem

Perorální podávání 1 hodinu před testem buď benzofuran2-ylmethylesteru [2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl) ethyl] karbamové kyseliny v dávce 1 až 30 mg/kg (obrázek la) nebo gabapentinu v dávce 10 až 100 mg/kg (obrázek 1b) v závislosti na dávce blokovala trvání statické alodynie, s příslušnými minimálními účinnými dávkami (MED) 3 a 10 mg/kg.

Benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl1-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny a gabapentin byly podávány ve fixovaném poměru dávek 1:1, 10:1, 20:1, 40:1 a 60:1. Data z reakcí na dávku pro obě sloučeniny byla použita pro určení teoretických aditivních linií (obrázky 2b až 2f), jak bylo popsáno autorem Berenbaum M.C. (1989, Pharmacol Rev 41: 93-141). Díky různému použitému vehikulu byl benzofuran-2ylmethylester [2- (lH-indol-3-yl)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl) ethyl] karbamové kyseliny podáván přímo po gabapentinu. Ve fixovaném poměru dávek 1:1 blokovala kombinace benzofuran-2-ylmethylesteru [2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-l- (1fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny a gabapentinu ·* tt • « ·····«· <

• · · · · · ···· « • · · · · · ···· ·* ♦ *· ···· ·* e· • 9 ·»·· rozvoj statické alodynie, s kompletní blokádou v dávce 10:10 mg/kg (obrázek 2b). Data byla velmi blízká teoretické aditivní linii ukazující aditivní interakci (obrázek 2b). Ale při fixovaném poměru dávek 10:1, 20:1 a 40:1 byla statická alodynie úplně blokována v dávkách 10 mg/kg. Je nutné poznamenat, že v této dávce nevykázala žádná ze sloučenin samotná aktivitu v tomto modelu (obrázek 2a). Poměr 20:1 byl přibližně 10 krát silnější než teoretická aditivní linie (obrázek 2d) ukazující synergii v tomto poměru dávek.

Synergická interakce gabapentinu a (2-methoxybenzyl)-((2S,3S)2-fenylpiperidin-3-yl)aminu na statickou alodynii indukovanou streptozocinem

Perorální podávání 1 hodinu před testem buď (2-methoxybenzyl) -( (2S, 3S) -2-fenylpiperidin-3-yl) aminu v dávce 3 až 30 mg/kg nebo gabapentinu v dávce 10 až 100 mg/kg v závislosti na dávce blokovalo trvání statické alodynie (obrázek 3a).

(2-methoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)amin a gabapentin byly podávány ve fixovaném poměru dávek 20:1. Data z reakcí na dávku pro obě sloučeniny byla použita pro určení teoretické aditivní linie (obrázek 3b) . U laboratorních potkanů při dané kombinaci ve fixovaném poměru dávek 20:1 byla statická alodynie úplně blokována v dávce 10 mg/kg. Opět při této dávce nevykazovala žádná sloučenina samotná takovou aktivitu v tomto modelu. Poměr 20:1 byl přibližně 3 krát silnější než teoretická aditivní linie, což ukazovalo synergii v tomto poměru dávek.

«φ φφφφ «φ »··* φφ φφ • φ Φφφφφφφ φ ··· φφφ · · · · • Φ φ *· φφφφ φφ φφ

Synergická interakce benzofuran-2-ylmethylesteru (2-(ΙΗ-indol3-yl)-1-methyl-1-(1-fenyl-ethylkarbamoyl-ethyl]karbamové kyseliny a gabapentinu na statickou alodynii indukovanou CCI

Perorální podávání v dávce 10-100 mg/kg buď gabapentinu (obrázek 4a) nebo benzofuran-2-ylmethylesteru [2-(lH-indol-3yl) -1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny (obrázek 4b) také v závislosti na dávce blokovalo udržování statické alodynie indukované CCI s MED v dávce 30 mg/kg. Statickou alodynii kompletně blokovala nejvyšší dávka 100 mg/kg gabapentinu, ale ne benzofuran-2-ylmethylesteru [2-(lHindol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl) ethyl]karbamové kyseliny.

Benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl1-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny a gabapentin byly podávány ve fixovaném poměru dávek 5:1 a 10:1. Data z reakcí na dávku pro obě sloučeniny byla použita pro určení teoretických aditivních linií, jak bylo popsáno autorem Berenbaum, výše (obrázek 5b, 5c). Díky různému použitému vehikulu byl benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-1methyl-1-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny podáván přímo po gabapentinu. Dvě hodiny po podávání ve fixovaném poměru dávek 5:1 blokovala kombinace benzofuran-2ylmethylesteru [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl) ethyl] karbamové kyseliny a gabapentinu rozvoj statické alodynie a vykazovala kompletní blokádu v dávce 30:6 mg/kg (obrázek 5b) . V této dávkové hladině gabapentin samotný vykazoval významný účinek, ale nevytvořil úplnou blokádu, zatímco benzofuran-2-ylmethylester [2-(lH-indol-3-yl)-lmethyl-1-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny neměl žádný účinek (obrázek 5a). Poměr 5:1 byl přibližně 3 krát silnější než teoretická aditivní linie (obrázek 5b) ukazující mírnou synergii v tomto poměru dávek. Ale po fixovaném poměru • · · · • · ···· β · e * ·· • · · ···· · · « ··· · · · · « · » · · ··.·♦»„ ♦ · · ··· «·«· • · · ····,· ·« , · dávek 10:1 byla statická alodynie úplně blokována 2 hodiny po podávání v dávkách 10:1 mg/kg (obrázek 5c). Je nutné poznamenat, že v těchto dávkách nevykazovala žádná sloučenina samotná aktivitu v tomto modelu (obrázek 5a). Poměr 10:1 byl přibližně 10 krát silnější než teoretická aditivní linie (obrázek 5c) ukazující synergii v tomto poměru dávek.

Gabapentin nebo benzofuran-2-ylmethyiester [2-(lHindol-3-yl)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny mohou tedy blokovat udržování statické alodynie indukované streptozocinem a CCI, když jsou podávány samotné. Nicméně, když jsou podávány spolu v kombinaci v poměru 10:1, 20:1 nebo 40:1, mohou tyto dvě sloučeniny interagovat synergickým způsobem a blokují bolesti v obou modelech neuropatické bolesti. Existuje také synergie mezi gabapentinem a dalšími antagonisty receptorů ΝΚχ, jako je například (2methoxybenzyl)-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)amin. Snížení nutné dávky každé sloučeniny vede ke snížení vedlejších účinků a zvyšuje klinickou použitelnost sloučenin.

Příklad 2

Synergická interakce mezi antagonistou receptorů NKi a analogem GABA při izolací indukovaných vokalizacích mláďat morčat

Metody

Úzkostná vokalizace mláďat morčat starých 2 až 14 dnů byla kvantifikována v 5 minutovém období izolace, po kterém byla opět vrácena ke svým matkám a sourozencům. Testovací klec se skládá z krabice zmírňující zvuky s bílým vnitřkem a bílým

0

000 • 0 0 0 0 ♦ · 0 0 ♦ 0 0 0 « 0 0 0 0

0000 00 osvětlením. Vokalizace byly zaznamenávány pomocí mikrofonu a nahrávacího přístroje s digitální magnetofonovou páskou (DAT). Mláďata byla nejprve vybrána s použitím kritéria vydávání minimálně 500 vokalizací po třech předběžných testech ve třech po sobě jdoucích dnech. V den testu byla mláďata podrobena měření před ošetřením (základní hodnoty). Každé mládě pak dostalo perorálně podanou testovací sloučeninu a bylo vráceno do domácí klece na dobu 30 minut před oddělením od matky.

Skupinám zvířat (n = 9 až 10 ve skupině) byly podávány různé poměry kombinací dávek. Byly vyšetřeny celkem minimálně 3 dávky pro každý poměr kombinací. Rozdíl v množství volání vydávaných před ošetřením a po léčbě byl počítán s použitím software Spike2, procento snížení počtu volání bylo analyzováno s použitím Kruskall-Wallisova testu následovaném Mann-Whitneyho testem mezi vehikulem a různým ošetřením. Například perorální podávání benzofuran-2-ylmethylester [2(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny v dávce 0,01-10,0 mg/kg p.o. Ve vehikulu Gelucire™ 30 minut před testem blokovalo v závislosti na dávce vokalizace s MED 1,0 mg/kg (obrázek 6). Při různých poměrech kombinací dávek antagonisty receptoru NK_X a analogu GABA bylo za synergickou interakci považováno, když bylo dosaženo významného posunu doleva od aditivní linie.

Následující příklady objasní typické formulace poskytované vynálezem.

• ··· • · · · ft *

«I

Příklad 3

Formulace tablet

Přísada Množství (mg) benzofuran-2-ylmethylester [R-(R*,S*)] [2-(lH- 5 indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny

Gabapentin	100
Laktóza	95
Kukuřičný škrob (pro směs)	20
Kukuřičný škrob (pasta)	20
Stearát hořečnatý (1%)	10
Celkem	250

Benzofuranylmethylester, gabapentin, laktóza a kukuřičný škrob (pro směs) byly rovnoměrně smíchány. Kukuřičný škrob (pro pastu) byl suspendován ve 400 ml vody a zahříván za míchání za vzniku pasty. Pasta byla použita ke granulaci smíchaných prášků. Vlhké granule byly filtrovány přes ruční síto č. 8 a usušeny. Suché granule byly lubrikovány 1% stearátem hořečnatým a slisovány do tablet. Tyto tablety mohou být podávány člověku jednou až čtyřikrát denně pro léčbu chronické bolesti.

• * · φ φφφφ Φ· φφ

Příklad 4

Příprava perorální roztoku

Přísada	Množství
benzofuran-2-ylmethylester [R-(R,S)] [2-(lH-	20 mg
indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)-
ethyl]karbamové kyseliny
Pregabalin	400 mg
Roztok sorbitolu (70% N.F.)	40 ml
Benzoát sodný	20 mg
Sacharín	5 mg
Červené barvivo	10 mg
Třešňová příchuť	20 mg
Destilovaná voda q.s.	100 ml

Roztok sorbitolu byl přidán ke 40 ml destilované vody a v něm byl rozpuštěn pregabalin a benzofuranylmethylester. Sacharín, benzoát sodný, příchuť a barvivo byly přidány a rozpuštěny. Objem byl upraven na 100 ml destilovanou vodou.

Příklad 5

Parenterální roztok

K roztoku 700 ml propylenglykolu a 200 ml vody pro injekci bylo přidáno 0,5 g benzofuran-2-ylmethylester [R• · ·· • ·

999 • ·

*· · « • · · * »4 ·

9 9 9 9 9 i 9 Λ 9 9 9 9 «4 9 9 99 9 9 99 (R*,S*)] [2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl) ethyl] karbamové kyseliny a 10 g pregabalinu. pH bylo upraveno na 6,5 a objem byl doplněn do 1000 ml vodou pro injekci. Formulace byla sterilizována, plněna do 5,0 ml ampulek obsahujících každá 2,0 ml a uzavřených v dusíkové atmosféře.

• 9

PATENTOVÉ

9 9

9 9 9

Claims

NÁROKY

1. Způsob prevence nebo léčení chronické bolesti vyznačující se tím, že obsahuje podávání účinného množství synergické kombinace antagonisty receptoru ΝΚχ a analogu GABA pacientovi, který potřebuje léčbu.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že poměr analogu GABA relativně k antagonistovi receptoru ΝΚχ je od 50:1 do 1:1 vyjádřeno jako hmotnostní podíly.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že poměr analogu GABA relativně k antagonistovi receptoru ΝΚχ je 20:1 vyjádřeno jako hmotnostní podíly.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že antagonista receptoru ΝΚχ je benzofuran-2-ylmethylester [R(R*,S*)] [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že analog GABA je gabapentin.
6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že analog GABA je pregabalin.
7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že používá benzofuran-2-ylmethylester [R-(R*,S*)] [2-(lHindol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové

4 · · 4 « · • a • · · 4 u

kyseliny a gabapentin.
8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že používá benzofuran-2-ylmethylester [R-(R*,S*)] [2-(1H— indol-3-yl)-l-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny a pregabalin.
9. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že léčený chorobný stav je vybrán z kauzalgie, neuropatické bolesti, diabetické neuropatie, neuropatie po chirurgickém výkonu nebo traumatické neuropatie, postherpetické neuralgie, periferní neuropatie, kompresivní neuropatie, fantomové bolesti po amputaci končetiny a pahýlové bolesti, neuropatie způsobené abusem alkoholu, infekcí HIV, sclerosis multiplex, hypotyreózou nebo protinádorovou chemoterapií.
10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje synergický účinné množství antagonisty receptorů NKi a analogu GABA.
11. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že poměr analogu GABA k antagonistovi receptorů ΝΚχ, vyjádřený jako hmotnostní podíly, je 50:1 až 1:1.
12. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že poměr analogu GABA k antagonistovi receptorů ΝΚχ, vyjádřený jako hmotnostní podíly, je 20:1.
13. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, • · • · · · • · « · že antagonista receptoru NKi je benzofuran-2-ylmethylester [R(R*,S*)] [2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl) ethyl] karbamové kyseliny.
14. Přípravek podle nároku 10 že analog GABA je gabapentin.

vyznačuj ící se tím,
15. Přípravek podle nároku 10 že analog GABA je pregabalin.

vyznačuj ící tím,
16. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že obsahuje benzofuran-2-ylmethylester [R-(R*,S*)] [2-(lHindol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny a gabapentin.
17. Přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že obsahuje benzofuran-2-ylmethylester [R-(R*,S*)] [2-(lHindol-3-yl)-1-methyl-l-(1-fenylethylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny a pregabalin.
18. Použití kompozice obsahující synergicky účinná množství antagonisty receptoru ΝΚχ a analogu GABA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léku k prevenci nebo léčení chronické bolesti.